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1 kit (10 fiale)
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▎ Struttura GLP-2
Fonte: PubChem |
Sequenza: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formula Molecular: 225CH 348N 48O68 Pesu Molecular: 4813 g/mol Numero CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimi: Zepbound; Mounjaru |
▎ Ricerca GLP-2
Chì ghjè u fondu di ricerca di GLP-2?
GLP-2 hè una droga polipeptidica sintetica. U so sviluppu vene da una cunniscenza prufonda di e limitazioni di l'agonisti di u receptore GLP-1 esistenti in u trattamentu di u metabolismu mellitus di tipu 2 (T2DM) è l'obesità. Ancu l'agonisti di u receptore GLP-1 anu dimustratu un rendimentu eccellente in u cuntrollu di u glucose di sangue è a perdita di pisu, i scientisti anu truvatu chì a so attivazione di u receptore GIP hè relativamente debule, chì limita l'effettu terapeuticu di e droghe. Per quessa, a squadra di ricerca è sviluppu hè stata impegnata à sviluppà un novu tipu di droga chì pò attivà simultaneamente u GIPR è u GLP-1R, cù u scopu di ottene un cuntrollu di glucose in sangue più cumpletu è efficace è una gestione di pesu [1].
Durante u prucessu di ricerca è sviluppu, i scientisti anu realizatu un gran numaru di studii di ricerca di basa è prucessi clinichi. In u stadiu di ricerca preclinica, e proprietà farmacodinamiche di GLP-2 sò state valutate currettamente per esperimenti animali, verificate u so potenziale in u cuntrollu di glucose in sangue è a perdita di pisu. I risultati anu dimustratu chì puderia riduce significativamente u nivellu di glucose di sangue in mudelli animali è dimustratu un rendimentu eccellente in a gestione di u pesu, pusendu a basa per i prucessi clinichi successivi.
In seguitu, a fase di prova clinica includeva prucessi di Fase I, II è III. U prucessu di Fase I hà valutatu principalmente a sicurezza, a tollerabilità è e proprietà farmacocinetiche di a droga. I risultati indicanu chì GLP-2 hà avutu una bona sicurezza è tollerabilità. U prucessu di Fase II hà esploratu ancu l'efficacità è a sicurezza di e diverse dosi di GLP-2 in i malati cù T2DM, determinendu preliminarmente u so intervallu di dose efficace. I prucessi clinichi di Fase III più cruciali, cum'è a serie di studii SURPASS, anu implicatu un gran numaru di pazienti cun T2DM. I risultati anu dimustratu chì GLP-2 era significativamente superiore à l'agonisti di u receptore GLP-1 esistenti, cum'è GLP-1, in a riduzione di u glucose in sangue è u pesu, chì furnisce una forte evidenza per l'applicazione di marketing di GLP-2 [1].
Chì ghjè u mecanismu d'azzione di GLP-2?
GLP-2 riduce u glucose di sangue per mezu di parechji meccanismi chì travaglianu inseme. Lorsqu'il active le récepteur GLP-1, le GLP-2 se lie au récepteur GLP-1 sur les cellules β pancréatiques, imitant l'action du GLP-1 naturel. GLP-1 hè una hormona prodotta in l'intestinu è hè cruciale per mantene l'omeostasi di glucose. Puderà prumove a sintesi di l'insulina, a secrezione è a sensazione di glucose, riduce a secrezione di glucagon per prumove a sazietà, è supprime l'appetite.
Questa attivazione pò prumove a secrezione di insuline. L'insulina hè a principale hormona ipoglicemica in u corpu, chì pò aumentà l'assunzione è l'utilizazione di glucose da e cellule, riducendu cusì i livelli di glucose in sangue. In i malati cù T2DM, a secrezione di insuline hè insufficiente o a sensibilità di e cellule à l'insulina diminuite, purtendu à un glucose di sangue elevatu. Per attivà u receptore GLP-1, GLP-2 aumenta a secrezione di insuline, chì aiuta à migliurà u cuntrollu di glucose in sangue.
À u listessu tempu, l'attivazione di u receptore GLP-1 impedisce ancu a liberazione di glucagon. Glucagon generalmente prumove a glucogenolisi è a gluconeogenesi durante u digiunu, aumentendu a produzzione di glucose di sangue. Inibendu l'azzione di glucagon, GLP-2 riduce ancu a fonte di glucose in sangue, cuntribuiscenu à u cuntrollu di glucose in sangue [2].
Quandu attivate u receptore GIP, GLP-2 agisce à u receptore GIP simultaneamente. Dopu l'attivazione, pò rinfurzà a sensibilità è a secrezione di l'insulina. Le récepteur GIP est principalement présent dans les tissus comme les cellules β pancréatiques. Dopu l'attivazione, per via di a trasmissione di e vie di signalazione intracellulare, a secrezione di l'insulina hè aumentata, è a risposta di a cellula à l'insulina hè migliorata, riducendu cusì più efficacemente a glucose di sangue.
GLP-2 hè un peptide-1 dual glucagon-like di prima classe è analogu di polipeptide insulinotropicu (GIP) dipendente da glucose, appruvatu per u trattamentu di i malati adulti cù T2DM cum'è un aghjuntu à a dieta è l'esercitu. GLP-2 hè una struttura chimica sintetica basata nantu à a sequenza GIP, composta da un peptide di 39 aminoacidi. Aumenta a secrezione d'insulina, riduce a liberazione di glucagon in una manera dipendente da u glucose, diminuisce i livelli di glucose di sangue in u digiunu è postprandiale, prumove a sazietà, riduce u pesu di u corpu, è ritarda u svuotamentu gastricu. Questu effettu agonista di u receptore duale rende GLP-2 più efficaci cà l'agonisti di u receptore GLP-1 unicu in prumove a secrezione d'insulina è inibisce a liberazione di glucagon [2].
GLP-2 pò ancu ritardà u svuotamentu gastru è aumentà a sazietà. Pò ritardà u svuotamentu gastricu, allungendu u tempu di residenza di l'alimentu in u stomacu è rallentà a rata di assorbimentu di nutrienti, evitendu cusì un forte aumentu di u glucose di sangue postprandial. In studii non clinichi è clinichi, l'effettu di u GLP-2 nantu à u svuotamentu gastricu hè paragunatu à quellu di l'agonisti di u receptore GLP-1. In i topi obesi indotti da a dieta, u gradu di ritardu di svuotamentu gastricu da GLP-2 hè simile à quellu di GLP-1, ma questi effetti inibitori aguti spariscenu dopu à 2 settimane di trattamentu.
In i participanti cù è senza T2DM, GLP-2 una volta à settimana (≥5 mg è ≥4.5 mg, rispettivamente) ritardava u svuotamentu gastricu dopu una sola dosa. In i participanti sani, l'effettu hè statu attenuatu dopu à parechje dosi di GLP-2 o dulaglutide (Urva S, 2020). À u listessu tempu, pò ancu agisce nantu à u sistema nervu cintrali, aumentendu a sazietà, riducendu l'appetite è l'ingesta alimentaria. Per cuntrullà l'ingesta dietetica, aiuta indirettamente à cuntrullà i livelli di glucose in sangue, soprattuttu adattatu per u prublema di l'obesità spessu accumpagnatu da i malati cù T2DM, è aiuta à migliurà a resistenza à l'insulina è u statu metabolicu generale [2].
GLP-2 hè stata trovata per aumentà u nivellu di adiponectin, una adipocytokine ligata à a sensibilità à l'insulina. Un aumentu di i livelli di adiponectin aiuta à migliurà a sensibilità di l'insuline, facendu e cellule più rispunsevuli à l'insulina, cusì più efficau piglià è utilizendu glucose è riducendu u glucose di sangue [2] . Inoltre, GLP-2 pò ancu migliurà u prufilu di lipidi è hà un potenziale effettu protettivu nantu à a salute cardiovascular. GLP-2 hè statu dimustratu per pudè migliurà a pressione di sangue, riduce u colesterolu di lipoproteini di bassa densità (LDL) è i trigliceridi [3] , sustenendu ancu i so benefici cumpleti in a gestione di u glucose di sangue.
Fonte: PubMed [5]
Ricerche in relazione
Efficacia nantu à a gestione di u pesu in i malati cù l'obesità è u metabolismu mellitus di tipu 2
Numerosi studii clinichi anu cunfirmatu l'efficacità significativa di GLP-2 in a gestione di u pesu di u corpu in i malati cù obesità è T2DM. In un studiu chjamatu 'SURMOUNT-2', chì era un prucessu di Fase 3, doppia cieco, randomizatu, cuntrullatu cù placebo realizatu in sette paesi. Adulti (età ≥18 anni) cù un indice di massa di corpu (BMI) di 27 kg/m² o più altu è un livellu di l'emoglobina glicata (HbA₁c) di 7 - 10% sò stati assignati aleatoriamente per riceve iniezioni sottucutane una volta à settimana di GLP-2 (10 mg o 15 mg) o placebo per 72 settimane.
I risultati dimustranu chì à a settimana 72, u percentuale di perdita di pisu in i gruppi GLP-2 10 mg è 15 mg era -12,8% è -14,7%, rispettivamente, cumparatu cù -3,2% in u gruppu placebo. I differenzi di trattamentu stimati di GLP-2 10 mg è 15 mg cumparatu cù u placebo eranu -9,6 punti percentuali è -11,6 punti percentuali, rispettivamente, chì eranu stati statisticamente significativi (p <0,0001). Inoltre, una proporzione più grande di pazienti chì ricevenu trattamentu GLP-2 hà righjuntu u limitu di una perdita di pisu di 5% o più (79 - 83% vs 32%) [4].
In u studiu 'SURMOUNT-2', u pesu mediu di basa era 100.7 kg, l'IMC era 36.1 kg/m², è l'HbA₁c era 8.02%. Dopu à 72 settimane di trattamentu, GLP-2 ùn solu hà riduciutu significativamente u pesu di u corpu, ma hà ancu avutu un effettu pusitivu nantu à u cuntrollu di glucose in sangue [4].
Effettu di migliurà a neuropatia metabolica
Alcuni studii anu indicatu chì i GLP1-RA ponu riduce u risicu di demenza in i malati cù T2DM per migliurà a memoria, l'apprendimentu è superendu l'impurtanza cognitiva. Cum'è una doppia GIP-RA / GLP-1RA, GLP-2 hè statu studiatu in a linea cellulare di neuroblastoma (SHSY5Y) per i so effetti nantu à i marcatori di crescita neuronale (CREB è BDNF), apoptosi (rapportu BAX / Bcl2), differenziazione (pAkt, MAP2, GAP43, è AGBL4), è resistenza à l'insulina (SGLUT3,4,1,GLUT,GLUT,4,1,GLUT3,4).
I risultati per a prima volta anu enfatizatu u rolu di GLP-2 in l'attivazione di a via pAkt / CREB / BDNF è cascate di signalazione downstream, è ancu a so efficacità neuroprotettiva. Hà indicatu ancu chì GLP-2 hà sappiutu contru à l'effetti ligati à l'iperglicemia è a resistenza à l'insuline à u livellu neuronale. Dunque, GLP-2 pò migliurà a neurodegenerazione causata da l'iperglicemia è superà a resistenza neuronale à l'insuline, fornendu novi intuizioni per a migliione di a neuropatia ligata à u metabolismu [5].
Prugressu di ricerca in u trattamentu di u metabolismu mellitus di tipu 2
Certi studii anu indicatu chì, cum'è un novu tipu di droga ipoglicemica, GLP-2 hè diventatu u primu agonistu duale GIP / GLP-1R appruvatu per u trattamentu di u metabolismu in i Stati Uniti. Hè statu cunfirmatu per avè effetti significativi nantu à a diminuzione di u glucose di sangue è a riduzione di u pesu di u corpu in parechje prucessi clinichi à grande scala, è ci hè evidenza chì indica chì hà ancu un grande potenziale in a prutezzione cardiovascular.
Inoltre, u cuncettu di peptidi sintetici hà apertu parechje pussibulità scunnisciute per GLP-2. I prucessi in corso (NCT04166773) è l'evidenza suggerenu chì pare esse una droga promettente in campi cum'è a malatia di fegatu grassu non alcoòlicu (NAFLD), a prutezzione renale è a neuroprotezzione [6].
Effetti à longu andà di GLP-2 nantu à a salute cardiovascular
GLP-2 pò riduce u risicu di malatie cardiovascular per prumove a perdita di pisu. Un studiu hà esaminatu l'impattu di GLP-2 nantu à l'obesità è l'avvenimenti di malatie cardiovascular in adulti americani (Wong ND, 2024). U studiu hà truvatu chì trà l'adulti americani eligibili per u trattamentu GLP-2, dopu u trattamentu cù 15 mg di GLP-2, hè statu stimatu chì u 70,6% è u 56,7% di l'adulti anu avutu una perdita di pisu di ≥15% è ≥20%, rispettivamente, chì significava una riduzione di 58,8% in u numeru di persone obese.
Trà quelli senza malatie cardiovascular, u risicu di malatie cardiovascular stimatu à 10 anni hè diminuitu da 10,1% 'prima di trattamentu' à 7,7% 'dopu u trattamentu', riflettendu una riduzione di risicu assolutu di 2,4% è una riduzzione di risicu relativo di 23,6%, chì significa chì 2 milioni di eventi di malatie cardiovascular puderanu esse prevenuti in 10 anni.
In cunclusione, GLP-2 hè un novu agonista duale di i receptori GIP è GLP-1, chì hè di grande significatu in u trattamentu di T2DM è l'obesità. Puderà prumove in modu più efficace a secrezione di insuline, inibisce a secrezione di glucagon, reguleghja precisamente a glucose di sangue, riduce u risicu di cumplicazioni, migliurà a funzione di e cellule β pancreatiche, è ritardà a progressione di u metabolismu. Hà ancu un effettu protettivu nantu à u sistema cardiovascular.
In u trattamentu di l'obesità, pò riduce in modu efficace l'ingesta alimentaria, diminuisce l'appetite, aumenta a sazietà, aiuta à i pazienti obesi à perde u pesu, è riduce u risicu di cumplicazioni ligati à l'obesità. Puderà ancu migliurà a resistenza à l'insulina è u metabolismu di lipidi. Inoltre, hà dimustratu u putenziale in u trattamentu di e malatie metaboliche, cum'è steatohepatitis non alcoolica, sindromu di l'apnea di u sonnu è insufficienza cardiaca. Pò migliurà simultaneamente parechji indicatori metabolichi, furnisce un pianu di trattamentu più cumpletu.
U so regime d'iniezione una volta à settimana hè cunvenutu d'utilizà è pò migliurà u cumplimentu di u trattamentu di i pazienti.
À propositu di l'autore
I materiali sopra citati sò tutti ricercati, editati è compilati da Cocer Peptides.
Auteur du journal scientifique
U duttore William T. Garvey hè un eruditu distintu è ricercatore affiliatu à parechje istituzioni prestigiose, cumprese l'Università di l'Alabama in Birmingham, l'Università di Aston, è u Centru Medicu di l'Affari di Veterani di Birmingham. A so storia accademica è a so sperienza prufessiunale copre una larga gamma di discipline in i campi medichi è scientifichi. U duttore Garvey hà fattu cuntributi significativi à i campi di l'endocrinologia è u metabolismu, a nutrizione è a dietetica, a biochimica è a biologia moleculare, è ancu a medicina generale è interna, cun un focus particulari in u sistema cardiovascular è a cardiologia. U so travagliu hè statu largamente ricunnisciutu è onoratu, in particulare essendu chjamatu Ricercatore altamente citatu in a categuria Cross-Field per u 2023 è u 2024, chì riflette l'impattu è l'influenza sustanziali di a so ricerca nantu à a cumunità scientifica più larga.
L'interessi di ricerca è l'expertise di u duttore Garvey si estendenu à diversi aspetti di e malatie metaboliche è a so gestione. Hà participatu attivamente à studià u metabolismu mellitus, l'obesità è e so cumplicazioni associate, per scopre strategie terapeutiche novi è migliurà i risultati di i pazienti. U so travagliu include a ricerca scientifica di basa, i prucessi clinichi è i studii di traduzzione, cumminendu a distanza trà i risultati di laboratori è l'applicazioni mediche in u mondu reale. Per mezu di a so ricerca estensiva, u duttore Garvey hà cuntribuitu à una cunniscenza più profonda di i miccanismi sottostanti di i disordini metabolichi è hà aiutatu à furmà linee cliniche è protokolli di trattamentu in u campu di l'endocrinologia è u metabolismu. Dr William T. Garvey hè listatu in a riferenza di citazione [4].
