|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ GLP-2 struktura
Izvor: PubChem |
redoslijed: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekularna formula: C 225H 348N 48O68 Molekulska težina: 4813 g/mol CAS broj: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimi: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2 istraživanje
Koja je pozadina istraživanja GLP-2?
GLP-2 je sintetički polipeptidni lijek. Njegov razvoj proizlazi iz dubokog razumijevanja ograničenja postojećih agonista GLP-1 receptora u liječenju melitusa metabolizma tipa 2 (T2DM) i gojaznosti. Iako su agonisti GLP-1 receptora pokazali odlične performanse u kontroli glukoze u krvi i gubitku težine, naučnici su otkrili da je njihova aktivacija GIP receptora relativno slaba, što ograničava terapijski učinak lijekova. Stoga je tim za istraživanje i razvoj posvećen razvoju nove vrste lijeka koji može aktivirati i GIPR i GLP-1R istovremeno, s ciljem postizanja sveobuhvatnije i učinkovitije kontrole glukoze u krvi i upravljanja težinom [1].
Tokom procesa istraživanja i razvoja, naučnici su sproveli veliki broj osnovnih istraživanja i kliničkih ispitivanja. U fazi pretkliničkih istraživanja, farmakodinamička svojstva GLP-2 su temeljito procijenjena kroz eksperimente na životinjama, potvrđujući njegov potencijal u kontroli glukoze u krvi i gubitku težine. Rezultati su pokazali da može značajno smanjiti razinu glukoze u krvi na životinjskim modelima i pokazao odlične performanse u upravljanju težinom, postavljajući temelje za naredna klinička ispitivanja.
Nakon toga, faza kliničkog ispitivanja uključivala je ispitivanje faze I, II i III. Ispitivanje faze I uglavnom je procjenjivalo sigurnost, podnošljivost i farmakokinetička svojstva lijeka. Rezultati su pokazali da GLP-2 ima dobru sigurnost i podnošljivost. Ispitivanje faze II dalje je istraživalo efikasnost i sigurnost različitih doza GLP-2 kod pacijenata sa T2DM, preliminarno određujući njegov efektivni raspon doza. Najvažnija klinička ispitivanja faze III, kao što je serija studija SURPASS, uključivala su veliki broj pacijenata sa T2DM. Rezultati su pokazali da je GLP-2 bio značajno superiorniji od postojećih agonista GLP-1 receptora, kao što je GLP-1, u smanjenju glukoze u krvi i težine, pružajući snažne dokaze za marketinšku primjenu GLP-2 [1].
Koji je mehanizam djelovanja GLP-2?
GLP-2 snižava glukozu u krvi kroz više mehanizama koji rade zajedno. Prilikom aktiviranja GLP-1 receptora, GLP-2 se vezuje za GLP-1 receptor na β-ćelijama pankreasa, oponašajući djelovanje prirodnog GLP-1. GLP-1 je hormon koji se proizvodi u crijevima i ključan je za održavanje homeostaze glukoze. Može potaknuti sintezu inzulina, lučenje i osjet glukoze, smanjiti lučenje glukagona kako bi potaknuo sitost i potisnuo apetit.
Ova aktivacija može potaknuti lučenje inzulina. Inzulin je glavni hipoglikemijski hormon u tijelu, koji može povećati apsorpciju i korištenje glukoze u stanicama, čime se smanjuje razina glukoze u krvi. Kod pacijenata s T2DM, lučenje inzulina je nedovoljno ili se osjetljivost stanica na inzulin smanjuje, što dovodi do povišene glukoze u krvi. Aktiviranjem GLP-1 receptora, GLP-2 povećava lučenje inzulina, što pomaže u poboljšanju kontrole glukoze u krvi.
U isto vrijeme, aktivacija GLP-1 receptora također inhibira oslobađanje glukagona. Glukagon obično potiče glikogenolizu i glukoneogenezu tokom posta, povećavajući proizvodnju glukoze u krvi. Inhibirajući djelovanje glukagona, GLP-2 dodatno smanjuje izvor glukoze u krvi, doprinoseći kontroli glukoze u krvi [2].
Kada aktivira GIP receptor, GLP-2 deluje na GIP receptor istovremeno. Nakon aktivacije, može povećati osjetljivost na inzulin i izlučivanje. GIP receptor je uglavnom prisutan u tkivima kao što su β-ćelije pankreasa. Nakon aktivacije, putem prijenosa intracelularnih signalnih puteva, pojačano je lučenje inzulina, a reakcija ćelije na inzulin je poboljšana, čime se efikasnije smanjuje glukoza u krvi.
GLP-2 je prvi u klasi dualni peptid sličan glukagonu-1 i analog insulinotropnog polipeptida ovisan o glukozi (GIP), odobren za liječenje odraslih pacijenata sa T2DM kao dodatak prehrani i vježbanju. GLP-2 je sintetička hemijska struktura zasnovana na GIP sekvenci, koja se sastoji od peptida od 39 aminokiselina. Povećava lučenje inzulina, smanjuje oslobađanje glukagona na način ovisan o glukozi, snižava razinu glukoze u krvi natašte i nakon jela, potiče sitost, smanjuje tjelesnu težinu i odgađa pražnjenje želuca. Ovaj efekat dvostrukog receptorskog agonista čini GLP-2 efikasnijim od pojedinačnih agonista GLP-1 receptora u promociji lučenja inzulina i inhibiciji oslobađanja glukagona [2].
GLP-2 takođe može odgoditi pražnjenje želuca i povećati sitost. Može odgoditi pražnjenje želuca, produžiti vrijeme zadržavanja hrane u želucu i usporiti brzinu apsorpcije nutrijenata, čime se izbjegava nagli porast glukoze u krvi nakon obroka. U nekliničkim i kliničkim studijama, efekat GLP-2 na pražnjenje želuca je uporediv sa onom agonista GLP-1 receptora. Kod gojaznih miševa izazvanih ishranom, stepen kašnjenja pražnjenja želuca pomoću GLP-2 je sličan onom kod GLP-1, ali ovi akutni inhibitorni efekti nestaju nakon 2 nedelje lečenja.
Kod učesnika sa i bez T2DM, GLP-2 jednom sedmično (≥5 mg i ≥4,5 mg, respektivno) odgađa pražnjenje želuca nakon jedne doze. Kod zdravih učesnika, efekat je oslabljen nakon višestrukih doza GLP-2 ili dulaglutida (Urva S, 2020). Istovremeno, može djelovati i na centralni nervni sistem, povećavajući sitost, smanjujući apetit i unos hrane. Kontrolom unosa hranom, indirektno pomaže u kontroli razine glukoze u krvi, posebno pogodnom za problem gojaznosti koji često prati pacijenti sa T2DM, te pomaže u poboljšanju inzulinske rezistencije i ukupnog metaboličkog statusa [2].
Utvrđeno je da GLP-2 povećava nivo adiponektina, adipocitokina povezanog s osjetljivošću na inzulin. Povećanje nivoa adiponektina pomaže u poboljšanju osjetljivosti na inzulin, čineći ćelije osjetljivijim na inzulin, te tako efikasnije preuzimaju i iskorištavaju glukozu i smanjuju glukozu u krvi [2] . Osim toga, GLP-2 također može poboljšati lipidni profil i ima potencijalni zaštitni učinak na zdravlje kardiovaskularnog sistema. Dokazano je da GLP-2 može poboljšati krvni tlak, smanjiti kolesterol i trigliceride niske gustoće lipoproteina (LDL) [3] , dodatno podržavajući njegove sveobuhvatne prednosti u upravljanju glukozom u krvi.
Izvor: PubMed [5]
Povezano istraživanje
Učinkovitost u kontroli tjelesne težine kod pacijenata s gojaznošću i melitusom metabolizma tipa 2
Brojne kliničke studije su potvrdile značajnu efikasnost GLP-2 u kontroli tjelesne težine kod pacijenata sa gojaznošću i T2DM. U studiji pod nazivom 'SURMOUNT-2', koja je bila faza 3, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno u sedam zemalja. Odrasli (starosti ≥18 godina) sa indeksom tjelesne mase (BMI) od 27 kg/m² ili više, a nivo glikiranog hemoglobina (HbA₁c) od 7 - 10% nasumično je raspoređen za primanje supkutanih injekcija GLP-2 (10 mg ili 15 mg) ili placeba jednom sedmično tokom 72 sedmice.
Rezultati su pokazali da je u 72. sedmici postotak gubitka težine u grupama koje su uzimale GLP-2 od 10 mg i 15 mg bio -12,8% i -14,7%, respektivno, u poređenju sa -3,2% u placebo grupi. Procijenjene razlike u tretmanu GLP-2 10 mg i 15 mg u poređenju sa placebom bile su -9,6 procentnih poena i -11,6 procentnih poena, respektivno, od kojih su oba statistički značajna (p < 0,0001). Osim toga, veći dio pacijenata koji su primali terapiju GLP-2 dostigao je prag gubitka težine od 5% ili više (79 - 83% naspram 32%) [4].
U studiji 'SURMOUNT-2', osnovna prosječna težina bila je 100,7 kg, BMI je bio 36,1 kg/m², a HbA₁c je bio 8,02%. Nakon 72 sedmice liječenja, GLP-2 ne samo da je značajno smanjio tjelesnu težinu, već je imao i pozitivan učinak na kontrolu glukoze u krvi [4].
Učinak poboljšanja na neuropatiju povezanu s metabolizmom
Neke studije su istakle da GLP1-RA mogu smanjiti rizik od demencije kod pacijenata sa T2DM poboljšanjem pamćenja, učenja i prevladavanjem kognitivnih oštećenja. Kao dvostruki GIP-RA/GLP-1RA, GLP-2 je proučavan u ćelijskoj liniji neuroblastoma (SHSY5Y) zbog njegovih efekata na markere neuronskog rasta (CREB i BDNF), apoptozu (BAX/Bcl2 odnos), diferencijaciju (pAkt, MAP2, GAP43 i AGBL4, i SGLUT GLUT3, SGLUT3).
Rezultati su po prvi put naglasili ulogu GLP-2 u aktiviranju pAkt/CREB/BDNF puta i nizvodnih signalnih kaskada, kao i njegovu neuroprotektivnu efikasnost. Takođe je pokazalo da je GLP-2 bio u stanju da se suprotstavi efektima povezanim sa hiperglikemijom i insulinskom rezistencijom na neuronskom nivou. Stoga, GLP-2 može poboljšati neurodegeneraciju uzrokovanu hiperglikemijom i prevladati neuronsku inzulinsku rezistenciju, pružajući nove uvide za poboljšanje neuropatije povezane s metabolizmom [5].
Napredak istraživanja u liječenju melitusa metabolizma tipa 2
Neka istraživanja su istakla da je kao nova vrsta hipoglikemijskog lijeka GLP-2 postao prvi dvostruki GIP/GLP-1R agonist odobren za liječenje metabolizma u Sjedinjenim Državama. Potvrđeno je da ima značajan učinak na snižavanje glukoze u krvi i smanjenje tjelesne težine u višestrukim kliničkim ispitivanjima velikih razmjera, a postoje dokazi koji ukazuju da ima i veliki potencijal u kardiovaskularnoj zaštiti.
Osim toga, koncept sintetičkih peptida je otvorio mnoge nepoznate mogućnosti za GLP-2. Tekuća ispitivanja (NCT04166773) i dokazi sugeriraju da se čini da je lijek koji obećava u poljima kao što su nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD), zaštita bubrega i neuroprotekcija [6].
Dugoročni efekti GLP-2 na kardiovaskularno zdravlje
GLP-2 može smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti promicanjem gubitka težine. Studija je ispitivala uticaj GLP-2 na gojaznost i događaje kardiovaskularnih bolesti kod odraslih Amerikanaca (Wong ND, 2024). Studija je otkrila da je među odraslim Amerikancima koji ispunjavaju uslove za liječenje GLP-2, nakon liječenja sa 15 mg GLP-2, procijenjeno da je 70,6% i 56,7% odraslih imalo gubitak težine od ≥15% i ≥20%, respektivno, što je značilo smanjenje broja gojaznih osoba za 58,8%.
Među onima bez kardiovaskularnih bolesti, procijenjeni 10-godišnji rizik od kardiovaskularnih bolesti smanjen je sa 10,1% 'prije liječenja' na 7,7% 'poslije liječenja', što odražava smanjenje apsolutnog rizika od 2,4% i relativno smanjenje rizika od 23,6%, što znači da bi se 2 miliona kardiovaskularnih bolesti moglo spriječiti unutar 10 godina.
Zaključno, GLP-2 je novi dvostruki agonist GIP i GLP-1 receptora, koji je od velikog značaja u liječenju T2DM i gojaznosti. Može učinkovitije promovirati lučenje inzulina, inhibirati lučenje glukagona, precizno regulirati glukozu u krvi, smanjiti rizik od komplikacija, poboljšati funkciju β-ćelija gušterače i odgoditi napredovanje metabolizma. Takođe ima zaštitni efekat na kardiovaskularni sistem.
U liječenju gojaznosti, može efikasno smanjiti unos hrane, smanjiti apetit, povećati sitost, pomoći gojaznim pacijentima da izgube težinu i smanjiti rizik od komplikacija povezanih s gojaznošću. Takođe može poboljšati insulinsku rezistenciju i metabolizam lipida. Osim toga, pokazao je potencijal u liječenju bolesti povezanih s metaboličkim poremećajima kao što su nealkoholni steatohepatitis, sindrom apneje u snu i zatajenje srca. Može poboljšati više metaboličkih pokazatelja istovremeno, pružajući sveobuhvatniji plan liječenja.
Režim ubrizgavanja jednom tjedno je zgodan za upotrebu i može poboljšati pridržavanje liječenja pacijenata.
O autoru
Sve gore navedene materijale je istražio, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor naučnog časopisa
Dr. William T. Garvey je istaknuti naučnik i istraživač povezan sa više prestižnih institucija, uključujući Univerzitet Alabama u Birminghamu, Univerzitet Aston i Medicinski centar za pitanja veterana u Birminghamu. Njegovo akademsko iskustvo i profesionalno iskustvo obuhvataju širok spektar disciplina u okviru medicinskih i naučnih oblasti. Dr. Garvey je dao značajan doprinos u oblastima endokrinologije i metabolizma, ishrane i dijetetike, biohemije i molekularne biologije, kao i opšte i interne medicine, sa posebnim fokusom na kardiovaskularni sistem i kardiologiju. Njegov rad je široko priznat i cijenjen, a posebno je proglašen za visoko citiranog istraživača u kategoriji Cross-Field za 2023. i 2024., što odražava značajan uticaj i uticaj njegovog istraživanja na širu naučnu zajednicu.
Istraživački interesi i stručnost dr. Garveya protežu se na različite aspekte metaboličkih bolesti i njihovog liječenja. Aktivno je uključen u proučavanje melitusa metabolizma, gojaznosti i povezanih komplikacija, s ciljem otkrivanja novih terapijskih strategija i poboljšanja ishoda pacijenata. Njegov rad obuhvata osnovna naučna istraživanja, klinička ispitivanja i translaciona istraživanja, premošćujući jaz između laboratorijskih nalaza i stvarnih medicinskih aplikacija. Svojim opsežnim istraživanjem, dr. Garvey je doprinio dubljem razumijevanju temeljnih mehanizama metaboličkih poremećaja i pomogao u oblikovanju kliničkih smjernica i protokola liječenja u području endokrinologije i metabolizma. Dr. William T. Garvey je naveden u referenci citata [4].
