Autor: Cocer Peptides 
22 päeva tagasi
KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.
Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.
Ülevaade
Thymosin Alpha-1 (Tα1) on kõrgelt konserveerunud polüpeptiid, mis koosneb 28 aminohappest, mis mängib olulist rolli immuunregulatsioonis organismis. Algselt eraldati see harknääre ekstraktidest ja on saavutanud immuunpuudulikkuse valdkonnas silmapaistvuse tänu oma ainulaadsetele immuunmoduleerivatele omadustele. Immuunpuudulikkus viitab kõrvalekalletele immuunsüsteemi talitluses, mis viib patogeeni sissetungi vastupanuvõime vähenemiseni ja ebanormaalsete rakkude elimineerimiseni. Seda seisundit võivad põhjustada mitmesugused tegurid, sealhulgas kaasasündinud geneetilised tegurid ja omandatud tegurid, nagu infektsioonid, uimastite tarbimine ja pahaloomulised kasvajad. Immuunpuudulikkusega patsientidel on suurem risk nakatuda ning infektsioonid põhjustavad sageli raskemaid haigusseisundeid ja raviraskusi.
Joonis 1 Tα1 immunoregulatsioon ja toimemehhanismid.
Immunoregulatoorsete mehhanismide süvaanalüüs
T-rakkude küpsemise ja diferentseerumise reguleerimine: Tα1 mängib olulist rolli T-rakkude küpsemise ja diferentseerumise reguleerimisel. Harknääres võib Tα1 stimuleerida tüümuse rakkude diferentseerumist, soodustades nende muundumist eellasrakkudest küpseteks T-rakkudeks. See protsess hõlmab mitmete signaaliradade aktiveerimist, nagu seondumine spetsiifiliste retseptoritega T-rakkude pinnal, rakusisese signaaliülekande kaskaadide aktiveerimine ja muutuste esilekutsumine asjakohaste transkriptsioonifaktorite ekspressioonis, reguleerides seeläbi T-rakkude arenguga seotud geenide ekspressiooni. Küpsed T-rakud mängivad keskset rolli immuunsüsteemi rakulises immuunsuses, sealhulgas viirusega nakatunud rakkude ja kasvajarakkude äratundmisel ja tapmisel. Tα1 suurendab T-rakkude küpsemist ja diferentseerumist, luues seeläbi kehale tugevama rakulise immuunkaitse.
Kaasasündinud immuunrakkude aktiveerimine: Tα1-l on aktiveeriv toime ka kaasasündinud immuunrakkudele. Makrofaagidel kui kaasasündinud immuunsüsteemi olulistel liikmetel on Tα1 mõjul oluliselt suurenenud fagotsüütiline võime. Tα1 aktiveerib makrofaagide pinnal Toll-sarnased retseptorid (TLR-id), käivitades allavoolu signaaliradasid, mis sunnivad makrofaage eritama erinevaid tsütokiine, sealhulgas kasvaja nekroosifaktor-α (TNF-α), interleukiin-1 (IL-1) ja teised. Need tsütokiinid mitte ainult ei suurenda makrofaagide endi immuunaktiivsust, vaid värbavad ja aktiveerivad ka teisi immuunrakke, käivitades laiema immuunvastuse. Tα1 suurendab ka looduslike tapjarakkude (NK) tsütotoksilist aktiivsust, võimaldades neil viirusega nakatunud rakke või kasvajarakke tõhusamalt ära tunda ja tappa, luues seeläbi esimese kaitseliini organismi immuunkaitseks.
Tsütokiinivõrgu tasakaalu reguleerimine: tsütokiinid toimivad immuunsüsteemis sõnumitoojatena, reguleerides immuunrakkude vahelisi koostoimeid ja immuunvastuste intensiivsust. Tα1 suudab täpselt reguleerida tsütokiinivõrgu tasakaalu. Immuunsupresseeritud seisundis soodustab Tα1 Th1-tüüpi tsütokiinide (nagu interferoon-y, IFN-y) sekretsiooni, suurendades rakulist immuunfunktsiooni. Immuunsüsteemi üleaktiveerimise korral võib Tα1 pärssida teatud põletikueelsete tsütokiinide (nagu interleukiin-6, IL-6) liigset tootmist, vähendades põletikuliste reaktsioonide põhjustatud kahjustusi organismis. See kahesuunaline reguleeriv toime võimaldab Tα1-l paindlikult reguleerida immuunvastuste intensiivsust ja suunda vastavalt muutustele organismi immuunseisundis, säilitades immuunsüsteemi homöostaasi.
Immuuntolerantsiga seotud radade esilekutsumine: Tα1 võib aktiveerida immuuntolerantsiga seotud trüptofaani kataboolse raja, reguleerides immuunsüsteemi reguleeriva ensüümi indoolamiini 2,3-dioksigenaasi (IDO) aktiivsust. IDO katalüüsib trüptofaani metabolismi, mille tulemusel väheneb trüptofaani tase raku mikrokeskkonnas, inhibeerides seeläbi T-rakkude proliferatsiooni ja aktivatsiooni, kutsudes esile immuuntolerantsuse. Sellistes tingimustes nagu autoimmuunhaigused või transplantaadi äratõukereaktsioonid, aitab Tα1 murda immuunsüsteemi üleaktiveerimise nõiaringi, aktiveerides selle raja, leevendades immuunsüsteemiga seotud patoloogilisi kahjustusi ja luues organismile suhteliselt stabiilse immuunse mikrokeskkonna.
Roll immuunpuudulikkusega seotud haigustes
Kaasasündinud immuunpuudulikkuse häired: kaasasündinud immuunpuudulikkuse häired on põhjustatud geneetilistest teguritest, mis põhjustavad immuunsüsteemi mittetäieliku arengu või talitlushäireid. Mõnede kaasasündinud T-rakulise immuunpuudulikkusega patsientide puhul võib Tα1-ravi oluliselt parandada T-rakkude funktsiooni. Tüümuse hüpoplaasiaga seotud kaasasündinud immuunpuudulikkuse korral soodustab Tα1 tüümuse rakkude diferentseerumist ja küpsemist, suurendab küpsete T-rakkude arvu perifeerses veres, suurendab rakulist immuunfunktsiooni ja suurendab patsiendi vastupanuvõimet patogeenide suhtes, vähendades infektsioonide sagedust ja raskust. Pärast teatud perioodi Tα1-ravi taastub T-rakkude alamhulkade osakaal patsiendi kehas järk-järgult normaalseks, immunoglobuliinide tase tõuseb ja kliinilised sümptomid paranevad oluliselt.
Omandatud immuunpuudulikkuse sündroom (AIDS): AIDSi põhjustab nakatumine inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV), mis on peamiselt suunatud CD4+ T-lümfotsüütidele, põhjustades tõsiseid immuunsüsteemi kahjustusi. Tα1 mängib AIDS-i ravis mitmekülgset rolli. See võib parandada immuunfunktsiooni HIV-nakkusega inimestel, suurendada CD4+ T-rakkude arvu ja aktiivsust ning osaliselt taastada organismi immuunkaitsevõimet. Uuringud on näidanud, et kui Tα1 lisatakse väga aktiivsele retroviirusevastasele ravile (HAART), võib see kaasa tuua CD4+ T-rakkude arvu märkimisväärse tõusu ja paremaid immuunsüsteemi taastamise tulemusi. Tα1 võib reguleerida ka tsütokiinide tasakaalu patsientidel, vähendada põletikulisi reaktsioone, leevendada HIV-nakkuse ja immuunsüsteemi aktivatsiooni põhjustatud kroonilisi põletikulisi kahjustusi ning parandada patsientide elukvaliteeti ja elulemust.
Joonis 2 SjTREC taseme muutus (koopiaid/µ1 veres) uuringupatsientide PBMC-des. Vearibad tähistavad 95% usaldusvahemikke ja P väärtust, mis on arvutatud Mann-Whitney U-testi abil.
Pahaloomuliste kasvajatega seotud immuunpuudulikkus: kasvajaga patsientidel esineb sageli haiguse progresseerumise ajal ja pärast ravi, näiteks keemiaravi ja kiiritusravi, immuunfunktsiooni häireid. Tα1-l on selles osas märkimisväärne parandav toime. See suurendab organismi kasvajavastast immuunvastust, aktiveerides immuunrakke, nagu T-rakud ja NK-rakud, parandades seeläbi nende võimet kasvajarakke ära tunda ja tappa. Tα1 võib leevendada keemiaravi ja kiiritusravi immunosupressiivset toimet ning soodustada immuunfunktsiooni taastumist. Mitteväikerakk-kopsuvähi ja maksavähiga patsientidel, kes on läbinud kirurgilise resektsiooni, võib Tα1 kasutamine adjuvantravis oluliselt parandada üldist elulemust. Lokaalselt kaugelearenenud, mitteopereeritava mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel võib Tα1 märkimisväärselt vähendada kõrvaltoimeid, nagu lümfotsütopeenia ja kemoradioteraapiast põhjustatud kopsupõletik, ning üldine elulemus paraneb.
Infektsiooniga seotud immuunpuudulikkus: raskete infektsioonide (nt raske sepsis) korral langeb keha sageli immuunsupressiivsesse seisundisse, mistõttu on patsientidel raske vastu seista primaarsetele bakteriaalsetele infektsioonidele, väheneb resistentsus sekundaarsete haiglanakkuste suhtes ja suureneb viirusinfektsiooni kordumise oht. On tõestatud, et Tα1 taastab immuunfunktsiooni ja aitab vähendada raske sepsisega patsientide suremust. See saavutab selle, aktiveerides kaasasündinud immuunrakke ja reguleerides T-rakkude funktsiooni, et suurendada organismi võimet puhastada patogeene, moduleerides samal ajal tsütokiinide võrgustikku, et leevendada liigsete põletikuliste reaktsioonide põhjustatud kahjustusi, parandades seeläbi patsientide tulemusi.
Praegused kliinilised rakendused ja tulevikuväljavaated
Praegune kliiniline rakendus: Tα1 kasutatakse laialdaselt vähihaigete ja raskete infektsioonidega patsientide ravis ning seda kasutati kiiresti immunomodulaatorina raske ägeda respiratoorse sündroomi (SARS) ja COVID-19 pandeemiate ajal. Kliinilises praktikas manustatakse Tα1 tavaliselt subkutaanse süstina, mis näitab head taluvust, kusjuures enamik uuringuid on teatanud ainult lokaalsest ärritusest süstekohas.
Kombinatsioon teiste ravimeetoditega: terapeutilise efektiivsuse edasiseks suurendamiseks kasutatakse Tα1 sageli koos teiste ravimeetoditega. Onkoloogias näitab Tα1 tugevat sünergistlikku toimet, kui seda kombineerida keemiaravi ainetega. See suurendab keemiaravi ravimite kasvajavastast toimet, leevendades samal ajal nende immunosupressiivset toimet, parandades seeläbi patsientide elukvaliteeti. Vähiravis immuunkontrollpunkti inhibiitoritega (ICI) on Tα1-l ka potentsiaalne sünergistlik toime. Tα1 võib pöörata ümber makrofaagide M2 polarisatsiooni, aktiveerides TLR7/SHIP1 telje, tugevdada kasvajavastast immuunsust ja muuta 'külmakasvajad' 'kuumakasvajateks', parandades seeläbi ICI-de efektiivsust. Tα1 võib samuti mängida kaitsvat rolli immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete, nagu ICI-de põhjustatud koliit, leevendamisel.
Järeldus
Uue peptiidteraapiana on Prostamaxil eelised eesnäärme tervise valdkonnas. Alates selle ainulaadsest toimemehhanismist kuni olulise mõjuni põletiku parandamisel, kudede struktuuri säilitamisel ja reproduktiivfunktsiooni parandamisel, samuti selle mitmekülgsetest kasutusvõimalustest kliinilises ravis, ennetusravis ja kombineeritud ravis aitab see kaasa eesnäärmehaiguste ravile ja ennetamisele.
Viited
[1] Bellet MM, Renga G, Pariano M jt. Spetsiaalne tümosiiniprobleem COVID-19 ja edaspidi: tümosiini alfa1 rolli ümberhindamine kopsuinfektsioonides, 2023[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267839769
[2] Wei Y, Zhang Y, Li P jt. Tümosiin α-1 vähiravis: immunoregulatsioon ja võimalikud rakendused [J]. International Immunopharmacology, 2023,117:109744.DOI:10.1016/j.intimp.2023.109744.
[3] Shang W, Zhang B, Ren Y jt. Tümosiini alfa1 kasutamine täiskasvanud COVID-19 patsientidel: kliiniliste tulemuste süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs[J]. International Immunopharmacology, 2023,114:109584.DOI:10.1016/j.intimp.2022.109584.
[4] Stincardini C, Renga G, Villella V jt. Raku proteostaas: uus pööre tümosiini α1 [J] toimes. Eksperdiarvamus bioloogilise teraapia kohta, 2018,18(sup1):43-48.DOI:10.1080/14712598.2018.1484103.
[5] Li J, Liu CH, Wang F S. Thymosin alfa 1: bioloogiline tegevus, rakendused ja geenitehnoloogia tootmine[J]. Peptides, 2010,31(11):2151-2158.DOI:https://doi.org/10.1016/j.peptides.2010.07.026.
[6] Chadwick D, Pido-Lopez J, Pires A jt. Pilootuuring tümosiin alfa 1 ohutuse ja efektiivsuse kohta immuunsüsteemi taastumise suurendamisel madala CD4 arvuga HIV-infektsiooniga patsientidel, kes saavad väga aktiivset retroviirusevastast ravi[J]. Clinical and Experimental Immunology, 2003, 134(3):477-481.DOI:10.1111/j.1365-2249.2003.02331.x.
[7] Ancell CD, Phipps J, Young L. Thymosin alfa-1[J]. American Journal of Health-System Pharmacy, 2001,58(10):879-885.DOI:10.1093/ajhp/58.10.879.
Toode on saadaval ainult uurimistööks:
