|
1kit (10 flakon)
| Kantite: | |
|---|---|
▎ Estrikti GLP-2
Sous: PubChem |
Sekans: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Fòmil molekilè: C 225H 348N 48O68 Pwa molekilè: 4813 g / mol Nimewo CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonim: Zepbound; Mounjaro |
▎ Rechèch GLP-2
Ki sa ki background nan rechèch nan GLP-2?
GLP-2 se yon dwòg polypeptide sentetik. Devlopman li soti nan yon konpreyansyon pwofon sou limit ki egziste deja agonist reseptè GLP-1 nan tretman an nan metabolis kalite 2 (T2DM) ak obezite. Malgre ke agonist reseptè GLP-1 yo te montre pèfòmans ekselan nan kontwòl glikoz nan san ak pèdi pwa, syantis yo te jwenn ke aktivasyon yo nan reseptè a GIP se relativman fèb, ki limite efè a terapetik nan dwòg yo. Se poutèt sa, ekip rechèch la ak devlopman te angaje nan devlope yon nouvo kalite dwòg ki ka aktive tou de GIPR la ak GLP-1R an menm tan, vize reyalize pi konplè ak efikas kontwòl glikoz nan san ak jesyon pwa [1].
Pandan pwosesis rechèch ak devlopman, syantis yo te fè yon gwo kantite etid rechèch debaz ak esè klinik. Nan etap rechèch preklinik la, pwopriyete farmakodinamik GLP-2 yo te byen evalye atravè eksperyans bèt, verifye potansyèl li nan kontwòl glikoz nan san ak pèdi pwa. Rezilta yo te montre ke li ta ka siyifikativman redwi nivo glikoz nan san nan modèl bèt ak demontre pèfòmans ekselan nan jesyon pwa, mete fondasyon an pou esè klinik ki vin apre.
Imedyatman, etap nan esè klinik enkli Faz I, II, ak III esè. Esè Faz I la sitou evalye sekirite, tolerans, ak pwopriyete famakokinetik dwòg la. Rezilta yo endike ke GLP-2 te gen bon sekirite ak tolerabilite. Esè Faz II a te eksplore plis efikasite ak sekirite diferan dòz GLP-2 nan pasyan ki gen T2DM, pou detèmine premye dòz efikas li yo. Esè klinik Faz III ki pi enpòtan yo, tankou seri etid SURPASS yo, te enplike yon gwo kantite pasyan ki gen T2DM. Rezilta yo te montre ke GLP-2 te siyifikativman siperyè agonist reseptè GLP-1 ki deja egziste, tankou GLP-1, nan diminye glikoz nan san ak pwa, bay prèv solid pou aplikasyon maketing GLP-2 [1].
Ki mekanis aksyon GLP-2?
GLP-2 diminye glikoz nan san atravè plizyè mekanis k ap travay ansanm. Lè aktive reseptè GLP-1 a, GLP-2 mare ak reseptè GLP-1 sou selil β pankreyas yo, imite aksyon natirèl GLP-1. GLP-1 se yon òmòn ki pwodui nan trip la epi li enpòtan anpil pou kenbe omeyostazi glikoz. Li ka ankouraje sentèz ensilin, sekresyon, ak deteksyon glikoz, diminye sekresyon glucagon pou ankouraje sasyete, ak siprime apeti.
Aktivasyon sa a ka ankouraje sekresyon ensilin. Ensilin se òmòn prensipal ipoglisemi nan kò a, ki ka ogmante absorption ak itilizasyon glikoz pa selil yo, kidonk diminye nivo glikoz nan san. Nan pasyan ki gen T2DM, sekresyon ensilin se ensifizan oswa sansiblite selil yo nan ensilin diminye, sa ki lakòz glikoz nan san ki wo. Lè yo aktive reseptè GLP-1 a, GLP-2 ogmante sekresyon ensilin, ki ede amelyore kontwòl glikoz nan san.
An menm tan an, aktivasyon reseptè GLP-1 la tou anpeche liberasyon glucagon. Glucagon anjeneral ankouraje glikogenoliz ak glikoneogenesis pandan jèn, ogmante pwodiksyon glikoz nan san. Lè GLP-2 anpeche aksyon glucagon, plis diminye sous glikoz nan san an, kontribye nan kontwòl glikoz nan san [2].
Lè aktive reseptè GIP a, GLP-2 aji sou reseptè GIP la ansanm. Apre aktivasyon, li ka amelyore sansiblite ak sekresyon ensilin. Reseptè GIP a sitou prezan nan tisi tankou β-selil pankreyas yo. Apre deklanchman, atravè transmisyon chemen siyal entraselilè, sekresyon ensilin ogmante, epi repons selil la nan ensilin amelyore, kidonk pi efikas diminye glikoz nan san.
GLP-2 se yon premye nan klas doub glucagon-tankou peptide-1 ak glikoz-depandan polipeptid insulinotropic (GIP) analòg, apwouve pou tretman pasyan adilt ki gen T2DM kòm yon adjwen nan rejim alimantè ak fè egzèsis. GLP-2 se yon estrikti chimik sentetik ki baze sou sekans GIP, ki konpoze de yon peptide 39 asid amine. Li ogmante sekresyon ensilin, diminye lage glikagòn nan yon fason ki depann de glikoz, diminye nivo glikoz nan san jèn ak apre manje, ankouraje sasyete, diminye pwa kò, ak reta vide gastric. Efè agonist reseptè doub sa a fè GLP-2 pi efikas pase sèl agonist reseptè GLP-1 nan fè pwomosyon sekresyon ensilin ak anpeche lage glucagon [2].
GLP-2 ka retade vid gastric tou epi ogmante sasyete. Li ka retade vid gastric, pwolonje tan rezidans manje nan lestomak la ak ralanti pousantaj absòpsyon eleman nitritif yo, kidonk evite yon ogmantasyon byen file nan glikoz nan san apre pran. Nan etid ki pa klinik ak klinik, efè GLP-2 sou vid gastric konparab ak agonist reseptè GLP-1. Nan sourit obèz ki pwovoke rejim alimantè a, degre GLP-2 delè nan vid gastric se menm jan ak sa yo ki nan GLP-1, men efè inhibitor egi sa yo disparèt apre 2 semèn nan tretman an.
Nan patisipan ki gen ak san T2DM, GLP-2 yon fwa pa semèn (≥5 mg ak ≥4.5 mg, respektivman) reta vide gastric apre yon sèl dòz. Nan patisipan ki an sante yo, efè a te diminye apre plizyè dòz GLP-2 oswa dulaglutide (Urva S, 2020). An menm tan an, li kapab tou aji sou sistèm nève santral la, ogmante sasyete, diminye apeti, ak konsomasyon manje. Lè yo kontwole konsomasyon dyetetik, li endirèkteman ede kontwole nivo glikoz nan san, espesyalman apwopriye pou pwoblèm nan obezite souvan akonpaye pa pasyan ki gen T2DM, epi li ede amelyore rezistans ensilin ak estati metabolik la an jeneral [2].
GLP-2 te jwenn ogmante nivo adiponectin, yon adipocytokine ki gen rapò ak sansiblite ensilin. Yon ogmantasyon nan nivo adiponektin ede amelyore sansiblite ensilin, fè selil yo pi reponn a ensilin, kidonk pi efikas pran ak itilize glikoz ak diminye glikoz nan san [2] . Anplis de sa, GLP-2 kapab tou amelyore pwofil lipid la epi li gen yon efè pwoteksyon potansyèl sou sante kadyovaskilè. GLP-2 te pwouve ke yo kapab amelyore tansyon, diminye kolestewòl lipoprotein ba-dansite (LDL) ak trigliserid [3] , plis sipòte benefis konplè li yo nan jesyon glikoz nan san.
Sous: PubMed [5]
Rechèch ki gen rapò
Efikasite sou jesyon pwa nan pasyan ki gen obezite ak kalite 2 metabolis melitus
Anpil etid klinik te konfime siyifikatif efikasite GLP-2 nan jesyon pwa kò nan pasyan ki gen obezite ak T2DM. Nan yon etid ki te rele 'SURMOUNT-2', ki te yon Faz 3, double-avèg, randomized, plasebo-kontwole esè ki te fèt nan sèt peyi. Adilt (ki gen laj ≥18 ane) ak yon endèks mas kò (BMI) nan 27 kg/m² oswa pi wo ak yon nivo emoglobin glycated (HbA₁c) nan 7 - 10% yo te asiyen owaza pou resevwa yon fwa chak semèn piki anba lar GLP-2 (10 mg oswa 15 mg) oswa plasebo pou 72 semèn.
Rezilta yo te montre ke nan semèn 72, pousantaj pèdi pwa nan gwoup GLP-2 10 mg ak 15 mg te -12.8% ak -14.7%, respektivman, konpare ak -3.2% nan gwoup la plasebo. Diferans tretman estime GLP-2 10 mg ak 15 mg konpare ak plasebo a te -9.6 pwen pousantaj ak -11.6 pwen pousantaj, respektivman, tou de nan yo te estatistik enpòtan (p <0.0001). Anplis de sa, yon pi gwo pwopòsyon nan pasyan k ap resevwa tretman GLP-2 rive nan papòt la nan yon pèt pwa nan 5% oswa plis (79 - 83% vs 32%) [4].
Nan etid 'SURMOUNT-2', pwa mwayèn debaz la te 100.7 kg, IMC la te 36.1 kg/m⊃2, ak HbA₁c te 8.02%. Apre 72 semèn nan tretman, GLP-2 non sèlman siyifikativman redwi pwa kò, men tou te gen yon efè pozitif sou kontwòl glikoz nan san [4].
Efè amelyorasyon sou neuropati ki gen rapò ak metabolis
kèk etid yo te fè remake ke GLP1-RAs ka diminye risk pou yo demans nan pasyan ki gen T2DM nan amelyore memwa, aprantisaj, ak simonte andikap mantal. Kòm yon doub GIP-RA / GLP-1RA, GLP-2 te etidye nan liy selil neuroblastoma (SHSY5Y) pou efè li sou makè kwasans newòn (CREB ak BDNF), apoptoz (rapò BAX / Bcl2), diferansyasyon (pAkt, MAP2, GAP43, ak AGBL4), ak rezistans ensilin, GLUT34, GLUTBSGLUT, SGLUT34, GLUT14, GLUT14, GLUT14, GLUT34, GLUT34, GLUT34, GLUT34, GLUT34, GLUT34, GLUT34, GLUT34, GLUT34, GLUT34, GLUT34, GLUT34, GLUT14, GLUT34, GLUT14, GLUT34, GLUT34, GLUT34, GLUT34, GLUT24.
Rezilta yo pou premye fwa mete aksan sou wòl GLP-2 nan aktive wout pAkt/CREB/BDNF ak kaskad siyal en, osi byen ke efikasite neuroprotective li yo. Li te endike tou ke GLP-2 te kapab kontrekare efè ki gen rapò ak ipèglisemi ak rezistans ensilin nan nivo newòn. Se poutèt sa, GLP-2 ka amelyore neurodegeneration ki te koze pa ipèglisemi ak simonte rezistans ensilin newòn, bay nouvo lide pou amelyorasyon nan neuropati ki gen rapò ak metabolis [5].
Pwogrè rechèch nan tretman an nan kalite 2 metabolis melitus
Gen kèk etid ki fè remake ke kòm yon nouvo kalite dwòg ipoglisemi, GLP-2 te vin premye doub GIP/GLP-1R agonist apwouve pou tretman metabolis nan Etazini. Li te konfime ke gen efè enpòtan sou bese glikoz nan san ak diminye pwa kò nan plizyè esè klinik gwo echèl, e gen prèv ki endike ke li tou gen gwo potansyèl nan pwoteksyon kadyovaskilè.
Anplis de sa, konsèp nan peptides sentetik te louvri anpil posiblite enkoni pou GLP-2. Esè k ap kontinye (NCT04166773) ak prèv sijere ke li parèt yon dwòg pwomèt nan domèn tankou maladi fwa gra ki pa gen alkòl (NAFLD), pwoteksyon ren, ak neropwoteksyon [6].
Efè alontèm GLP-2 sou sante kadyovaskilè
GLP-2 ka diminye risk pou maladi kadyovaskilè pa ankouraje pèdi pwa. Yon etid egzamine enpak GLP-2 sou evènman obezite ak maladi kadyovaskilè nan adilt Ameriken yo (Wong ND, 2024). Etid la te jwenn ke pami granmoun Ameriken ki kalifye pou tretman GLP-2, apre tretman ak 15 mg GLP-2, li te estime ke 70.6% ak 56.7% nan granmoun te gen yon pèt pwa nan ≥15% ak ≥20%, respektivman, ki vle di yon rediksyon 58.8% nan kantite moun ki obèz.
Pami moun ki pa gen maladi kadyovaskilè, yo estime risk maladi kadyovaskilè 10 ane diminye soti nan 10.1% 'anvan tretman' a 7.7% 'apre tretman', ki reflete yon rediksyon risk absoli nan 2.4% ak yon rediksyon risk relatif nan 23.6%, ki vle di ke 2 milyon evènman maladi kadyovaskilè ka anpeche nan 10 ane.
An konklizyon, GLP-2 se yon nouvo agonist doub nan GIP ak GLP-1 reseptè, ki gen gwo siyifikasyon nan tretman T2DM ak obezite. Li ka pi efikasman ankouraje sekresyon ensilin, anpeche sekresyon glucagon, jisteman kontwole glikoz nan san, diminye risk pou konplikasyon, amelyore fonksyon β-selil pankreyas yo, ak retade pwogresyon metabolis la. Li gen tou yon efè pwoteksyon sou sistèm kadyovaskilè a.
Nan tretman an nan obezite, li ka efektivman redwi konsomasyon manje, diminye apeti, ogmante sasyete, ede pasyan obèz pèdi pwa, epi redwi risk pou yo konplikasyon ki gen rapò ak obezite. Li kapab tou amelyore rezistans ensilin ak metabolis lipid. Anplis de sa, li te montre potansyèl nan tretman maladi metabolik ki gen rapò ak maladi tankou steatohepatitis ki pa gen alkòl, sendwòm apne dòmi, ak ensifizans kadyak. Li ka amelyore plizyè endikatè metabolik ansanm, bay yon plan tretman pi konplè.
Rejim piki yon fwa pa semèn li se pratik pou itilize epi li ka amelyore konfòmite tretman pasyan yo.
Konsènan otè a
Cocer Peptides fè rechèch, edite ak konpile materyèl yo mansyone anwo a.
Otè jounal syantifik
Doktè William T. Garvey se yon etidyan ak chèchè distenge ki afilye ak plizyè enstitisyon prestijye, tankou University of Alabama at Birmingham, Aston University, ak Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Fondasyon akademik li ak eksperyans pwofesyonèl li nan yon pakèt domèn disiplin nan domèn medikal ak syantifik. Doktè Garvey te fè kontribisyon enpòtan nan domèn andokrinoloji ak metabolis, nitrisyon ak dyetetik, byochimi ak byoloji molekilè, osi byen ke medikaman jeneral ak entèn, ak yon konsantre patikilye sou sistèm kadyovaskilè ak kadyoloji. Yo te rekonèt ak onore travay li anpil, sitou ke yo te nonmen yon chèchè ki trè site nan kategori Cross-Field pou 2023 ak 2024, sa ki reflete gwo enpak ak enfliyans rechèch li sou pi laj kominote syantifik la.
Enterè rechèch Dr. Garvey ak ekspètiz pwolonje nan divès aspè nan maladi metabolik ak jesyon yo. Li te patisipe aktivman nan etidye metabolis melitus, obezite, ak konplikasyon ki asosye yo, ki vize dekouvri nouvo estrateji terapetik ak amelyore rezilta pasyan yo. Travay li anglobe rechèch syantifik debaz, esè klinik, ak syans translasyonèl, fè pon ki genyen ant rezilta laboratwa ak aplikasyon medikal nan mond reyèl la. Atravè rechèch vaste li, Doktè Garvey te kontribye nan yon konpreyansyon pi fon sou mekanis ki kache nan maladi metabolik epi li te ede fòme direktiv klinik ak pwotokòl tretman nan domèn andokrinoloji ak metabolis. Doktè William T. Garvey ki nan lis nan referans sitasyon an [4].
