|
1 жинақ (10 құты)
| Саны: | |
|---|---|
▎ GLP-2 құрылымы
Дереккөз: PubChem |
Кезектілігі: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекулалық формула: C 225H 348N 48O68 Молекулалық салмағы: 4813 г/моль CAS нөмірі: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Синонимдер: Zepbound; Мунжаро |
▎ GLP-2 Research
GLP-2 зерттеуінің негізі қандай?
GLP-2 синтетикалық полипептидті препарат болып табылады. Оның дамуы 2 типті метаболизмді (T2DM) және семіздікті емдеуде бар GLP-1 рецепторларының агонистерінің шектеулерін терең түсінуден туындайды. GLP-1 рецепторларының агонистері қандағы глюкозаны бақылауда және салмақ жоғалтуда тамаша өнімділік көрсеткенімен, ғалымдар олардың GIP рецепторын белсендіруі салыстырмалы түрде әлсіз екенін анықтады, бұл препараттардың емдік әсерін шектейді. Сондықтан ғылыми-зерттеу және тәжірибелік-конструкторлық топ бір мезгілде GIPR және GLP-1R екеуін де белсендіре алатын, қандағы глюкозаны жан-жақты және тиімді бақылауға және салмақты басқаруға қол жеткізуге бағытталған дәрінің жаңа түрін жасауға міндеттенді [1].
Ғылыми-зерттеу және әзірлеу процесінде ғалымдар көптеген іргелі зерттеулер мен клиникалық сынақтар жүргізді. Клиникаға дейінгі зерттеу сатысында GLP-2 фармакодинамикалық қасиеттері жануарларға жүргізілген тәжірибелер арқылы мұқият бағаланды, оның қандағы глюкозаны бақылаудағы және салмақ жоғалтудағы әлеуетін тексерді. Нәтижелер оның жануарлар үлгілеріндегі қандағы глюкоза деңгейін айтарлықтай төмендете алатынын және салмақты басқаруда тамаша өнімділікті көрсетіп, кейінгі клиникалық сынақтардың негізін қалайтынын көрсетті.
Кейіннен клиникалық сынақ кезеңі I, II және III сынақтарын қамтыды. I кезеңдегі сынақ негізінен препараттың қауіпсіздігін, төзімділігін және фармакокинетикалық қасиеттерін бағалады. Нәтижелер GLP-2 жақсы қауіпсіздік пен төзімділікті көрсетті. II фазадағы сынақ T2DM бар емделушілерде GLP-2 әртүрлі дозаларының тиімділігі мен қауіпсіздігін әрі қарай зерттеп, оның тиімді доза диапазонын алдын ала анықтады. ІІІ фазаның ең маңызды клиникалық зерттеулері, мысалы, SURPASS зерттеулер сериясы, T2DM бар пациенттердің көп бөлігін қамтыды. Нәтижелер GLP-2-нің GLP-1 сияқты GLP-1 рецепторларының агонистерінен қандағы глюкоза мен салмақты төмендетуде айтарлықтай жоғары екенін көрсетті, бұл GLP-2 маркетингтік қолданылуына күшті дәлелдер береді [1].
GLP-2 әсер ету механизмі қандай?
GLP-2 бірге жұмыс істейтін көптеген механизмдер арқылы қандағы глюкозаны төмендетеді. GLP-1 рецепторын белсендіргенде, GLP-2 табиғи GLP-1 әсерін имитациялай отырып, ұйқы безінің β-жасушаларындағы GLP-1 рецепторымен байланысады. GLP-1 - ішекте өндірілетін гормон және глюкоза гомеостазын сақтау үшін өте маңызды. Ол инсулин синтезін, секрецияны және глюкозаны сезінуді ынталандырады, қанықтыру үшін глюкагон секрециясын азайтады және тәбетті басады.
Бұл белсендіру инсулин секрециясын ынталандыруы мүмкін. Инсулин организмдегі негізгі гипогликемиялық гормон болып табылады, ол жасушалардың глюкозаны қабылдауын және пайдалануын арттыра алады, осылайша қандағы глюкоза деңгейін төмендетеді. T2DM бар науқастарда инсулин секрециясы жеткіліксіз немесе жасушалардың инсулинге сезімталдығы төмендейді, бұл қандағы глюкозаның жоғарылауына әкеледі. GLP-1 рецепторын белсендіру арқылы GLP-2 инсулин секрециясын арттырады, бұл қандағы глюкозаны бақылауды жақсартуға көмектеседі.
Сонымен бірге GLP-1 рецепторының белсендірілуі де глюкагонның бөлінуін тежейді. Глюкагон әдетте ораза кезінде гликогенолизге және глюконеогенезге ықпал етеді, қандағы глюкоза өндірісін арттырады. Глюкагонның әсерін тежей отырып, GLP-2 қандағы глюкозаның көзін одан әрі төмендетеді, қандағы глюкозаны бақылауға ықпал етеді [2].
GIP рецепторын белсендіргенде GLP-2 GIP рецепторында бір мезгілде әрекет етеді. Белсендірілгеннен кейін ол инсулинге сезімталдық пен секрецияны күшейте алады. GIP рецепторы негізінен ұйқы безінің β-жасушалары сияқты тіндерде болады. Белсендірілгеннен кейін жасушаішілік сигналдық жолдарды беру арқылы инсулин секрециясы жоғарылайды және жасушаның инсулинге реакциясы жақсарады, осылайша қандағы глюкозаны тиімдірек төмендетеді.
GLP-2 диета мен жаттығуларға қосымша ретінде T2DM бар ересек емделушілерді емдеуге рұқсат етілген бірінші кластағы қос глюкагон тәрізді пептид-1 және глюкозаға тәуелді инсулинотропты полипептид (GIP) аналогы болып табылады. GLP-2 – 39 аминқышқылды пептидтен тұратын GIP тізбегіне негізделген синтетикалық химиялық құрылым. Ол инсулин секрециясын арттырады, глюкозаға тәуелді түрде глюкагонның бөлінуін азайтады, аш қарынға және тамақтан кейінгі қандағы глюкоза деңгейін төмендетеді, қанықтыруға ықпал етеді, дене салмағын төмендетеді және асқазанның босатылуын кешіктіреді. Бұл қос рецепторлы агонист әсері инсулин секрециясын ынталандыруда және глюкагонның бөлінуін тежеуде GLP-2 бір GLP-1 рецепторларының агонистеріне қарағанда тиімдірек етеді [2].
GLP-2 сонымен қатар асқазанның босатылуын кешіктіреді және қанықтыруды арттырады. Ол асқазанның босатылуын баяулатады, тамақтың асқазанда болу уақытын ұзартады және қоректік заттардың сіңу жылдамдығын бәсеңдетеді, осылайша тамақтан кейінгі қандағы глюкозаның күрт көтерілуін болдырмайды. Клиникалық емес және клиникалық зерттеулерде GLP-2-нің асқазанның босатылуына әсері GLP-1 рецепторларының агонистерімен салыстырмалы. Диетадан туындаған семіз тышқандарда GLP-2 арқылы асқазанның босатылуының кешігу дәрежесі GLP-1 деңгейіне ұқсас, бірақ бұл жедел тежегіш әсерлер емдеудің 2 аптасынан кейін жоғалады.
T2DM бар және онсыз қатысушыларда аптасына бір рет GLP-2 (тиісінше ≥5 мг және ≥4,5 мг) бір дозадан кейін асқазанның босатылуын кешіктірді. Дені сау қатысушыларда әсер GLP-2 немесе дулаглютидтің бірнеше дозасын қабылдағаннан кейін әлсіреді (Urva S, 2020). Сонымен қатар, ол орталық жүйке жүйесіне әсер ете алады, қанықтыруды арттырады, тәбетті азайтады және тамақ қабылдауды азайтады. Диеталық тұтынуды бақылай отырып, ол жанама түрде қандағы глюкоза деңгейін бақылауға көмектеседі, әсіресе жиі T2DM бар науқастармен бірге жүретін семіздік мәселесі үшін қолайлы және инсулинге төзімділікті және жалпы метаболикалық күйді жақсартуға көмектеседі [2].
GLP-2 инсулинге сезімталдықпен байланысты адипоцитокин адипонектин деңгейін жоғарылататыны анықталды. Адипонектин деңгейінің жоғарылауы инсулинге сезімталдықты жақсартуға көмектеседі, жасушалар инсулинге жауап береді, осылайша глюкозаны тиімдірек қабылдайды және пайдаланады және қандағы глюкозаны төмендетеді [2] . Сонымен қатар, GLP-2 липидті профильді жақсарта алады және жүрек-қан тамырлары денсаулығына әлеуетті қорғаныс әсерін тигізеді. GLP-2 қан қысымын жақсартуға, төмен тығыздықтағы липопротеидтерге (LDL) холестерин мен триглицеридтерді төмендетуге қабілетті екендігі дәлелденді [3] , бұл оның қандағы глюкозаны басқарудағы жан-жақты артықшылықтарын одан әрі қолдайды.
Дереккөз: PubMed [5]
Қатысты зерттеулер
Семіздік және 2 типті метаболизмі бар емделушілерде салмақты басқарудың тиімділігі
Көптеген клиникалық зерттеулер семіздік және T2DM бар емделушілерде дене салмағын басқаруда GLP-2 маңызды тиімділігін растады. 3-кезең болған 'SURMOUNT-2' атты зерттеуде жеті елде жүргізілген қос соқыр, рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын сынақ. Дене салмағының индексі (BMI) 27 кг/м⊃2 болатын ересектер (≥18 жас); немесе одан жоғары және 7-10% гликирленген гемоглобин (HbA₁c) деңгейі 72 апта бойы аптасына бір рет GLP-2 (10 мг немесе 15 мг) немесе плацебо тері астына инъекцияларды алу үшін кездейсоқ тағайындалды.
Нәтижелер 72-ші аптада GLP-2 10 мг және 15 мг топтарындағы салмақ жоғалту пайызы плацебо тобындағы -3,2% салыстырғанда сәйкесінше -12,8% және -14,7% болғанын көрсетті. Плацебомен салыстырғанда GLP-2 10 мг және 15 мг емдеудегі болжамды айырмашылықтар сәйкесінше -9,6 пайыздық тармақты және -11,6 пайыздық тармақты құрады, олардың екеуі де статистикалық маңызды болды (p <0,0001). Сонымен қатар, GLP-2 ем қабылдаған пациенттердің көп бөлігі салмақ жоғалтудың 5% немесе одан да көп шегіне жетті (79-83% қарсы 32%) [4].
'SURMOUNT-2' зерттеуінде бастапқы орташа салмақ 100,7 кг, BMI 36,1 кг/м⊃2; және HbA₁c 8,02% болды. 72 апталық емдеуден кейін GLP-2 дене салмағын айтарлықтай төмендетіп қана қоймай, қандағы глюкозаны бақылауға оң әсер етті [4].
Метаболизммен байланысты нейропатияға жақсарту әсері
ome зерттеулері GLP1-RAs есте сақтауды, оқуды жақсарту және когнитивті бұзылыстарды жеңу арқылы T2DM бар науқастарда деменция қаупін азайта алатынын көрсетті. Қосарланған GIP-RA/GLP-1RA ретінде GLP-2 нейробластома жасушаларының желісінде (SHSY5Y) нейрондық өсу маркерлеріне (CREB және BDNF), апоптозға (BAX/Bcl2 қатынасы), дифференциацияға (pAkt, MAP2, GAP43 және инсулинге (AGBLGTLU4) және GBLGLUT4) әсер ету үшін зерттелді. SORBS1).
Нәтижелер алғаш рет GLP-2-нің pAkt/CREB/BDNF жолын және төменгі ағындық сигналдық каскадтарды белсендірудегі рөлін, сондай-ақ оның нейропротекторлық тиімділігін атап өтті. Сондай-ақ ол GLP-2 нейрондық деңгейде гипергликемия мен инсулинге төзімділікке байланысты әсерлерге қарсы тұра алатынын көрсетті. Сондықтан GLP-2 гипергликемиядан туындаған нейродегенерацияны жақсарта алады және нейрондық инсулинге төзімділікті жеңе алады, метаболизмге байланысты нейропатияны жақсарту үшін жаңа түсініктер береді [5].
2 типті метаболизмді емдеудегі ғылыми прогресс
Кейбір зерттеулер гипогликемиялық препараттың жаңа түрі ретінде GLP-2 АҚШ-та метаболизмді емдеу үшін мақұлданған алғашқы қос GIP/GLP-1R агонисті болғанын көрсетті. Көптеген ауқымды клиникалық зерттеулерде оның қандағы глюкозаны төмендетуге және дене салмағын азайтуға айтарлықтай әсер ететіні расталды және оның жүрек-қан тамырларын қорғауда үлкен әлеуеті бар екенін көрсететін дәлелдер бар.
Сонымен қатар, синтетикалық пептидтер тұжырымдамасы GLP-2 үшін көптеген белгісіз мүмкіндіктерді ашты. Ағымдағы сынақтар (NCT04166773) және дәлелдер оның алкогольсіз майлы бауыр ауруы (NAFLD), бүйректі қорғау және нейропротекторлық [6] сияқты салаларда перспективалы препарат болып көрінетінін көрсетеді [6].
GLP-2-нің жүрек-қан тамырлары денсаулығына ұзақ мерзімді әсері
GLP-2 салмақ жоғалтуды ынталандыру арқылы жүрек-қан тамырлары ауруларының қаупін азайтуы мүмкін. Зерттеу американдық ересектердегі GLP-2-нің семіздікке және жүрек-қан тамырлары ауруларына әсерін зерттеді (Wong ND, 2024). Зерттеу көрсеткендей, GLP-2 емдеуге жарамды американдық ересектер арасында 15 мг GLP-2 емдеуден кейін ересектердің 70,6% және 56,7% сәйкесінше ≥15% және ≥20% салмақ жоғалтқаны анықталды, бұл семіздікке шалдыққан адамдар санының 58,8% төмендеуін білдіреді.
Жүрек-қантамыр аурулары жоқ адамдардың 10 жылдық болжамды жүрек-қантамыр ауруларының қаупі 'емдегенге дейін' 10,1%-дан 'емден кейін' 7,7%-ға дейін төмендеді, бұл тәуекелдің абсолютті төмендеуін 2,4%-ға және салыстырмалы тәуекелдің 23,6%-ға төмендеуін көрсетеді, бұл жүрек-қан тамырлары ауруларының алдын алуға болатынын білдіреді10 жыл ішінде 2 млн.
Қорытындылай келе, GLP-2 GIP және GLP-1 рецепторларының жаңа қос агонисті болып табылады, ол T2DM және семіздік емдеуде үлкен маңызға ие. Ол инсулин секрециясын тиімдірек ынталандырады, глюкагон секрециясын тежейді, қандағы глюкозаны дәл реттейді, асқыну қаупін азайтады, ұйқы безінің β-жасушаларының жұмысын жақсартады және метаболизмнің дамуын баяулатады. Ол сондай-ақ жүрек-тамыр жүйесіне қорғаныс әсерін тигізеді.
Семіздікті емдеуде ол тамақ қабылдауды тиімді түрде азайтады, тәбетті төмендетеді, қанықтылығын арттырады, семіздікпен ауыратын науқастарға салмақ жоғалтуға көмектеседі және семіздікке байланысты асқынулардың қаупін азайтады. Сондай-ақ инсулинге төзімділікті және липидтер алмасуын жақсарта алады. Сонымен қатар, ол алкогольсіз стеатогепатит, ұйқы апноэ синдромы және жүрек жеткіліксіздігі сияқты метаболикалық бұзылулармен байланысты ауруларды емдеуде әлеуетті көрсетті. Ол кешенді емдеу жоспарын қамтамасыз ете отырып, бірнеше метаболикалық көрсеткіштерді бір уақытта жақсарта алады.
Оның аптасына бір рет инъекциялық режимі қолдануға ыңғайлы және емделушілердің емге сәйкестігін жақсарта алады.
Автор туралы
Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.
Ғылыми журналдың авторы
Доктор Уильям Т.Гарви – бірнеше беделді институттармен, соның ішінде Бирмингемдегі Алабама университетімен, Астон университетімен және Бирмингемдегі ардагерлер істері жөніндегі медициналық орталықпен байланысқан көрнекті ғалым және зерттеуші. Оның академиялық білімі мен кәсіби тәжірибесі медициналық және ғылыми салалардағы көптеген пәндерді қамтиды. Доктор Гарви эндокринология және метаболизм, тамақтану және диетология, биохимия және молекулалық биология, сондай-ақ жалпы және ішкі аурулар салаларына елеулі үлес қосты, жүрек-тамыр жүйесі мен кардиологияға ерекше назар аударды. Оның жұмысы кеңінен танылды және құрметтелді, атап айтқанда, 2023 және 2024 жылдарға арналған «Кросс-филд» санатындағы Жоғары сілтеме жасалған зерттеуші аталды, бұл оның зерттеулерінің кеңірек ғылыми қоғамдастыққа айтарлықтай әсері мен әсерін көрсетеді.
Доктор Гарвидің ғылыми қызығушылықтары мен тәжірибесі метаболикалық аурулардың әртүрлі аспектілеріне және оларды басқаруға қатысты. Ол жаңа терапиялық стратегияларды ашуға және пациенттердің нәтижелерін жақсартуға бағытталған метаболизм, семіздік және олармен байланысты асқынуларды зерттеуге белсенді қатысты. Оның жұмысы іргелі ғылыми зерттеулерді, клиникалық сынақтарды және аудармалық зерттеулерді қамтиды, бұл зертханалық нәтижелер мен нақты әлемдегі медициналық қолданбалар арасындағы алшақтықты жояды. Доктор Гарви өзінің ауқымды зерттеулері арқылы метаболикалық бұзылулардың негізгі механизмдерін тереңірек түсінуге үлес қосты және эндокринология және метаболизм саласындағы клиникалық нұсқаулар мен емдеу хаттамаларын қалыптастыруға көмектесті. Доктор Уильям Т. Гарви дәйексөз сілтемесінде келтірілген. [4] .
