|
1kit（10Vial）
| Kuantitas: | |
|---|---|
▎ Struktur GLP-2
Sumber: PubChem |
Urutan: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Rumus Molekul: C 225H 348N 48O68 Berat Molekul: 4813 g/mol Nomor CAS: 2023788-19-2 ID PubChem: 163285897 Sinonim: Zepbound; gunungjaro |
▎ Penelitian GLP-2
Apa latar belakang penelitian GLP-2?
GLP-2 adalah obat polipeptida sintetik. Perkembangannya berasal dari pemahaman mendalam tentang keterbatasan agonis reseptor GLP-1 yang ada dalam pengobatan melitus metabolisme tipe 2 (T2DM) dan obesitas. Meskipun agonis reseptor GLP-1 telah menunjukkan kinerja yang sangat baik dalam pengendalian glukosa darah dan penurunan berat badan, para ilmuwan telah menemukan bahwa aktivasi reseptor GIP mereka relatif lemah, sehingga membatasi efek terapeutik obat. Oleh karena itu, tim penelitian dan pengembangan telah berkomitmen untuk mengembangkan jenis obat baru yang dapat mengaktifkan GIPR dan GLP-1R secara bersamaan, yang bertujuan untuk mencapai pengendalian glukosa darah dan pengelolaan berat badan yang lebih komprehensif dan efektif [1].
Selama proses penelitian dan pengembangan, para ilmuwan telah melakukan sejumlah besar penelitian dasar dan uji klinis. Pada tahap penelitian praklinis, sifat farmakodinamik GLP-2 dievaluasi secara menyeluruh melalui percobaan pada hewan, memverifikasi potensinya dalam pengendalian glukosa darah dan penurunan berat badan. Hasilnya menunjukkan bahwa hal ini dapat secara signifikan mengurangi kadar glukosa darah pada model hewan dan menunjukkan kinerja yang sangat baik dalam pengelolaan berat badan, sehingga menjadi landasan untuk uji klinis berikutnya.
Selanjutnya tahap uji klinis meliputi uji coba Tahap I, II, dan III. Uji coba Tahap I terutama mengevaluasi keamanan, tolerabilitas, dan sifat farmakokinetik obat. Hasilnya menunjukkan bahwa GLP-2 memiliki keamanan dan tolerabilitas yang baik. Percobaan Fase II mengeksplorasi lebih jauh kemanjuran dan keamanan berbagai dosis GLP-2 pada pasien DMT2, dengan terlebih dahulu menentukan rentang dosis efektifnya. Uji klinis Fase III yang paling penting, seperti rangkaian penelitian SURPASS, melibatkan sejumlah besar pasien DMT2. Hasilnya menunjukkan bahwa GLP-2 secara signifikan lebih unggul dibandingkan agonis reseptor GLP-1 yang ada, seperti GLP-1, dalam menurunkan glukosa darah dan berat badan, memberikan bukti kuat untuk penerapan pemasaran GLP-2 [1].
Bagaimana mekanisme kerja GLP-2?
GLP-2 menurunkan glukosa darah melalui berbagai mekanisme yang bekerja sama. Saat mengaktifkan reseptor GLP-1, GLP-2 berikatan dengan reseptor GLP-1 pada sel β pankreas, meniru aksi GLP-1 alami. GLP-1 adalah hormon yang diproduksi di usus dan sangat penting untuk menjaga homeostasis glukosa. Ini dapat meningkatkan sintesis insulin, sekresi, dan penginderaan glukosa, mengurangi sekresi glukagon untuk meningkatkan rasa kenyang, dan menekan nafsu makan.
Aktivasi ini dapat meningkatkan sekresi insulin. Insulin merupakan hormon hipoglikemik utama dalam tubuh yang dapat meningkatkan penyerapan dan pemanfaatan glukosa oleh sel sehingga menurunkan kadar glukosa darah. Pada pasien DMT2, sekresi insulin tidak mencukupi atau sensitivitas sel terhadap insulin menurun, sehingga menyebabkan peningkatan glukosa darah. Dengan mengaktifkan reseptor GLP-1, GLP-2 meningkatkan sekresi insulin, yang membantu meningkatkan kontrol glukosa darah.
Pada saat yang sama, aktivasi reseptor GLP-1 juga menghambat pelepasan glukagon. Glukagon biasanya mendorong glikogenolisis dan glukoneogenesis selama puasa, sehingga meningkatkan produksi glukosa darah. Dengan menghambat kerja glukagon, GLP-2 selanjutnya mengurangi sumber glukosa darah, sehingga berkontribusi terhadap pengendalian glukosa darah [2].
Saat mengaktifkan reseptor GIP, GLP-2 bekerja pada reseptor GIP secara bersamaan. Setelah aktivasi, dapat meningkatkan sensitivitas dan sekresi insulin. Reseptor GIP terutama terdapat di jaringan seperti sel β pankreas. Setelah aktivasi, melalui transmisi jalur sinyal intraseluler, sekresi insulin meningkat, dan respon sel terhadap insulin ditingkatkan, sehingga menurunkan glukosa darah lebih efektif.
GLP-2 adalah analog peptida-1 mirip glukagon ganda dan polipeptida insulinotropik (GIP) yang bergantung pada glukosa yang pertama di kelasnya, disetujui untuk pengobatan pasien dewasa dengan T2DM sebagai tambahan untuk diet dan olahraga. GLP-2 adalah struktur kimia sintetis berdasarkan urutan GIP, terdiri dari peptida asam amino 39. Ini meningkatkan sekresi insulin, mengurangi pelepasan glukagon dengan cara yang bergantung pada glukosa, menurunkan kadar glukosa darah puasa dan postprandial, meningkatkan rasa kenyang, mengurangi berat badan, dan menunda pengosongan lambung. Efek agonis reseptor ganda ini membuat GLP-2 lebih efektif dibandingkan agonis reseptor GLP-1 tunggal dalam meningkatkan sekresi insulin dan menghambat pelepasan glukagon [2].
GLP-2 juga dapat menunda pengosongan lambung dan meningkatkan rasa kenyang. Hal ini dapat menunda pengosongan lambung, memperpanjang waktu tinggal makanan di lambung dan memperlambat laju penyerapan nutrisi, sehingga menghindari kenaikan tajam glukosa darah postprandial. Dalam studi non-klinis dan klinis, efek GLP-2 pada pengosongan lambung sebanding dengan agonis reseptor GLP-1. Pada tikus obesitas yang diinduksi diet, tingkat penundaan pengosongan lambung oleh GLP-2 mirip dengan GLP-1, namun efek penghambatan akut ini hilang setelah 2 minggu pengobatan.
Pada peserta dengan dan tanpa T2DM, GLP-2 sekali seminggu (masing-masing ≥5 mg dan ≥4,5 mg) menunda pengosongan lambung setelah dosis tunggal. Pada peserta sehat, efeknya dilemahkan setelah beberapa dosis GLP-2 atau dulaglutide (Urva S, 2020). Pada saat yang sama, juga dapat mempengaruhi sistem saraf pusat, meningkatkan rasa kenyang, mengurangi nafsu makan, dan asupan makanan. Dengan mengontrol asupan makanan, secara tidak langsung membantu mengontrol kadar glukosa darah, terutama cocok untuk masalah obesitas yang sering menyertai pasien DMT2, dan membantu meningkatkan resistensi insulin dan status metabolisme secara keseluruhan [2].
GLP-2 ditemukan meningkatkan kadar adiponektin, suatu adipositokin yang berhubungan dengan sensitivitas insulin. Peningkatan kadar adiponektin membantu meningkatkan sensitivitas insulin, membuat sel lebih responsif terhadap insulin, sehingga lebih efektif mengambil dan memanfaatkan glukosa serta menurunkan glukosa darah [2] . Selain itu, GLP-2 juga dapat meningkatkan profil lipid dan berpotensi memberikan efek perlindungan terhadap kesehatan jantung. GLP-2 telah terbukti mampu meningkatkan tekanan darah, menurunkan kolesterol dan trigliserida low-density lipoprotein (LDL) [3] , yang selanjutnya mendukung manfaat komprehensifnya dalam pengelolaan glukosa darah.
Sumber: PubMed [5]
Penelitian terkait
Khasiat manajemen berat badan pada pasien obesitas dan melitus metabolisme tipe 2
Sejumlah penelitian klinis telah mengkonfirmasi kemanjuran GLP-2 yang signifikan dalam pengelolaan berat badan pada pasien obesitas dan DMT2. Dalam sebuah penelitian bernama “SURMOUNT-2”, yang merupakan uji coba fase 3, tersamar ganda, acak, terkontrol plasebo yang dilakukan di tujuh negara. Dewasa (usia ≥18 tahun) dengan indeks massa tubuh (BMI) 27 kg/m² atau lebih tinggi dan tingkat hemoglobin terglikasi (HbA₁c) 7 - 10% secara acak ditugaskan untuk menerima suntikan GLP-2 subkutan sekali seminggu (10 mg atau 15 mg) atau plasebo selama 72 minggu.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada minggu ke 72, persentase penurunan berat badan pada kelompok GLP-2 10 mg dan 15 mg masing-masing adalah -12,8% dan -14,7% dibandingkan dengan -3,2% pada kelompok plasebo. Perkiraan perbedaan pengobatan GLP-2 10 mg dan 15 mg dibandingkan dengan plasebo masing-masing adalah -9,6 poin persentase dan -11,6 poin persentase, keduanya signifikan secara statistik (p <0,0001). Selain itu, sebagian besar pasien yang menerima pengobatan GLP-2 mencapai ambang penurunan berat badan sebesar 5% atau lebih (79 - 83% vs 32%) [4].
Dalam studi 'SURMOUNT-2', berat rata-rata dasar adalah 100,7 kg, BMI adalah 36,1 kg/m², dan HbA₁c adalah 8,02%. Setelah 72 minggu pengobatan, GLP-2 tidak hanya menurunkan berat badan secara signifikan tetapi juga memberikan efek positif pada pengendalian glukosa darah [4].
Efek perbaikan pada neuropati terkait metabolisme
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa GLP1-RA dapat mengurangi risiko demensia pada pasien DMT2 dengan meningkatkan daya ingat, pembelajaran, dan mengatasi gangguan kognitif. Sebagai GIP-RA/GLP-1RA ganda, GLP-2 dipelajari dalam garis sel neuroblastoma (SHSY5Y) untuk efeknya terhadap penanda pertumbuhan saraf (CREB dan BDNF), apoptosis (rasio BAX/Bcl2), diferensiasi (pAkt, MAP2, GAP43, dan AGBL4), dan resistensi insulin (GLUT1, GLUT4, GLUT3, dan SORBS1).
Hasilnya untuk pertama kalinya menekankan peran GLP-2 dalam mengaktifkan jalur pAkt/CREB/BDNF dan kaskade sinyal hilir, serta kemanjuran neuroprotektifnya. Hal ini juga menunjukkan bahwa GLP-2 mampu melawan efek yang berhubungan dengan hiperglikemia dan resistensi insulin pada tingkat saraf. Oleh karena itu, GLP-2 dapat meningkatkan neurodegenerasi yang disebabkan oleh hiperglikemia dan mengatasi resistensi insulin neuron, memberikan wawasan baru untuk perbaikan neuropati terkait metabolisme [5].
Kemajuan penelitian dalam pengobatan melitus metabolisme tipe 2
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa sebagai obat hipoglikemik jenis baru, GLP-2 telah menjadi agonis ganda GIP/GLP-1R pertama yang disetujui untuk pengobatan metabolisme di Amerika Serikat. Telah dipastikan memiliki efek signifikan dalam menurunkan glukosa darah dan mengurangi berat badan dalam beberapa uji klinis skala besar, dan terdapat bukti yang menunjukkan bahwa ini juga memiliki potensi besar dalam perlindungan kardiovaskular.
Selain itu, konsep peptida sintetik telah membuka banyak kemungkinan yang belum diketahui untuk GLP-2. Uji coba yang sedang berlangsung (NCT04166773) dan bukti menunjukkan bahwa obat ini tampaknya merupakan obat yang menjanjikan di bidang-bidang seperti penyakit hati berlemak non-alkohol (NAFLD), perlindungan ginjal, dan perlindungan saraf [6].
Efek jangka panjang GLP-2 pada kesehatan jantung
GLP-2 dapat mengurangi risiko penyakit kardiovaskular dengan mendorong penurunan berat badan. Sebuah penelitian meneliti dampak GLP-2 terhadap kejadian obesitas dan penyakit kardiovaskular pada orang dewasa Amerika (Wong ND, 2024). Studi ini menemukan bahwa di antara orang dewasa Amerika yang memenuhi syarat untuk pengobatan GLP-2, setelah pengobatan dengan 15 mg GLP-2, diperkirakan 70,6% dan 56,7% orang dewasa mengalami penurunan berat badan masing-masing sebesar ≥15% dan ≥20%, yang berarti penurunan jumlah penderita obesitas sebesar 58,8%.
Di antara mereka yang tidak memiliki penyakit kardiovaskular, perkiraan risiko penyakit kardiovaskular dalam 10 tahun menurun dari 10,1% “sebelum pengobatan” menjadi 7,7% “setelah pengobatan”, yang mencerminkan pengurangan risiko absolut sebesar 2,4% dan pengurangan risiko relatif sebesar 23,6%, yang berarti bahwa 2 juta kejadian penyakit kardiovaskular dapat dicegah dalam waktu 10 tahun.
Kesimpulannya, GLP-2 adalah agonis ganda baru dari reseptor GIP dan GLP-1, yang sangat penting dalam pengobatan T2DM dan obesitas. Ini dapat lebih efektif meningkatkan sekresi insulin, menghambat sekresi glukagon, mengatur glukosa darah secara tepat, mengurangi risiko komplikasi, meningkatkan fungsi sel β pankreas, dan menunda perkembangan metabolisme. Ini juga memiliki efek perlindungan pada sistem kardiovaskular.
Dalam pengobatan obesitas, secara efektif dapat mengurangi asupan makanan, menurunkan nafsu makan, meningkatkan rasa kenyang, membantu pasien obesitas menurunkan berat badan, dan mengurangi risiko komplikasi terkait obesitas. Ini juga dapat meningkatkan resistensi insulin dan metabolisme lipid. Selain itu, telah menunjukkan potensi dalam pengobatan penyakit yang berhubungan dengan gangguan metabolisme seperti steatohepatitis non-alkohol, sindrom apnea tidur, dan gagal jantung. Hal ini dapat meningkatkan beberapa indikator metabolisme secara bersamaan, memberikan rencana pengobatan yang lebih komprehensif.
Regimen injeksi sekali seminggu mudah digunakan dan dapat meningkatkan kepatuhan pengobatan pasien.
Tentang Penulis
Semua materi yang disebutkan di atas diteliti, diedit, dan disusun oleh Cocer Peptides.
Penulis Jurnal Ilmiah
William T. Garvey adalah seorang sarjana dan peneliti terkemuka yang berafiliasi dengan berbagai institusi bergengsi, termasuk Universitas Alabama di Birmingham, Universitas Aston, dan Pusat Medis Urusan Veteran Birmingham. Latar belakang akademis dan pengalaman profesionalnya mencakup berbagai disiplin ilmu dalam bidang medis dan ilmiah. Garvey telah memberikan kontribusi yang signifikan di bidang endokrinologi dan metabolisme, nutrisi dan dietetika, biokimia dan biologi molekuler, serta penyakit umum dan penyakit dalam, dengan fokus khusus pada sistem kardiovaskular dan kardiologi. Karyanya telah diakui dan dihormati secara luas, terutama dinobatkan sebagai Peneliti yang Sangat Dikutip dalam kategori Lintas Bidang untuk tahun 2023 dan 2024, yang mencerminkan dampak dan pengaruh besar penelitiannya terhadap komunitas ilmiah yang lebih luas.
Minat dan keahlian penelitian Dr. Garvey mencakup berbagai aspek penyakit metabolik dan penanganannya. Dia telah terlibat aktif dalam mempelajari metabolisme melitus, obesitas, dan komplikasi terkaitnya, yang bertujuan untuk mengungkap strategi terapi baru dan meningkatkan hasil pasien. Karyanya mencakup penelitian ilmiah dasar, uji klinis, dan studi translasi, menjembatani kesenjangan antara temuan laboratorium dan penerapan medis di dunia nyata. Melalui penelitiannya yang ekstensif, Dr. Garvey telah berkontribusi pada pemahaman yang lebih dalam tentang mekanisme yang mendasari gangguan metabolisme dan telah membantu membentuk pedoman klinis dan protokol pengobatan di bidang endokrinologi dan metabolisme. William T. Garvey tercantum dalam referensi kutipan [4].
