|
1 kits (10 vials)
| Kwantiteit: | |
|---|---|
▎ GLP-2 Struktuer
Boarne: PubChem |
Sequence: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulêre formule: C 225H 348N 48O68 Molekulêre gewicht: 4813 g/mol CAS Number: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Synonimen: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2 Undersyk
Wat is de ûndersykseftergrûn fan GLP-2?
GLP-2 is in syntetyske polypeptide drug. De ûntwikkeling dêrfan komt út in djip begryp fan 'e beheiningen fan besteande GLP-1-receptoragonisten yn' e behanneling fan type 2 metabolisme mellitus (T2DM) en obesitas. Hoewol GLP-1-receptor-agonisten hawwe poerbêste prestaasjes sjen litten yn bloedglucosekontrôle en gewichtsverlies, hawwe wittenskippers fûn dat har aktivearring fan 'e GIP-receptor relatyf swak is, wat it therapeutyske effekt fan' e medisinen beheint. Dêrom hat it ûndersyks- en ûntwikkelingsteam har ynset foar it ûntwikkeljen fan in nij type medisyn dat sawol de GIPR as GLP-1R tagelyk kin aktivearje, mei as doel om mear wiidweidige en effektive kontrôle fan bloedglukose en gewichtsbehear te berikken [1].
Tidens it ûndersyks- en ûntwikkelingsproses hawwe wittenskippers in grut oantal basisûndersykstúdzjes en klinyske proeven útfierd. Yn 'e preklinyske ûndersyksfaze waarden de farmakodynamyske eigenskippen fan GLP-2 yngeand evaluearre troch diereksperiminten, it ferifiearjen fan har potensjeel yn kontrôle fan bloedglukose en gewichtsverlies. De resultaten lieten sjen dat it it bloedglucosenivo yn diermodellen signifikant koe ferminderje en geweldige prestaasjes yn gewichtsbehear oantoand, en de basis lizze foar folgjende klinyske proeven.
Ferfolgens omfette de klinyske proefstadium Fase I, II en III proeven. De faze I-proef evaluearre benammen de feiligens, tolerabiliteit en farmakokinetyske eigenskippen fan it medisyn. De resultaten jouwe oan dat GLP-2 goede feiligens en tolerabiliteit hie. De Fase II-proef ûndersocht fierder de effektiviteit en feiligens fan ferskate doses GLP-2 yn pasjinten mei T2DM, foarôfgeand oan it effektive dosisberik. De meast krúsjale Fase III klinyske triennen, lykas de SURPASS-searje fan stúdzjes, belutsen in grut oantal pasjinten mei T2DM. De resultaten lieten sjen dat GLP-2 signifikant superieur wie oan besteande GLP-1-receptor-agonisten, lykas GLP-1, yn it ferminderjen fan bloedglucose en gewicht, en levere sterk bewiis foar de marketingapplikaasje fan GLP-2 [1].
Wat is it meganisme fan aksje fan GLP-2?
GLP-2 ferleget bloedglukose troch meardere meganismen dy't gearwurkje. By it aktivearjen fan 'e GLP-1-receptor bindet GLP-2 oan' e GLP-1-receptor op pankoatyske β-sellen, wat de aksje fan natuerlike GLP-1 imitearret. GLP-1 is in hormoan produsearre yn 'e darm en is krúsjaal foar it behâld fan glukoaze homeostasis. It kin ynsulinesynteze, sekretion en glukose-sensing befoarderje, glukagon-sekresje ferminderje om sêdens te befoarderjen en appetit te ûnderdrukken.
Dizze aktivearring kin insulinsekresje befoarderje. Insulin is it wichtichste hypoglycemyske hormoan yn it lichem, dat de opname en it brûken fan glukoaze troch sellen kin fergrutsje, en dêrmei bloedglucosenivo's ferminderje. Yn pasjinten mei T2DM is insulinsekresje net genôch of de gefoelichheid fan sellen foar ynsuline nimt ôf, wat liedt ta ferhege bloedglucose. Troch de GLP-1-receptor te aktivearjen, fergruttet GLP-2 ynsulinesekresje, wat helpt om bloedglukosekontrôle te ferbetterjen.
Tagelyk remt de aktivearring fan 'e GLP-1-receptor ek de frijlitting fan glukagon. Glukagon befoarderet normaal glycogenolyse en glukoneogenesis by it fêstjen, wêrtroch't de produksje fan bloedglukose ferheget. Troch de aksje fan glukagon te ynhiberjen, ferleget GLP-2 de boarne fan bloedglukose fierder, en draacht by oan kontrôle fan bloedglukose [2].
By it aktivearjen fan de GIP-receptor wurket GLP-2 tagelyk op 'e GIP-receptor. Nei aktivearring kin it insulinsensibiliteit en útskieding ferbetterje. De GIP-receptor is benammen oanwêzich yn weefsels lykas pankoatyske β-sellen. Nei aktivearring, troch de oerdracht fan intrazellulêre sinjaalpaden, wurdt ynsulinesekresje ferhege, en de reaksje fan 'e sel op ynsuline wurdt ferbettere, sadat de bloedglucose effektiver wurdt fermindere.
GLP-2 is in earste-yn-klasse dûbele glukagon-like peptide-1 en glukoaze-ôfhinklike insulinotropyske polypeptide (GIP) analogen, goedkard foar de behanneling fan folwoeksen pasjinten mei T2DM as in oanfolling oan dieet en oefening. GLP-2 is in syntetyske gemyske struktuer basearre op 'e GIP-sekwinsje, gearstald út in 39-amino acid peptide. It fergruttet ynsulinesekresje, ferminderet glukagon frijlitting op in glukoaze-ôfhinklike manier, ferleget fêstjen en postprandiale bloedglucosenivo's, befoarderet sêdigens, fermindert lichemsgewicht, en fertraget maaglediging. Dit dual receptor agonist effekt makket GLP-2 effektiver dan single GLP-1 receptor agonisten yn it befoarderjen fan insulinsekresje en remming fan glukagon frijlitting [2].
GLP-2 kin ek maaglediging fertrage en sêdigens ferheegje. It kin it leechjen fan 'e mage fertrage, de ferbliuwstiid fan iten yn' e mage ferlingje en de opnamesnelheid fan fiedingsstoffen fertrage, wêrtroch in skerpe stiging fan postprandiale bloedglucose foarkomt. Yn net-klinyske en klinyske stúdzjes is it effekt fan GLP-2 op maaglediging te fergelykjen mei dat fan GLP-1-receptoragonisten. Yn dieet-induzearre obese mûzen is de graad fan fertraging foar maaglediging troch GLP-2 fergelykber mei dy fan GLP-1, mar dizze akute remmende effekten ferdwine nei 2 wiken fan behanneling.
Yn dielnimmers mei en sûnder T2DM, ien kear yn 'e wike GLP-2 (respektivelik ≥5 mg en ≥4.5 mg) fertrage de mage leegjen nei in inkele doasis. Yn sûne dielnimmers waard it effekt fermindere nei meardere doses GLP-2 of dulaglutide (Urva S, 2020). Tagelyk kin it ek hannelje op it sintrale senuwstelsel, it fergrutsjen fan sêdigens, it ferminderjen fan appetit en itenyntak. Troch it kontrolearjen fan dieetyntak helpt it yndirekt by it kontrolearjen fan bloedglucosenivo's, benammen geskikt foar it obesitasprobleem dat faak begelaat wurdt troch pasjinten mei T2DM, en helpt om ynsulinresistinsje en de algemiene metabolike status te ferbetterjen [2].
GLP-2 is fûn om it nivo fan adiponectin te ferheegjen, in adipozytokine relatearre oan insulinsensibiliteit. In ferheging fan adiponectin-nivo's helpt om de ynsuline-sensibiliteit te ferbetterjen, wêrtroch sellen mear reageare op ynsuline, sadat se effektiver glukose opnimme en brûke en bloedglukose ferminderje [2] . Derneist kin GLP-2 ek it lipideprofyl ferbetterje en hat in potinsjele beskermjende effekt op kardiovaskulêre sûnens. GLP-2 is bewiisd om bloeddruk te ferbetterjen, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol en triglycerides te ferminderjen [3] , fierder stypjen fan syn wiidweidige foardielen yn bloedglucosebehear.
Boarne: PubMed [5]
Related ûndersyk
Effektiviteit op gewichtsbehear yn pasjinten mei obesitas en type 2 metabolisme mellitus
Tal fan klinyske stúdzjes hawwe de signifikante effektiviteit fan GLP-2 befêstige yn it behear fan lichemsgewicht yn pasjinten mei obesitas en T2DM. Yn in stúdzje neamd 'SURMOUNT-2', dat wie in faze 3, dûbelblinde, randomisearre, placebo-kontroleare proef útfierd yn sân lannen. Folwoeksenen (leeftyd ≥18 jier) mei in body mass index (BMI) fan 27 kg/m² of heger en in glycated hemoglobine (HbA₁c) nivo fan 7 - 10% waarden willekeurich tawiisd om ien kear yn 'e wike subkutane ynjeksjes fan GLP-2 (10 mg of 15 mg) of placebo foar 72 wiken te ûntfangen.
De resultaten lieten sjen dat yn 'e wike 72 it persintaazje gewichtsverlies yn' e GLP-2 10 mg en 15 mg groepen respektivelik -12,8% en -14,7% wie, yn ferliking mei -3,2% yn 'e placebo-groep. De rûsde behannelingsferskillen fan GLP-2 10 mg en 15 mg yn ferliking mei it placebo wiene respektivelik -9.6 persintaazjepunten en -11.6 persintaazjepunten, dy't beide statistysk signifikant wiene (p <0.0001). Derneist berikte in grutter part fan pasjinten dy't GLP-2-behanneling krigen de drompel fan in gewichtsverlies fan 5% of mear (79 - 83% tsjin 32%) [4].
Yn 'e 'SURMOUNT-2'-stúdzje wie it baseline gemiddelde gewicht 100,7 kg, de BMI wie 36,1 kg/m², en de HbA₁c wie 8,02%. Nei 72 wiken fan behanneling, GLP-2 net allinnich signifikant fermindere lichemsgewicht, mar hie ek in posityf effekt op bloed glukoaze kontrôle [4].
Ferbettering effekt op metabolisme-relatearre neuropathy
Ome-stúdzjes hawwe oanwiisd dat GLP1-RA's it risiko fan demintia kinne ferminderje yn pasjinten mei T2DM troch it ferbetterjen fan ûnthâld, learen en it oerwinnen fan kognitive beheining. As in dûbele GIP-RA / GLP-1RA, waard GLP-2 studearre yn 'e neuroblastoma-selline (SHSY5Y) foar har effekten op markers fan neuronale groei (CREB en BDNF), apoptose (BAX / Bcl2-ferhâlding), differinsjaasje (pAkt, MAP2, GAP43, en AGBL4, en GLUT 34 en BDNF), en insulinresistinsje (GLUT 34 en BDNF).
De resultaten foar it earst beklamme de rol fan GLP-2 by it aktivearjen fan it pAkt / CREB / BDNF-paad en streamôfwerts sinjalearjende kaskaden, lykas ek syn neuroprotective effektiviteit. It joech ek oan dat GLP-2 de effekten relatearre oan hyperglycemia en ynsulineresistinsje op neuronaal nivo koe tsjingean. Dêrom kin GLP-2 de neurodegeneraasje ferbetterje dy't feroarsake wurdt troch hyperglycemia en neuronale ynsulinresistinsje oerwinne, nije ynsjoch leverje foar it ferbetterjen fan metabolisme-relatearre neuropathy [5].
Undersyk foarútgong yn 'e behanneling fan type 2 metabolisme mellitus
Guon stúdzjes hawwe oanwiisd dat as in nij type hypoglycemysk medisyn, GLP-2 de earste dûbele GIP / GLP-1R agonist wurden is goedkard foar de behanneling fan metabolisme yn 'e Feriene Steaten. It is befêstige dat it signifikante effekten hat op it ferleegjen fan bloedglucose en it ferminderjen fan lichemsgewicht yn meardere grutskalige klinyske proeven, en d'r is bewiis dat oanjout dat it ek in grut potensjeel hat yn kardiovaskulêre beskerming.
Derneist hat it konsept fan syntetyske peptiden in protte ûnbekende mooglikheden iepene foar GLP-2. Oanhâldende proeven (NCT04166773) en bewiis suggerearje dat it in kânsrike medisyn liket te wêzen op fjilden lykas net-alkoholyske fatty lever disease (NAFLD), renale beskerming, en neuroprotection [6].
Lange termyn effekten fan GLP-2 op kardiovaskulêre sûnens
GLP-2 kin it risiko fan kardiovaskulêre sykten ferminderje troch it befoarderjen fan gewichtsverlies. In stúdzje ûndersocht de ynfloed fan GLP-2 op obesitas en kardiovaskulêre sykte-eveneminten yn Amerikaanske folwoeksenen (Wong ND, 2024). De stúdzje fûn dat ûnder Amerikaanske folwoeksenen dy't yn oanmerking komme foar GLP-2-behanneling, nei behanneling mei 15 mg GLP-2, waard rûsd dat 70.6% en 56.7% fan folwoeksenen in gewichtsverlies fan respektivelik ≥15% en ≥20% hiene, wat in 58.8% reduksje betsjutte yn it oantal obese minsken.
Under dyjingen sûnder kardiovaskulêre sykten, fermindere it rûsde 10-jierrige risiko fan kardiovaskulêre sykte fan 10,1% 'foar behanneling' nei 7,7% 'nei behanneling', wat in absolute risikoreduksje fan 2,4% reflektearret en in relative risikoreduksje fan 23,6%, wat betsjut dat 2 miljoen kardiovaskulêre sykte-eveneminten binnen 1 jier kinne wurde foarkommen.
Ta beslút, GLP-2 is in nije dûbele agonist fan GIP- en GLP-1-receptors, dy't fan grutte betsjutting is yn 'e behanneling fan T2DM en obesitas. It kin ynsulinesekresje effektiver befoarderje, glukagonsekresje remme, bloedglukose krekt regelje, it risiko fan komplikaasjes ferminderje, de funksje fan pankoatyske β-sellen ferbetterje, en de fuortgong fan metabolisme fertrage. It hat ek in beskermjende effekt op it kardiovaskulêre systeem.
Yn 'e behanneling fan obesitas kin it fiedingsyntak effektyf ferminderje, appetit ferminderje, sêdens ferheegje, obese pasjinten helpe gewicht te ferliezen, en it risiko fan obesitas-relatearre komplikaasjes ferminderje. It kin ek insulinresistinsje en lipidemetabolisme ferbetterje. Derneist hat it potensjeel toand yn 'e behanneling fan sykten dy't relatearre binne oan metabolike steuringen lykas net-alkoholyske steatohepatitis, sliepapneasyndroam en hertfalen. It kin meardere metabolike yndikatoaren tagelyk ferbetterje, in mear wiidweidich behannelingplan leverje.
It ien kear yn 'e wike ynjeksje regimen is handich te brûken en kin ferbetterje pasjinten behanneling neilibjen.
Oer de skriuwer
De boppeneamde materialen binne allegear ûndersocht, bewurke en gearstald troch Cocer Peptides.
Wittenskiplik Journal Auteur
Dr William T. Garvey is in foarname gelearde en ûndersiker ferbûn mei meardere prestizjeuze ynstellingen, wêrûnder de Universiteit fan Alabama yn Birmingham, Aston University, en it Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Syn akademyske eftergrûn en profesjonele ûnderfining span in breed skala oan dissiplines binnen de medyske en wittenskiplike fjilden. Dr. Syn wurk is rûnom erkend en huldige, benammen beneamd ta in heech oanhelle ûndersiker yn 'e Cross-Field-kategory foar sawol 2023 as 2024, wat de substansjele ynfloed en ynfloed fan syn ûndersyk op 'e bredere wittenskiplike mienskip reflektearret.
Dr Garvey's ûndersyksbelangen en saakkundigens wreidzje út nei ferskate aspekten fan metabolike sykten en har behear. Hy is aktyf belutsen by it bestudearjen fan metabolisme mellitus, obesitas, en har byhearrende komplikaasjes, mei as doel nije terapeutyske strategyen te ûntdekken en de resultaten fan pasjinten te ferbetterjen. Syn wurk omfettet basiswittenskiplik ûndersyk, klinyske proeven, en oersettingsstúdzjes, dy't de kleau oerbrêgje tusken laboratoariumbefiningen en medyske tapassingen yn 'e echte wrâld. Troch syn wiidweidige ûndersyk hat Dr. Dr William T. Garvey stiet yn 'e ferwizing fan sitaat [4].
