|
1 комплект (10 флакон)
| Саны: | |
|---|---|
▎ GLP-2 структурасы
Булак: PubChem |
Ырааттуулук: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекулярдык формула: C 225H 348N 48O68 Молекулярдык Салмагы: 4813 г/моль CAS номери: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Синонимдер: Zepbound; Мунжаро |
▎ GLP-2 изилдөө
GLP-2нин изилдөө фону кандай?
GLP-2 синтетикалык полипептиддик дары болуп саналат. Анын өнүгүшү 2 типтеги метаболизмди (T2DM) жана семирүүнү дарылоодо учурдагы GLP-1 рецептордук агонисттеринин чектөөлөрүн терең түшүнүүдөн келип чыгат. GLP-1 рецепторунун агонисттери кандагы глюкозаны көзөмөлдөөдө жана арыктоодо эң сонун көрсөткүчтөрдү көрсөтсө да, илимпоздор алардын GIP рецепторунун активдешүүсү салыштырмалуу начар экенин аныкташкан, бул дарылардын терапиялык таасирин чектейт. Ошондуктан, илимий-изилдөө тобу бир эле учурда GIPR жана GLP-1Rди активдештире алган жаңы типтеги дарынын түрүн иштеп чыгууга умтулуп, кандагы глюкозаны комплекстүү жана эффективдүү башкарууга жана салмакты башкарууга жетишүүнү максат кылышкан [1].
Изилдөө жана өнүктүрүү процессинде окумуштуулар көп сандагы фундаменталдык изилдөөлөрдү жана клиникалык сыноолорду өткөрүштү. Клиникага чейинки изилдөө стадиясында GLP-2нин фармакодинамикалык касиеттери жаныбарларга жасалган эксперименттер аркылуу кылдат бааланып, анын кандагы глюкозаны көзөмөлдөө жана салмак жоготуудагы потенциалын текшерген. Натыйжалар жаныбарлардын моделдеринде кандагы глюкозанын деңгээлин олуттуу төмөндөтүп, салмакты башкарууда эң сонун көрсөткүчтөрдү көрсөтүп, кийинки клиникалык сыноолорго негиз түзө аларын көрсөттү.
Андан кийин, клиникалык сыноо этабы I, II жана III сыноолорду камтыйт. I этаптагы сыноо негизинен дарынын коопсуздугун, чыдамкайлыгын жана фармакокинетикалык касиеттерин баалады. Натыйжалар GLP-2 жакшы коопсуздук жана чыдамдуу экенин көрсөттү. II фазадагы сыноо T2DM менен ооруган бейтаптарда GLP-2 ар кандай дозаларынын эффективдүүлүгүн жана коопсуздугун алдын ала анын эффективдүү дозаларынын диапазонун аныктады. Эң маанилүү этап III клиникалык сыноолор, мисалы, SURPASS изилдөөлөр сериясы, T2DM менен ооруган көп сандагы бейтаптарды камтыды. Натыйжалар GLP-2 кандагы глюкозаны жана салмакты азайтууда GLP-1 сыяктуу учурдагы GLP-1 рецепторунун агонисттеринен бир топ жогору экенин көрсөттү, бул GLP-2ди маркетингдик колдонуу үчүн күчтүү далилдер менен камсыз кылууда [1].
GLP-2 аракет механизми кандай?
GLP-2 чогуу иштеген бир нече механизмдер аркылуу кандагы глюкозаны төмөндөтөт. GLP-1 кабылдагычын активдештиргенде, GLP-2 табигый GLP-1дин аракетин туурап, уйку безинин β-клеткаларында GLP-1 рецепторуна байланышат. GLP-1 ичегиде өндүрүлгөн гормон болуп саналат жана глюкоза гомеостазын сактоо үчүн абдан маанилүү болуп саналат. Ал инсулин синтезин, секрецияны жана глюкозаны сезүүнү өбөлгө түзөт, токчулукка көмөктөшүү үчүн глюкагондун секрециясын азайтат жана табитти басат.
Бул активдештирүү инсулин секрециясын өбөлгө түзөт. Инсулин организмдеги негизги гипогликемиялык гормон, ал клеткалар тарабынан глюкозанын кабыл алынышын жана колдонулушун жогорулатат, ошону менен кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтөт. T2DM менен ооруган бейтаптарда инсулин секрециясы жетишсиз же клеткалардын инсулинге сезгичтиги төмөндөп, кандагы глюкозанын жогорулашына алып келет. GLP-1 кабылдагычын активдештирүү менен, GLP-2 инсулин секрециясын жогорулатат, бул кандагы глюкозаны көзөмөлдөөнү жакшыртууга жардам берет.
Ошол эле учурда GLP-1 рецепторунун активдешүүсү да глюкагондун бөлүнүп чыгышына тоскоол болот. Глюкагон, адатта, орозо учурунда glycogenolysis жана gluconeogenesis өбөлгө түзөт, кан глюкоза өндүрүшүн жогорулатуу. Глюкагондун иш-аракетин токтотуу менен, GLP-2 мындан ары кандагы глюкозанын булагын азайтып, кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө салым кошот [2].
GIP кабылдагычты активдештирүүдө GLP-2 GIP кабылдагычка бир эле убакта таасир этет. Жандантуудан кийин, ал инсулин сезгичтигин жана секрециясын күчөтө алат. GIP кабылдагыч негизинен уйку безинин β-клеткалары сыяктуу кыртыштарда болот. Активдештирилгенден кийин, клетка ичиндеги сигналдык жолдор аркылуу инсулин секрециясы көбөйөт жана клетканын инсулинге реакциясы жакшырат, ошону менен кандагы глюкозаны эффективдүү азайтат.
GLP-2 биринчи класстагы кош глюкагон сымал пептид-1 жана глюкозага көз каранды инсулинотроптук полипептид (GIP) аналогу, T2DM менен ооруган чоң кишилерди диетага жана көнүгүүлөргө кошумча катары дарылоо үчүн бекитилген. GLP-2 39-аминокислота пептидинен турган GIP ырааттуулугуна негизделген синтетикалык химиялык структура болуп саналат. Ал инсулин секрециясын жогорулатат, глюкозага көз каранды түрдө глюкагондун бөлүнүп чыгышын азайтат, орозо жана тамактан кийин кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтөт, токчулукка өбөлгө түзөт, дене салмагын азайтат жана ашказандын бошушун кечеңдетет. Бул кош рецептордук агонист эффекти GLP-2ди бир GLP-1 рецепторунун агонисттерине караганда инсулин секрециясын жогорулатууда жана глюкагондун бөлүнүп чыгуусун токтотууда натыйжалуураак кылат [2].
GLP-2 ошондой эле ашказандын бошушун кечеңдетип, токчулукту арттырат. Ал ашказандын бошушун кечеңдетип, ашказандагы тамак-аштын болуу убактысын узартат жана аш болумдуу заттардын сиңирүү ылдамдыгын жайлатат, ошону менен пострандиалдык кандагы глюкозанын кескин көтөрүлүшүнө жол бербейт. Клиникалык эмес жана клиникалык изилдөөлөрдө GLP-2нин ашказандын боштондукка тийгизген таасири GLP-1 рецепторлорунун агонисттерине окшош. Диетадан пайда болгон семиз чычкандарда GLP-2 менен ашказан бошогондугунун кечигүү даражасы GLP-1ге окшош, бирок бул курч ингибитордук эффекттер 2 жумалык дарылоодон кийин жок болот.
T2DM менен жана жок катышуучуларда, жумасына бир жолу GLP-2 (≥5 мг жана ≥4,5 мг, тиешелүүлүгүнө жараша) бир дозадан кийин ашказан бошоңду кечиктирген. Дени сак катышуучуларда эффект GLP-2 же дулаглютиддин бир нече дозасын колдонуудан кийин басаңдаган (Urva S, 2020). Ошол эле учурда ал борбордук толкунданып системасына да таасир этет, тойгондукту арттырат, табитти азайтат жана тамак-ашты азайтат. Тамактанууну көзөмөлдөө менен, ал кыйыр түрдө кандагы глюкозанын деңгээлин көзөмөлдөөгө жардам берет, айрыкча, T2DM менен ооруган семирүү көйгөйү үчүн ылайыктуу жана инсулинге туруктуулукту жана жалпы метаболизм абалын жакшыртууга жардам берет [2].
GLP-2 инсулин сезгичтигине байланыштуу adipocytokine adiponectin көлөмүн жогорулатуу үчүн табылган. Адипонектиндин деңгээлинин жогорулашы инсулиндин сезгичтигин жакшыртууга жардам берет, клеткаларды инсулинге көбүрөөк жооп берет, ошентип глюкозаны эффективдүү кабыл алып, пайдаланат жана кандагы глюкозаны азайтат [2] . Мындан тышкары, GLP-2 липиддердин профилин жакшыртат жана жүрөк-кан тамыр ден соолугуна потенциалдуу коргоочу таасирин тийгизет. GLP-2 кан басымын жакшыртат, тыгыздыгы аз липопротеиддерди (LDL) холестеролду жана триглицериддерди [3] азайтып , кандагы глюкозаны башкаруудагы анын ар тараптуу артыкчылыктарын андан ары колдоорун далилдеди.
Булак: PubMed [5]
Тиешелүү изилдөө
Семирүү жана 2 типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптарда салмакты башкаруу боюнча эффективдүүлүк
Көптөгөн клиникалык изилдөөлөр GLP-2 семирүү жана T2DM менен ооругандардын дене салмагын башкарууда олуттуу натыйжалуулугун тастыктады. 3-фаза болгон 'SURMOUNT-2' аттуу изилдөөдө жети өлкөдө жүргүзүлгөн кош сокур, рандомизацияланган, плацебо-контролдук сыноо. Чоңдор (≥18 жаш) дене салмагынын индекси (BMI) 27 кг/м⊃2; же андан жогору жана 7-10% гликацияланган гемоглобиндин (HbA₁c) деңгээли 72 жума бою GLP-2 (10 мг же 15 мг) же плацебонун жумасына бир жолу тери астына инъекциясын алуу үчүн туш келди дайындалган.
Натыйжалар жума 72, GLP-2 10 мг жана 15 мг топтордо салмагын жоготуу пайызы -12,8% жана -14,7%, плацебо тобунда -3,2% менен салыштырганда экенин көрсөттү. Плацебо менен салыштырганда GLP-2 10 мг жана 15 мг менен эсептелген дарылоо айырмачылыктары тиешелүүлүгүнө жараша -9,6 пайыздык пунктту жана -11,6 пайыздык пунктту түзгөн, экөө тең статистикалык жактан маанилүү болгон (p <0,0001). Мындан тышкары, GLP-2 менен дарылоону алган бейтаптардын көбүрөөк үлүшү 5% же андан ашык салмак жоготуу босогосуна жеткен (79 - 83% га каршы 32%) [4].
'SURMOUNT-2' изилдөөсүндө базалык орточо салмак 100,7 кг, BMI 36,1 кг/м⊃2; жана HbA₁c 8,02% түздү. 72 жумалык дарылоодон кийин GLP-2 дене салмагын бир топ эле азайтпастан, кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө да оң таасирин тийгизген [4].
Метаболизмге байланыштуу нейропатияга жакшыртуу таасири
Оме изилдөөлөр GLP1-RAs эс тутумун, үйрөнүүнү жакшыртуу жана когнитивдик бузулууларды жеңүү аркылуу T2DM менен ооруган бейтаптарда акыл-эстин бузулуу коркунучун азайта аларын белгиледи. Кош GIP-RA/GLP-1RA катары, GLP-2 нейробластома клетка линиясында (SHSY5Y) нейрондун өсүшүнүн маркерлерине (CREB жана BDNF), апоптозго (BAX/Bcl2 катышы), дифференциацияга (pAkt, MAP2, GAP43 жана инсулинге (AGBLGTLUT4), GBLGLUT4, каршылык көрсөтүүгө) таасири үчүн изилденген. SORBS1).
Натыйжалар GLP-2нин pAkt/CREB/BDNF жолун жана ылдый агымдагы сигнал каскаддарын активдештирүүдөгү ролун, ошондой эле анын нейропротектордук эффективдүүлүгүн биринчи жолу баса белгиледи. Ал ошондой эле GLP-2 нейрондук денгээлде гипергликемия жана инсулин каршылык менен байланышкан кесепеттерге каршы тура алганын көрсөткөн. Ошондуктан, GLP-2 гипергликемия менен шартталган нейродегенерацияны жакшыртат жана нейрондук инсулинге каршылыкты жеңип, метаболизмге байланыштуу нейропатияны жакшыртуу үчүн жаңы түшүнүктөрдү берет [5].
2-типтеги метаболизмди дарылоодогу илимий прогресс
Кээ бир изилдөөлөр гипогликемиялык дары жаңы түрү катары GLP-2 Кошмо Штаттарда зат алмашууну дарылоо үчүн бекитилген биринчи кош GIP / GLP-1R агонист болуп калды деп белгиледи. Бул бир нече масштабдуу клиникалык сыноолордо кандагы глюкозаны азайтуу жана дене салмагын азайтуу боюнча олуттуу таасирлери бар экени тастыкталды жана анын жүрөк-кан тамыр системасын коргоодо да чоң потенциалы бар экенин көрсөткөн далилдер бар.
Мындан тышкары, синтетикалык пептиддердин түшүнүгү GLP-2 үчүн көптөгөн белгисиз мүмкүнчүлүктөрдү ачты. Өтүп жаткан сыноолор (NCT04166773) жана далилдер бул боордун алкоголсуз майлуу оорусу (NAFLD), бөйрөктү коргоо жана нейропротекция сыяктуу тармактарда келечектүү дары болуп көрүнөөрүн көрсөтүп турат [6].
жүрөк-кан тамыр ден соолугуна GLP-2 узак мөөнөттүү таасири
GLP-2 арыктоо менен жүрөк-кан тамыр ооруларынын рискин азайтышы мүмкүн. Изилдөө GLP-2нин америкалык чоңдордогу семирүү жана жүрөк-кан тамыр ооруларына тийгизген таасирин изилдеген (Wong ND, 2024). Изилдөө көрсөткөндөй, GLP-2 дарылоого жарамдуу америкалык чоңдордун арасында 15 мг GLP-2 менен дарылоодон кийин, чоңдордун 70,6% жана 56,7% тиешелүүлүгүнө жараша ≥15% жана ≥20% салмак жоготууга ээ болгон, бул семиз адамдардын санынын 58,8% га кыскарышын билдирген.
Жүрөк-кан тамыр оорулары жоктордун арасында болжолдуу 10 жылдык жүрөк-кан тамыр оорулары коркунучу 10,1% 'дарыланганга чейин' 7,7% 'дарылоодон кийин чейин төмөндөгөн, бул тобокелдиктин абсолюттук кыскарышын 2,4%га жана салыштырмалуу тобокелдиктин 23,6%га төмөндөшүн чагылдырат, бул жүрөк-кан тамыр оорулары1 жыл ичинде 2 миллион оорунун алдын алат дегенди билдирет.
Жыйынтыктап айтканда, GLP-2 GIP жана GLP-1 рецепторлорунун жаңы кош агонисти болуп саналат, ал T2DM жана семирүүнү дарылоодо чоң мааниге ээ. Ал натыйжалуу инсулин секрециясын өбөлгө түзөт, глюкагон секрециясын бөгөт коюу, кан глюкозаны так жөнгө салуу, татаалдашуу коркунучун азайтуу, уйку безинин β-клеткаларынын ишин жакшыртуу жана метаболизмдин жүрүшүн кечеңдетүү. Ошондой эле жүрөк-кан тамыр системасына коргоочу таасири бар.
семирүү дарылоодо, ал натыйжалуу тамак-ашты азайтууга, табитти азайтууга, токчулукту жогорулатуу, семиздик менен ооруган арыктоого жардам берет жана семирүү менен байланышкан кыйынчылыктардын рискин азайтат. Ошондой эле инсулин каршылыгын жана липиддердин алмашууну жакшыртат. Мындан тышкары, алкоголсуз стеатогепатит, уйку апноэ синдрому жана жүрөк жетишсиздиги сыяктуу зат алмашуунун бузулушуна байланыштуу ооруларды дарылоодо потенциалын көрсөттү. Бул комплекстүү дарылоо планын камсыз кылуу, бир эле учурда бир нече зат алмашуу көрсөткүчтөрүн жакшыртууга болот.
Анын жумасына бир жолу инъекциялык режими колдонууга ыңгайлуу жана бейтаптардын дарылоого ылайыктуулугун жакшыртат.
Автор жөнүндө
Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.
Илимий журналдын автору
Доктор Уильям Т.Гарви – Бирмингемдеги Алабама университети, Астон университети жана Бирмингемдеги ардагерлердин иштери боюнча медициналык борбор сыяктуу бир нече престиждүү институттар менен байланышы бар көрүнүктүү окумуштуу жана изилдөөчү. Анын академиялык билими жана кесиптик тажрыйбасы медициналык жана илимий тармактардагы дисциплиналардын кеңири спектрин камтыйт. Доктор Гарвей эндокринология жана метаболизм, тамактануу жана диетология, биохимия жана молекулярдык биология, ошондой эле жүрөк-кан тамыр системасы жана кардиологияга өзгөчө көңүл буруп, жалпы жана ички медицина тармактарына олуттуу салым кошкон. Анын иши кеңири таанылган жана сыйланган, айрыкча 2023 жана 2024-жылдары Кросс-Талаа категориясында Жогорку Цитаталуу Изилдөөчү деп аталган, бул анын изилдөөлөрүнүн кеңири илимий коомчулукка тийгизген таасирин жана таасирин чагылдырат.
Доктор Гарвинин изилдөө кызыкчылыктары жана тажрыйбасы метаболизм ооруларын жана аларды башкаруунун ар кандай аспектилерин камтыйт. Ал жаңы терапиялык стратегияларды ачууга жана пациенттин натыйжаларын жакшыртууга багытталган метаболизмди, семирүүнү жана алар менен байланышкан кыйынчылыктарды изилдөөгө жигердүү катышкан. Анын иши фундаменталдык илимий изилдөөлөрдү, клиникалык сыноолорду жана котормо изилдөөлөрүн камтыйт, бул лабораториялык табылгалар менен реалдуу дүйнөдөгү медициналык колдонмолордун ортосундагы ажырымды жоюу. Өзүнүн кеңири изилдөөлөрү аркылуу доктор Гарви зат алмашуунун бузулушунун негизги механизмдерин тереңирээк түшүнүүгө салым кошкон жана эндокринология жана метаболизм жаатындагы клиникалык көрсөтмөлөрдү жана дарылоо протоколдорун түзүүгө жардам берген. Доктор Уильям Т. Гарви цитата шилтемесинде келтирилген [4].
