|
1 sarja (10 injektiopulloa)
| Määrä: | |
|---|---|
▎ GLP-2-rakenne
Lähde: PubChem |
Järjestys: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{dihappo-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekyylikaava: C 225H 348N 48O68 Molekyylipaino: 4813 g/mol CAS-numero: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Synonyymit: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2-tutkimus
Mikä on GLP-2:n tutkimustausta?
GLP-2 on synteettinen polypeptidilääke. Sen kehitys perustuu syvälliseen ymmärrykseen olemassa olevien GLP-1-reseptoriagonistien rajoituksista tyypin 2 aineenvaihdunta mellituksen (T2DM) ja liikalihavuuden hoidossa. Vaikka GLP-1-reseptoriagonistit ovat osoittaneet erinomaista suorituskykyä verensokerin hallinnassa ja painonpudotuksessa, tutkijat ovat havainneet, että niiden GIP-reseptorin aktivaatio on suhteellisen heikkoa, mikä rajoittaa lääkkeiden terapeuttista vaikutusta. Siksi tutkimus- ja kehitystiimi on sitoutunut kehittämään uudentyyppistä lääkettä, joka voi aktivoida sekä GIPR:n että GLP-1R:n samanaikaisesti. Tavoitteena on saavuttaa kattavampi ja tehokkaampi verensokerin hallinta ja painonhallinta [1].
Tutkijat ovat tehneet tutkimus- ja kehitysprosessin aikana suuren määrän perustutkimuksia ja kliinisiä tutkimuksia. Prekliinisessä tutkimusvaiheessa GLP-2:n farmakodynaamiset ominaisuudet arvioitiin perusteellisesti eläinkokeiden avulla, jolloin varmistettiin sen potentiaali verensokerin hallinnassa ja painonpudotuksessa. Tulokset osoittivat, että se pystyi merkittävästi alentamaan veren glukoositasoa eläinmalleissa ja osoitti erinomaista suorituskykyä painonhallinnassa, mikä loi perustan myöhemmille kliinisille kokeille.
Myöhemmin kliininen tutkimusvaihe sisälsi vaiheen I, II ja III tutkimukset. Vaiheen I tutkimuksessa arvioitiin pääasiassa lääkkeen turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakokineettisiä ominaisuuksia. Tulokset osoittivat, että GLP-2:lla oli hyvä turvallisuus ja siedettävyys. Vaiheen II tutkimuksessa tutkittiin edelleen eri GLP-2-annosten tehokkuutta ja turvallisuutta T2DM-potilailla määrittämällä alustavasti sen tehokas annosalue. Tärkeimmät vaiheen III kliiniset tutkimukset, kuten SURPASS-tutkimussarja, osallistuivat suureen määrään T2DM-potilaita. Tulokset osoittivat, että GLP-2 oli merkittävästi parempi kuin olemassa olevat GLP-1-reseptoriagonistit, kuten GLP-1, alentamaan verensokeria ja painoa, mikä tarjosi vahvaa näyttöä GLP-2:n markkinoinnista [1].
Mikä on GLP-2:n vaikutusmekanismi?
GLP-2 alentaa verensokeria useiden yhdessä toimivien mekanismien kautta. Kun GLP-1-reseptori aktivoituu, GLP-2 sitoutuu haiman β-soluissa olevaan GLP-1-reseptoriin matkimalla luonnollisen GLP-1:n toimintaa. GLP-1 on suolistossa tuotettu hormoni, joka on ratkaisevan tärkeä glukoosin homeostaasin ylläpitämisessä. Se voi edistää insuliinin synteesiä, eritystä ja glukoosin tunnistamista, vähentää glukagonin eritystä kylläisyyden lisäämiseksi ja tukahduttaa ruokahalua.
Tämä aktivointi voi edistää insuliinin eritystä. Insuliini on tärkein hypoglykeeminen hormoni elimistössä, joka voi lisätä glukoosin ottoa ja käyttöä soluissa, mikä alentaa verensokeritasoja. T2DM-potilailla insuliinin eritys on riittämätöntä tai solujen herkkyys insuliinille laskee, mikä johtaa kohonneeseen verensokeriin. Aktivoimalla GLP-1-reseptoria GLP-2 lisää insuliinin eritystä, mikä auttaa parantamaan verensokerin hallintaa.
Samaan aikaan GLP-1-reseptorin aktivaatio estää myös glukagonin vapautumista. Glukagoni yleensä edistää glykogenolyysiä ja glukoneogeneesiä paaston aikana, mikä lisää veren glukoosin tuotantoa. Estämällä glukagonin toimintaa GLP-2 vähentää edelleen verensokerin lähdettä ja myötävaikuttaa verensokerin hallintaan [2].
Kun GIP-reseptori aktivoituu, GLP-2 vaikuttaa GIP-reseptoriin samanaikaisesti. Aktivoinnin jälkeen se voi lisätä insuliiniherkkyyttä ja eritystä. GIP-reseptoria esiintyy pääasiassa kudoksissa, kuten haiman β-soluissa. Aktivoinnin jälkeen solunsisäisten signalointireittien välittämisen kautta insuliinin eritys lisääntyy ja solun vaste insuliinille paranee, mikä vähentää tehokkaammin verensokeria.
GLP-2 on luokkansa ensimmäinen kaksoisglukagonin kaltainen peptidi-1 ja glukoosista riippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi (GIP) analogi, joka on hyväksytty T2DM-potilaiden hoitoon ruokavalion ja liikunnan lisänä. GLP-2 on GIP-sekvenssiin perustuva synteettinen kemiallinen rakenne, joka koostuu 39 aminohapon peptidistä. Se lisää insuliinin eritystä, vähentää glukagonin vapautumista glukoosiriippuvaisella tavalla, alentaa paasto- ja aterianjälkeisiä verensokeritasoja, edistää kylläisyyttä, alentaa painoa ja viivyttää mahalaukun tyhjenemistä. Tämä kaksoisreseptoriagonistivaikutus tekee GLP-2:sta tehokkaamman kuin yksittäiset GLP-1-reseptoriagonistit edistämään insuliinin eritystä ja estämään glukagonin vapautumista [2].
GLP-2 voi myös viivyttää mahalaukun tyhjenemistä ja lisätä kylläisyyttä. Se voi hidastaa mahalaukun tyhjenemistä, pidentää ruoan viipymisaikaa mahalaukussa ja hidastaa ravintoaineiden imeytymisnopeutta, jolloin vältetään jyrkkä verensokerin nousu aterian jälkeen. Ei-kliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa GLP-2:n vaikutus mahalaukun tyhjenemiseen on verrattavissa GLP-1-reseptoriagonistien vaikutukseen. Ruokavalion aiheuttamilla liikalihavilla hiirillä GLP-2:n mahalaukun tyhjentymisviive on samanlainen kuin GLP-1:n, mutta nämä akuutit estävät vaikutukset häviävät 2 viikon hoidon jälkeen.
Osallistujilla, joilla oli ja ei ollut T2DM, kerran viikossa annettava GLP-2 (≥5 mg ja ≥4,5 mg, vastaavasti) viivästytti mahalaukun tyhjenemistä kerta-annoksen jälkeen. Terveillä osallistujilla vaikutus heikkeni useiden GLP-2- tai dulaglutidiannosten jälkeen (Urva S, 2020). Samalla se voi vaikuttaa myös keskushermostoon, lisäämällä kylläisyyttä, vähentäen ruokahalua ja ravinnon saantia. Hallitsemalla ravinnon saantia se auttaa epäsuorasti säätelemään verensokeritasoja, mikä sopii erityisen hyvin liikalihavuusongelmaan, johon usein liittyy T2DM-potilaita, ja auttaa parantamaan insuliiniresistenssiä ja yleistä metabolista tilaa [2].
GLP-2:n on havaittu lisäävän adiponektiinin, insuliiniherkkyyteen liittyvän adiposytokiinin, tasoa. Adiponektiinipitoisuuden nousu auttaa parantamaan insuliiniherkkyyttä, jolloin solut reagoivat paremmin insuliinille, jolloin ne ottavat ja hyödyntävät tehokkaammin glukoosia ja vähentävät verensokeria [2] . Lisäksi GLP-2 voi myös parantaa lipidiprofiilia ja sillä on mahdollisesti suojaava vaikutus sydän- ja verisuoniterveyteen. GLP-2:n on osoitettu pystyvän parantamaan verenpainetta, alentamaan LDL-kolesterolia ja triglyseridejä [3] , mikä tukee entisestään sen kattavia etuja verensokerin hallinnassa.
Lähde: PubMed [5]
Aiheeseen liittyvä tutkimus
Teho painonhallinnassa potilailla, joilla on liikalihavuus ja tyypin 2 aineenvaihdunta mellitus
Lukuisat kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet GLP-2:n merkittävän tehon ruumiinpainon hallinnassa potilailla, joilla on liikalihavuus ja T2DM. Tutkimuksessa nimeltä 'SURMOUNT-2', joka oli vaiheen 3 kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus, joka suoritettiin seitsemässä maassa. Aikuiset (ikä ≥ 18 vuotta), joiden painoindeksi (BMI) on 27 kg/m² tai korkeampi ja glykoitunut hemoglobiini (HbA₁c) 7-10 % jaettiin satunnaisesti saamaan kerran viikossa ihonalaisia GLP-2-injektioita (10 mg tai 15 mg) tai lumelääkettä 72 viikon ajan.
Tulokset osoittivat, että viikolla 72 painonpudotuksen prosenttiosuus GLP-2:n 10 mg ja 15 mg ryhmissä oli vastaavasti -12,8 % ja -14,7 % verrattuna -3,2 %:iin lumeryhmässä. Arvioidut GLP-2:n 10 mg:n ja 15 mg:n hoitoerot lumelääkkeeseen verrattuna olivat -9,6 prosenttiyksikköä ja -11,6 prosenttiyksikköä, jotka molemmat olivat tilastollisesti merkitseviä (p < 0,0001). Lisäksi suurempi osa GLP-2-hoitoa saavista potilaista saavutti vähintään 5 %:n painonpudotuksen kynnyksen (79-83 % vs 32 %) [4].
'SURMOUNT-2'-tutkimuksessa lähtötason keskimääräinen paino oli 100,7 kg, BMI oli 36,1 kg/m² ja HbA₁c oli 8,02 %. 72 viikon hoidon jälkeen GLP-2 ei ainoastaan vähentänyt merkittävästi ruumiinpainoa, vaan sillä oli myös positiivinen vaikutus verensokerin hallintaan [4].
Parantava vaikutus aineenvaihduntaan liittyvään neuropatiaan
Jotkut tutkimukset ovat huomauttaneet, että GLP1-RA:t voivat vähentää dementian riskiä potilailla, joilla on T2DM parantamalla muistia, oppimista ja voittamalla kognitiivisia heikkenemiä. Kaksois-GIP-RA/GLP-1RA:na GLP-2:ta tutkittiin neuroblastoomasolulinjassa (SHSY5Y) sen vaikutuksista hermosolujen kasvun (CREB ja BDNF), apoptoosin (BAX/Bcl2-suhde), erilaistumisen (pAkt, MAP2, GAP43 ja AGBL4) sekä insuliiniresistenssin (GLUT4,1OR GLUT1 ja BS) osalta.
Tulokset korostivat ensimmäistä kertaa GLP-2:n roolia pAkt/CREB/BDNF-reitin ja alavirran signalointikaskadien aktivoimisessa sekä sen hermostoa suojaavaa tehoa. Se osoitti myös, että GLP-2 pystyi estämään hyperglykemiaan ja insuliiniresistenssiin liittyviä vaikutuksia hermosolujen tasolla. Siksi GLP-2 voi parantaa hyperglykemian aiheuttamaa hermoston rappeutumista ja voittaa hermosolujen insuliiniresistenssin, mikä tarjoaa uusia oivalluksia aineenvaihduntaan liittyvän neuropatian parantamiseen [5].
Tutkimuksen edistyminen tyypin 2 aineenvaihdunta mellituksen hoidossa
Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että uudenlaisena hypoglykeemisenä lääkkeenä GLP-2:sta on tullut ensimmäinen kaksois-GIP/GLP-1R-agonisti, joka on hyväksytty aineenvaihdunnan hoitoon Yhdysvalloissa. Sillä on todettu olevan merkittäviä vaikutuksia verensokerin alentamiseen ja painon alentamiseen useissa laajamittaisissa kliinisissä tutkimuksissa, ja on näyttöä siitä, että sillä on suuri potentiaali myös sydän- ja verisuonijärjestelmän suojaamisessa.
Lisäksi synteettisten peptidien käsite on avannut monia tuntemattomia mahdollisuuksia GLP-2:lle. Meneillään olevat tutkimukset (NCT04166773) ja todisteet viittaavat siihen, että se näyttää olevan lupaava lääke sellaisilla aloilla kuin alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD), munuaisten suojaus ja hermosolujen suojaus [6].
GLP-2:n pitkäaikaiset vaikutukset sydän- ja verisuoniterveyteen
GLP-2 voi vähentää sydän- ja verisuonitautien riskiä edistämällä painonpudotusta. Tutkimuksessa tarkasteltiin GLP-2:n vaikutusta liikalihavuuteen ja sydän- ja verisuonisairauksiin amerikkalaisilla aikuisilla (Wong ND, 2024). Tutkimuksessa todettiin, että GLP-2-hoitoon kelpaavista amerikkalaisista aikuisista 15 mg:n GLP-2-hoidon jälkeen arvioitiin, että 70,6 %:lla ja 56,7 %:lla aikuisista painonpudotus oli ≥15 % ja ≥20 %, mikä tarkoitti 58,8 %:n laskua liikalihavien ihmisten määrässä.
Niillä, joilla ei ole sydän- ja verisuonitauteja, arvioitu 10 vuoden sydän- ja verisuonitautiriski laski 10,1 %:sta 'ennen hoitoa' 7,7 prosenttiin 'hoidon jälkeen', mikä heijastaa absoluuttista riskin pienenemistä 2,4 % ja suhteellista riskin pienenemistä 23,6 %, mikä tarkoittaa, että 2 miljoonaa sydän- ja verisuonitautitapahtumaa voitaisiin ehkäistä 10 vuodessa.
Yhteenvetona voidaan todeta, että GLP-2 on uusi GIP- ja GLP-1-reseptorien kaksoisagonisti, jolla on suuri merkitys T2DM:n ja liikalihavuuden hoidossa. Se voi tehokkaammin edistää insuliinin eritystä, estää glukagonin eritystä, säädellä tarkasti verensokeria, vähentää komplikaatioiden riskiä, parantaa haiman β-solujen toimintaa ja viivyttää aineenvaihdunnan etenemistä. Sillä on myös suojaava vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään.
Lihavuuden hoidossa se voi tehokkaasti vähentää ruoan saantia, vähentää ruokahalua, lisätä kylläisyyttä, auttaa lihavia potilaita laihtumaan ja vähentää lihavuuteen liittyvien komplikaatioiden riskiä. Se voi myös parantaa insuliiniresistenssiä ja lipidiaineenvaihduntaa. Lisäksi se on osoittanut potentiaalia aineenvaihduntahäiriöihin liittyvien sairauksien, kuten alkoholittoman steatohepatiitin, uniapneaoireyhtymän ja sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Se voi parantaa useita aineenvaihdunnan indikaattoreita samanaikaisesti ja tarjoaa kattavamman hoitosuunnitelman.
Sen kerran viikossa annettava injektio-ohjelma on kätevä käyttää ja voi parantaa potilaiden hoitomyöntyvyyttä.
Tietoja kirjoittajasta
Kaikki edellä mainitut materiaalit ovat Cocer Peptidesin tutkimia, toimittamia ja kokoamia.
Tieteellisen lehden kirjoittaja
Tohtori William T. Garvey on ansioitunut tutkija ja tutkija, joka on sidoksissa useisiin arvostettuihin instituutioihin, kuten Alabaman yliopistoon Birminghamissa, Astonin yliopistoon ja Birmingham Veterans Affairs Medical Centeriin. Hänen akateeminen taustansa ja ammatillinen kokemuksensa kattavat monenlaisia tieteenaloja lääketieteen ja tieteen aloilla. Dr. Garvey on vaikuttanut merkittävästi endokrinologian ja aineenvaihdunnan, ravitsemuksen ja dietetiikan, biokemian ja molekyylibiologian sekä yleis- ja sisätautien aloilla, keskittyen erityisesti sydän- ja verisuonijärjestelmään ja kardiologiaan. Hänen työnsä on saanut laajalti tunnustusta ja kunniaa, ja hänet on nimetty Highly Cited Researcher -tutkijaksi Cross-Field-kategoriassa sekä vuosina 2023 että 2024, mikä kuvastaa hänen tutkimuksensa merkittävää vaikutusta laajempaan tiedeyhteisöön.
Dr. Garveyn tutkimusintressit ja asiantuntemus ulottuvat aineenvaihduntasairauksiin ja niiden hallintaan. Hän on osallistunut aktiivisesti aineenvaihdunta mellituksen, liikalihavuuden ja niihin liittyvien komplikaatioiden tutkimiseen tavoitteenaan löytää uusia hoitostrategioita ja parantaa potilaiden tuloksia. Hänen työnsä kattaa tieteellisen perustutkimuksen, kliiniset kokeet ja translaatiotutkimukset, jotka kurovat umpeen kuilua laboratoriolöydösten ja todellisten lääketieteellisten sovellusten välillä. Laajan tutkimuksensa kautta tohtori Garvey on myötävaikuttanut aineenvaihduntahäiriöiden taustalla olevien mekanismien syvempään ymmärtämiseen ja auttanut muotoilemaan kliinisiä ohjeita ja hoitokäytäntöjä endokrinologian ja aineenvaihdunnan alalla. Tohtori William T. Garvey on lueteltu lainausviitteessä [4].
