|
1 kit（10 vial）
| Kantitatea: | |
|---|---|
▎ GLP-2 Egitura
Iturria: PubChem |
Sekuentzia: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formula molekularra: C 225H 348N 48O68 Pisu molekularra: 4813 g/mol CAS zenbakia: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimoak: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2 Ikerketa
Zein da GLP-2-ren ikerketaren jatorria?
GLP-2 droga polipeptido sintetikoa da. Haren garapena 2 motako metabolismo mellitusaren (T2DM) eta obesitatearen tratamenduan dauden GLP-1 hartzaile agonistek dituzten mugen ulermen sakonetik dator. GLP-1 hartzaileen agonistek odoleko glukosaren kontrolean eta pisu galeran errendimendu bikaina erakutsi duten arren, zientzialariek aurkitu dute GIP hartzailearen aktibazioa nahiko ahula dela, eta horrek sendagaien efektu terapeutikoa mugatzen du. Hori dela eta, ikerketa eta garapen taldeak GIPR eta GLP-1R aldi berean aktibatu ditzakeen sendagai mota berri bat garatzeko konpromisoa hartu du, odoleko glukosaren kontrol eta pisuaren kudeaketa integralagoa eta eraginkorragoa lortzeko helburuarekin [1].
Ikerketa eta garapen prozesuan zehar, zientzialariek oinarrizko ikerketa-azterketa eta entsegu kliniko ugari egin dituzte. Ikerketa preklinikoko fasean, GLP-2ren propietate farmakodinamikoak sakon ebaluatu ziren animalien esperimentuen bidez, odoleko glukosaren kontrolan eta pisu galeran duen potentziala egiaztatuz. Emaitzek animalia-ereduetan odoleko glukosa maila nabarmen murriztu zezakeela erakutsi zuten eta pisuaren kudeaketan errendimendu bikaina erakutsi zuten, ondorengo entsegu klinikoetarako oinarriak ezarriz.
Ondoren, entsegu klinikoko faseak I, II eta III faseak barne hartzen zituen. I. faseko probak drogaren segurtasuna, tolerantzia eta propietate farmakokinetikoak ebaluatu zituen batez ere. Emaitzek adierazi zuten GLP-2-k segurtasun eta toleragarritasun ona zuela. Bigarren faseko saiakuntzak GLP-2 dosi ezberdinen eraginkortasuna eta segurtasuna gehiago aztertu zituen T2DM duten pazienteetan, eta aldez aurretik bere dosi-tarte eraginkorra zehaztu zuen. III. Faseko saiakuntza kliniko erabakigarrienek, SURPASS ikerketen serieak adibidez, T2DM duten paziente ugarik hartu zuten parte. Emaitzek erakutsi zuten GLP-2 lehendik zeuden GLP-1 errezeptore agonistei, GLP-1 bezalako agonistei dagokienez, odoleko glukosa eta pisua murrizteko, froga sendoak emanez GLP-2 merkaturatzeko aplikaziorako [1].
Zein da GLP-2ren ekintza-mekanismoa?
GLP-2-k odoleko glukosa jaisten du elkarrekin lan egiten duten hainbat mekanismoren bidez. GLP-1 hartzailea aktibatzen denean, GLP-2 pankreako β-zeluletan GLP-1 hartzailearekin lotzen da, GLP-1 naturalaren ekintza imitatuz. GLP-1 hesteetan sortzen den hormona da eta glukosaren homeostasia mantentzeko funtsezkoa da. Intsulinaren sintesia, jariapena eta glukosaren sentsazioa susta ditzake, glukagonaren jariapena murrizten du asetasuna sustatzeko eta gosea kentzeko.
Aktibazio honek intsulinaren jariapena susta dezake. Intsulina gorputzeko hormona hipogluzemiko nagusia da, eta horrek zelulek glukosa hartzea eta aprobetxatzea areagotu dezake eta, ondorioz, odoleko glukosa maila murrizten du. T2DM duten pazienteetan, intsulinaren jariapena nahikoa ez da edo zelulen intsulinarekiko sentikortasuna gutxitzen da, eta odoleko glukosa igotzen da. GLP-1 hartzailea aktibatuz, GLP-2k intsulinaren jariapena areagotzen du, eta horrek odoleko glukosaren kontrola hobetzen laguntzen du.
Aldi berean, GLP-1 hartzailearen aktibazioa glukagonaren askapena ere galarazten du. Glukagonak normalean glikogenolisia eta glukoneogenesia sustatzen ditu baraualdian, odoleko glukosa ekoizpena areagotuz. GLP-2-k glukagonaren ekintza inhibituz gero eta gehiago murrizten du odoleko glukosa-iturria, odoleko glukosa kontrolatzen lagunduz [2].
GIP hartzailea aktibatzen denean, GLP-2-k GIP hartzailean jarduten du aldi berean. Aktibatu ondoren, intsulinarekiko sentikortasuna eta jariapena hobetu ditzake. GIP hartzailea pankreako β-zelulak bezalako ehunetan dago batez ere. Aktibatu ondoren, zelulen barneko seinaleztapen-bideen transmisioaren bidez, intsulinaren jariapena areagotzen da, eta zelulak intsulinarekiko duen erantzuna hobetzen da, horrela odol glukosa modu eraginkorragoan murrizten da.
GLP-2 lehen mailako glukagonaren antzeko peptido-1 eta glukosaren menpeko polipeptido insulinotropiko (GIP) analogo bat da, T2DM duten paziente helduen tratamendurako onartua dieta eta ariketa gisa. GLP-2 GIP sekuentzian oinarritutako egitura kimiko sintetikoa da, 39 aminoazido peptido batez osatua. Intsulinaren jariapena areagotzen du, glukagonaren askapena murrizten du glukosaren menpeko moduan, baraua eta osteko glukosa maila murrizten du, asetasuna sustatzen du, gorputzaren pisua murrizten du eta urdaileko hustuketa atzeratzen du. Hartzaile-agonista-efektu bikoitz honek GLP-2 GLP-1 hartzaile agonista bakarrak baino eraginkorragoa egiten du intsulinaren jariapena sustatzeko eta glukagonaren askapena inhibitzeko [2].
GLP-2k urdaileko hustuketa atzeratu eta asetasuna areagotu dezake. Urdaileko hustuketa atzeratu dezake, janaria urdailean egoteko denbora luzatuz eta mantenugaien xurgapen-tasa motelduz, eta, horrela, osteko glukosaren igoera nabarmena saihestuz. Ikerketa ez-klinikoetan eta klinikoetan, GLP-2-k urdaileko hustean duen eragina GLP-1 hartzaileen agonistenarekin parekoa da. Dietak eragindako sagu obesoetan, GLP-2-k urdaileko hustearen atzerapen-maila GLP-1-en antzekoa da, baina efektu inhibitzaile akutu hauek tratamenduaren 2 asteren ondoren desagertzen dira.
T2DM duten eta ez duten parte-hartzaileetan, astean behin GLP-2 (≥5 mg eta ≥4,5 mg, hurrenez hurren) dosi bakar baten ondoren urdaileko hustuketa atzeratu zuen. Parte-hartzaile osasuntsuetan, efektua gutxitu egin zen GLP-2 edo dulaglutida dosi ugariren ondoren (Urva S, 2020). Aldi berean, nerbio-sistema zentralean ere eragin dezake, asetasuna areagotuz, gosea murriztuz eta janaria hartzea. Dieta-ingesta kontrolatuz, zeharka odoleko glukosa-maila kontrolatzen laguntzen du, bereziki egokia den obesitatearen arazorako T2DM duten pazienteek maiz lagunduta, eta intsulinarekiko erresistentzia eta egoera metaboliko orokorra hobetzen laguntzen du [2].
GLP-2 adiponektinaren maila handitzen duela aurkitu da, intsulinarekiko sentikortasunarekin erlazionatutako adipozitokina bat. Adiponektina-mailen igoerak intsulinarekiko sentikortasuna hobetzen laguntzen du, zelulak intsulinarekiko sentikorragoak izan daitezen, horrela glukosa modu eraginkorragoan hartu eta aprobetxatuz eta odoleko glukosa murriztuz [2] . Horrez gain, GLP-2-k lipidoen profila ere hobe dezake eta osasun kardiobaskularrean babes-efektu potentziala du. GLP-2 odol-presioa hobetzeko, dentsitate baxuko lipoproteinen (LDL) kolesterola eta triglizeridoak murrizteko gai dela frogatu da [3] , odoleko glukosaren kudeaketan dituen onura integralak areagotuz.
Iturria: PubMed [5]
Lotutako ikerketa
Pisuaren kudeaketan eraginkortasuna obesitatea eta 2 motako metabolismo mellitus duten pazienteetan
Ikerketa kliniko ugariek baieztatu dute GLP-2ren eraginkortasun esanguratsua gorputz-pisua kudeatzeko obesitatea eta T2DM duten pazienteetan. 'SURMOUNT-2' izeneko ikerketa batean, zazpi herrialdetan egindako 3. fasea, itsu bikoitza, ausazko, plazeboz kontrolatua. Helduak (≥18 urte) 27 kg/m⊃2-ko gorputz-masaren indizea (GMI); edo handiagoa eta % 7-10eko hemoglobina glikatuta (HbA₁c) maila ausaz esleitu ziren astean behin GLP-2 (10 mg edo 15 mg) edo plazeboaren larruazalpeko injekzioak jasotzeko 72 astez.
Emaitzek erakutsi zuten 72. astean GLP-2 10 mg eta 15 mg taldeetan pisu galeraren ehunekoa % -12,8 eta % -14,7koa izan zela, hurrenez hurren, plazeboaren % -3,2arekin alderatuta. GLP-2 10 mg eta 15 mg-ren tratamendu-diferentziak plazeboarekin alderatuta, -9,6 puntu ehuneko eta -11,6 ehuneko puntu izan ziren, hurrenez hurren, biak estatistikoki esanguratsuak (p < 0,0001). Gainera, GLP-2 tratamendua jasotzen duten pazienteen proportzio handiagoak % 5 edo gehiagoko pisu galeraren atalasea lortu zuen (% 79 - 83 vs % 32) [4].
'SURMOUNT-2' azterketan, oinarrizko batez besteko pisua 100,7 kg izan zen, GMI 36,1 kg/m² eta HbA₁c %8,02. 72 asteko tratamenduaren ondoren, GLP-2-k gorputzaren pisua nabarmen murriztu ez ezik, odoleko glukosaren kontrolan eragin positiboa izan zuen [4].
Metabolismoarekin lotutako neuropatiaren hobekuntza efektua
Zenbait ikerketek adierazi dute GLP1-RAek T2DM duten pazienteetan dementzia izateko arriskua murriztu dezaketela memoria, ikaskuntza eta narriadura kognitiboa gaindituz. GIP-RA/GLP-1RA bikoitz gisa, GLP-2 neuroblastoma zelula-lerroan (SHSY5Y) ikertu zen hazkuntza neuronalaren markatzaileetan (CREB eta BDNF), apoptosian (BAX/Bcl2 ratioa), desberdintzean (pAkt, MAP2, GAP43 eta AGBL4) eta intsulinarekiko erresistentzian (GLUTBSGLUT, SGLUT1, SGLUT1, GLUT1, GLUT1, GAP43 eta AGBL4).
Emaitzek lehen aldiz azpimarratu zuten GLP-2-ren eginkizuna pAkt/CREB/BDNF bidea eta beheranzko seinaleztapen-jauziak aktibatzeko, baita bere eraginkortasun neurobabestzailea ere. Gainera, GLP-2 neurona mailan hipergluzemia eta intsulinarekiko erresistentziari lotutako efektuei aurre egiteko gai zela adierazi zuen. Hori dela eta, GLP-2k hipergluzemiak eragindako neuroendekapena hobetu eta intsulinarekiko erresistentzia neuronala gaindi dezake, metabolismoarekin lotutako neuropatia hobetzeko ikuspegi berriak emanez [5].
Ikerketaren aurrerapena 2 motako metabolismo mellitusaren tratamenduan
Zenbait ikerketek adierazi dute droga hipogluzemiko mota berri gisa, GLP-2 Estatu Batuetan metabolismoa tratatzeko onartutako lehen GIP/GLP-1R agonista bikoitza bihurtu dela. Eskala handiko hainbat saiakuntza klinikotan odol glukosa murrizteko eta gorputzaren pisua murrizteko eragin garrantzitsuak dituela baieztatu da, eta babes kardiobaskularrean ere potentzial handia duela adierazten duten frogak daude.
Gainera, peptido sintetikoen kontzeptuak aukera ezezagun asko ireki dizkio GLP-2ri. Abian dauden entseguek (NCT04166773) eta ebidentziak iradokitzen dute droga itxaropentsua dela dirudienez, besteak beste, alkoholik gabeko gibeleko gantz gaixotasuna (NAFLD), giltzurrun babesa eta neuroprotekzioa [6].
GLP-2-ren epe luzerako ondorioak osasun kardiobaskularrean
GLP-2 gaixotasun kardiobaskularrak izateko arriskua murriztu dezake pisu galera sustatuz. Ikerketa batek GLP-2-k obesitatearen eta gaixotasun kardiobaskularren gertaeretan duen eragina aztertu zuen amerikar helduetan (Wong ND, 2024). Ikerketak aurkitu zuen GLP-2 tratamendurako eskubidea duten heldu amerikarren artean, 15 mg GLP-2 tratatu ondoren, helduen % 70,6 eta % 56,7k ≥ 15 eta ≥ % 20ko pisua galtzen zuela, hurrenez hurren, eta horrek obesitatearen % 58,8 murriztea ekarri zuen.
Gaixotasun kardiobaskularrik ez dutenen artean, 10 urteko gaixotasun kardiobaskularren arriskua % 10,1 'tratatu aurretik' izatetik 'tratamenduaren ondoren' % 7,7ra jaitsi da, arrisku absolutua % 2,4ko murrizketa eta arrisku erlatiboa % 23,6ko murrizketa islatuz, hau da, 2 milioi gaixotasun kardiobaskularren gertakari prebenitu daitezke 10 urtean.
Ondorioz, GLP-2 GIP eta GLP-1 errezeptoreen agonista bikoitza da, eta horrek garrantzi handia du T2DM eta obesitatearen tratamenduan. Intsulinaren jariapena eraginkorrago susta dezake, glukagonaren jariapena inhibitu, odol glukosa zehatz-mehatz erregulatu, konplikazioen arriskua murrizten du, pankreako β-zelulen funtzioa hobetu eta metabolismoaren progresioa atzeratu. Gainera, sistema kardiobaskularra babesteko eragina du.
Gizentasunaren tratamenduan, elikagaien kontsumoa eraginkortasunez murrizten du, gosea gutxitu, asetasuna areagotu, obesitateak pisua galtzen lagundu eta obesitateari lotutako konplikazioak izateko arriskua murrizten du. Intsulinarekiko erresistentzia eta lipidoen metabolismoa ere hobetu ditzake. Horrez gain, nahaste metabolikoekin erlazionatutako gaixotasunen tratamendurako potentziala erakutsi du, hala nola esteatohepatitis ez alkoholikoa, loaren apnearen sindromea eta bihotz-gutxiegitasuna. Adierazle metaboliko anitz hobetu ditzake aldi berean, tratamendu plan integralagoa eskainiz.
Astean behin injekzio-erregimena erabiltzeko erosoa da eta pazienteen tratamendua hobetu dezake.
Egileari buruz
Aipatutako materialak Cocer Peptides-ek ikertu, editatu eta bildu ditu.
Aldizkari Zientifikoa Egilea
William T. Garvey doktorea ikertzaile eta ikertzaile ospetsua da hainbat erakunde ospetsurekin afiliatuta, Birmingham-eko Alabamako Unibertsitatea, Aston Unibertsitatea eta Birminghameko Beteranoen Gaietarako Medikuntza Zentroa barne. Bere prestakuntza akademikoa eta esperientzia profesionala hainbat diziplina hartzen ditu mediku eta zientifiko arloetan. Garvey doktoreak ekarpen garrantzitsuak egin ditu endokrinologia eta metabolismoa, elikadura eta dietetika, biokimika eta biologia molekularra, bai eta medikuntza orokorrean eta barne-medikuntzan, bereziki sistema kardiobaskularra eta kardiologian arreta jarriz. Bere lana oso aintzatetsi eta saritua izan da, batez ere 2023an eta 2024an zehar Eremu Gurutzetako kategoriako Ikertzaile Oso Citatuena izendatua, bere ikerketak komunitate zientifiko zabalean izan duen eragin eta eragin handia islatuz.
Garvey doktorearen ikerketa-interesak eta espezializazioa gaixotasun metabolikoen eta horien kudeaketaren hainbat alderditara zabaltzen da. Metabolismoa mellitus, obesitatea eta haiei lotutako konplikazioak aztertzen aktiboki parte hartu du, estrategia terapeutiko berriak ezagutzera eta pazienteen emaitzak hobetzeko asmoz. Bere lanak oinarrizko ikerketa zientifikoak, entsegu klinikoak eta translazio-azterketak biltzen ditu, laborategiko aurkikuntzen eta mundu errealeko aplikazio medikoen arteko zubiak eginez. Bere ikerketa zabalaren bidez, Garvey doktoreak nahaste metabolikoen azpiko mekanismoak sakonago ulertzen lagundu du eta jarraibide klinikoak eta tratamendu-protokoloak moldatzen lagundu du endokrinologia eta metabolismoaren alorrean. William T. Garvey doktorea aipamenaren erreferentzian ageri da [4].
