|
1kits（10 vials）
| Dami: | |
|---|---|
▎ Istraktura ng GLP-2
Pinagmulan: PubChem |
Pagkakasunod-sunod: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molecular Formula: C 225H 348N 48O68 Molekular na Bigat: 4813 g/mol Numero ng CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Mga kasingkahulugan: Zepbound; Mountjaro |
▎ Pananaliksik sa GLP-2
Ano ang background ng pananaliksik ng GLP-2?
Ang GLP-2 ay isang synthetic polypeptide na gamot. Ang pag-unlad nito ay nagmumula sa isang malalim na pag-unawa sa mga limitasyon ng umiiral na GLP-1 receptor agonists sa paggamot ng type 2 metabolism mellitus (T2DM) at labis na katabaan. Kahit na ang GLP-1 receptor agonists ay nagpakita ng mahusay na pagganap sa blood glucose control at pagbaba ng timbang, natuklasan ng mga siyentipiko na ang kanilang pag-activate ng GIP receptor ay medyo mahina, na naglilimita sa therapeutic effect ng mga gamot. Samakatuwid, ang pangkat ng pananaliksik at pag-unlad ay nakatuon sa pagbuo ng isang bagong uri ng gamot na maaaring i-activate ang parehong GIPR at GLP-1R nang sabay-sabay, na naglalayong makamit ang mas komprehensibo at epektibong kontrol ng glucose sa dugo at pamamahala ng timbang [1].
Sa panahon ng proseso ng pananaliksik at pag-unlad, ang mga siyentipiko ay nagsagawa ng isang malaking bilang ng mga pangunahing pag-aaral sa pananaliksik at mga klinikal na pagsubok. Sa yugto ng preclinical na pananaliksik, ang mga pharmacodynamic na katangian ng GLP-2 ay lubusang nasuri sa pamamagitan ng mga eksperimento ng hayop, na nagpapatunay ng potensyal nito sa pagkontrol ng glucose sa dugo at pagbaba ng timbang. Ang mga resulta ay nagpakita na maaari itong makabuluhang bawasan ang antas ng glucose ng dugo sa mga modelo ng hayop at nagpakita ng mahusay na pagganap sa pamamahala ng timbang, na naglalagay ng pundasyon para sa kasunod na mga klinikal na pagsubok.
Kasunod nito, ang yugto ng klinikal na pagsubok ay kasama ang mga pagsubok sa Phase I, II, at III. Pangunahing sinusuri ng pagsubok sa Phase I ang kaligtasan, pagpapaubaya, at mga katangian ng pharmacokinetic ng gamot. Ang mga resulta ay nagpahiwatig na ang GLP-2 ay may mahusay na kaligtasan at pagpaparaya. Ang pagsubok sa Phase II ay higit pang ginalugad ang bisa at kaligtasan ng iba't ibang dosis ng GLP-2 sa mga pasyenteng may T2DM, na paunang tinutukoy ang epektibong hanay ng dosis nito. Ang pinakamahalagang mga klinikal na pagsubok sa Phase III, tulad ng serye ng SURPASS ng mga pag-aaral, ay kinasasangkutan ng malaking bilang ng mga pasyente na may T2DM. Ang mga resulta ay nagpakita na ang GLP-2 ay makabuluhang nakahihigit sa mga umiiral na GLP-1 receptor agonists, tulad ng GLP-1, sa pagbabawas ng glucose sa dugo at timbang, na nagbibigay ng matibay na ebidensya para sa marketing application ng GLP-2 [1].
Ano ang mekanismo ng pagkilos ng GLP-2?
Ang GLP-2 ay nagpapababa ng glucose sa dugo sa pamamagitan ng maraming mekanismo na nagtutulungan. Kapag ina-activate ang GLP-1 receptor, ang GLP-2 ay nagbubuklod sa GLP-1 receptor sa pancreatic β-cells, na ginagaya ang pagkilos ng natural na GLP-1. Ang GLP-1 ay isang hormone na ginawa sa bituka at napakahalaga para sa pagpapanatili ng glucose homeostasis. Maaari itong magsulong ng insulin synthesis, pagtatago, at glucose sensing, bawasan ang pagtatago ng glucagon upang i-promote ang pagkabusog, at pigilan ang gana.
Ang pag-activate na ito ay maaaring magsulong ng pagtatago ng insulin. Ang insulin ay ang pangunahing hypoglycemic hormone sa katawan, na maaaring magpapataas ng uptake at paggamit ng glucose sa pamamagitan ng mga selula, at sa gayon ay binabawasan ang mga antas ng glucose sa dugo. Sa mga pasyenteng may T2DM, hindi sapat ang pagtatago ng insulin o bumababa ang sensitivity ng mga cell sa insulin, na humahantong sa pagtaas ng glucose sa dugo. Sa pamamagitan ng pag-activate ng GLP-1 receptor, pinapataas ng GLP-2 ang pagtatago ng insulin, na tumutulong upang mapabuti ang kontrol ng glucose sa dugo.
Kasabay nito, ang pag-activate ng GLP-1 receptor ay pumipigil din sa pagpapakawala ng glucagon. Karaniwang itinataguyod ng glucagon ang glycogenolysis at gluconeogenesis sa panahon ng pag-aayuno, na nagpapataas ng produksyon ng glucose sa dugo. Sa pamamagitan ng pagpigil sa pagkilos ng glucagon, higit na binabawasan ng GLP-2 ang pinagmumulan ng glucose sa dugo, na nag-aambag sa pagkontrol ng glucose sa dugo [2].
Kapag ina-activate ang GIP receptor, ang GLP-2 ay kumikilos sa GIP receptor nang sabay-sabay. Pagkatapos ng pag-activate, maaari nitong mapahusay ang sensitivity at pagtatago ng insulin. Ang GIP receptor ay pangunahing naroroon sa mga tisyu tulad ng pancreatic β-cells. Pagkatapos ng pag-activate, sa pamamagitan ng paghahatid ng mga intracellular signaling pathways, tumataas ang pagtatago ng insulin, at ang pagtugon ng cell sa insulin ay napabuti, kaya mas epektibong binabawasan ang glucose sa dugo.
Ang GLP-2 ay isang first-in-class na dual glucagon-like peptide-1 at glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) analog, na inaprubahan para sa paggamot ng mga pasyenteng nasa hustong gulang na may T2DM bilang pandagdag sa diyeta at ehersisyo. Ang GLP-2 ay isang sintetikong istrukturang kemikal batay sa pagkakasunud-sunod ng GIP, na binubuo ng isang 39-amino acid peptide. Pinapataas nito ang pagtatago ng insulin, binabawasan ang paglabas ng glucagon sa paraang nakadepende sa glucose, pinapababa ang mga antas ng glucose sa dugo ng pag-aayuno at postprandial, nagtataguyod ng pagkabusog, binabawasan ang timbang ng katawan, at naantala ang pag-alis ng laman ng tiyan. Ang dual receptor agonist effect na ito ay ginagawang mas epektibo ang GLP-2 kaysa sa nag-iisang GLP-1 receptor agonist sa pagtataguyod ng pagtatago ng insulin at pagpigil sa paglabas ng glucagon [2].
Maaari ding maantala ng GLP-2 ang pag-alis ng laman ng tiyan at dagdagan ang pagkabusog. Maaari nitong maantala ang pag-alis ng tiyan, pagpapahaba ng oras ng paninirahan ng pagkain sa tiyan at pagpapabagal sa rate ng pagsipsip ng mga sustansya, at sa gayon ay maiiwasan ang isang matalim na pagtaas sa postprandial blood glucose. Sa mga non-clinical at clinical studies, ang epekto ng GLP-2 sa gastric emptying ay maihahambing sa GLP-1 receptor agonists. Sa diet-induced obese mice, ang antas ng pagkaantala ng gastric emptying ng GLP-2 ay katulad ng GLP-1, ngunit ang mga talamak na epekto ng pagbabawal na ito ay nawawala pagkatapos ng 2 linggo ng paggamot.
Sa mga kalahok na may at walang T2DM, isang beses lingguhang GLP-2 (≥5 mg at ≥4.5 mg, ayon sa pagkakabanggit) ay naantala ang pag-alis ng gastric pagkatapos ng isang solong dosis. Sa malusog na mga kalahok, ang epekto ay pinahina pagkatapos ng maraming dosis ng GLP-2 o dulaglutide (Urva S, 2020). Kasabay nito, maaari rin itong kumilos sa gitnang sistema ng nerbiyos, pagtaas ng pagkabusog, pagbabawas ng gana, at paggamit ng pagkain. Sa pamamagitan ng pagkontrol sa paggamit ng pagkain, hindi direktang nakakatulong ito upang makontrol ang mga antas ng glucose sa dugo, lalo na angkop para sa problema sa labis na katabaan na kadalasang sinasamahan ng mga pasyente na may T2DM, at tumutulong upang mapabuti ang insulin resistance at ang pangkalahatang katayuan ng metabolic [2].
Napag-alaman na ang GLP-2 ay nagpapataas ng antas ng adiponectin, isang adipocytokine na nauugnay sa sensitivity ng insulin. Ang pagtaas sa mga antas ng adiponectin ay nakakatulong upang mapabuti ang sensitivity ng insulin, na ginagawang mas tumutugon ang mga selula sa insulin, kaya mas epektibong kumukuha at gumagamit ng glucose at nagpapababa ng glucose sa dugo [2] . Bilang karagdagan, ang GLP-2 ay maaari ring mapabuti ang profile ng lipid at may potensyal na proteksiyon na epekto sa kalusugan ng cardiovascular. Ang GLP-2 ay napatunayang nakakapagpabuti ng presyon ng dugo, nagpapababa ng low-density lipoprotein (LDL) na kolesterol at triglycerides [3] , na higit pang sumusuporta sa mga komprehensibong benepisyo nito sa pamamahala ng glucose sa dugo.
Pinagmulan: PubMed [5]
Kaugnay na pananaliksik
Ang pagiging epektibo sa pamamahala ng timbang sa mga pasyente na may labis na katabaan at type 2 metabolismo
Maraming mga klinikal na pag-aaral ang nakumpirma ang makabuluhang bisa ng GLP-2 sa pamamahala ng timbang ng katawan sa mga pasyente na may labis na katabaan at T2DM. Sa isang pag-aaral na pinangalanang 'SURMOUNT-2', na isang Phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled na pagsubok na isinagawa sa pitong bansa. Mga nasa hustong gulang (may edad ≥18 taong gulang) na may body mass index (BMI) na 27 kg/m² o mas mataas at ang antas ng glycated hemoglobin (HbA₁c) na 7 - 10% ay random na itinalaga upang makatanggap ng isang beses lingguhang subcutaneous injection ng GLP-2 (10 mg o 15 mg) o placebo sa loob ng 72 linggo.
Ang mga resulta ay nagpakita na sa linggo 72, ang porsyento ng pagbaba ng timbang sa GLP-2 10 mg at 15 mg na grupo ay -12.8% at -14.7%, ayon sa pagkakabanggit, kumpara sa -3.2% sa placebo group. Ang tinantyang mga pagkakaiba sa paggamot ng GLP-2 10 mg at 15 mg kumpara sa placebo ay -9.6 percentage points at -11.6 percentage points, ayon sa pagkakabanggit, na parehong makabuluhan sa istatistika (p <0.0001). Bilang karagdagan, ang isang mas malaking proporsyon ng mga pasyente na tumatanggap ng paggamot sa GLP-2 ay umabot sa threshold ng pagbaba ng timbang na 5% o higit pa (79 - 83% kumpara sa 32%) [4].
Sa pag-aaral ng 'SURMOUNT-2', ang baseline average na timbang ay 100.7 kg, ang BMI ay 36.1 kg/m², at ang HbA₁c ay 8.02%. Pagkatapos ng 72 linggo ng paggamot, hindi lamang makabuluhang binawasan ng GLP-2 ang timbang ng katawan ngunit nagkaroon din ng positibong epekto sa pagkontrol ng glucose sa dugo [4].
Pagpapabuti ng epekto sa neuropathy na may kaugnayan sa metabolismo
Itinuro ng ilang pag-aaral na ang GLP1-RA ay maaaring mabawasan ang panganib ng demensya sa mga pasyenteng may T2DM sa pamamagitan ng pagpapabuti ng memorya, pag-aaral, at pagtagumpayan ng kapansanan sa pag-iisip. Bilang isang dual GIP-RA/GLP-1RA, ang GLP-2 ay pinag-aralan sa neuroblastoma cell line (SHSY5Y) para sa mga epekto nito sa mga marker ng neuronal growth (CREB at BDNF), apoptosis (BAX/Bcl2 ratio), pagkita ng kaibhan (pAkt, MAP2, GAP43, at AGBL4), at insulin resistance (GLUT1, BSUTGL1, BSUTGL1).
Ang mga resulta sa unang pagkakataon ay binigyang diin ang papel ng GLP-2 sa pag-activate ng pAkt/CREB/BDNF pathway at downstream signaling cascades, pati na rin ang neuroprotective efficacy nito. Ipinahiwatig din nito na ang GLP-2 ay nagawang kontrahin ang mga epekto na may kaugnayan sa hyperglycemia at insulin resistance sa antas ng neuronal. Samakatuwid, ang GLP-2 ay maaaring mapabuti ang neurodegeneration na dulot ng hyperglycemia at pagtagumpayan ang neuronal insulin resistance, na nagbibigay ng mga bagong pananaw para sa pagpapabuti ng neuropathy na nauugnay sa metabolismo [5].
Pag-unlad ng pananaliksik sa paggamot ng type 2 metabolism mellitus
Itinuro ng ilang pag-aaral na bilang isang bagong uri ng hypoglycemic na gamot, ang GLP-2 ay naging unang dual GIP/GLP-1R agonist na naaprubahan para sa paggamot ng metabolismo sa Estados Unidos. Ito ay nakumpirma na may makabuluhang epekto sa pagpapababa ng glucose sa dugo at pagbabawas ng timbang sa katawan sa maramihang malakihang klinikal na pagsubok, at may ebidensya na nagsasaad na ito rin ay may malaking potensyal sa cardiovascular na proteksyon.
Bilang karagdagan, ang konsepto ng synthetic peptides ay nagbukas ng maraming hindi kilalang mga posibilidad para sa GLP-2. Iminumungkahi ng mga patuloy na pagsubok (NCT04166773) at ebidensya na lumilitaw na ito ay isang promising na gamot sa mga larangan tulad ng non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), proteksyon sa bato, at neuroprotection [6].
Pangmatagalang epekto ng GLP-2 sa kalusugan ng cardiovascular
Maaaring bawasan ng GLP-2 ang panganib ng mga sakit sa cardiovascular sa pamamagitan ng pagtataguyod ng pagbaba ng timbang. Sinuri ng isang pag-aaral ang epekto ng GLP-2 sa labis na katabaan at mga kaganapan sa sakit sa cardiovascular sa mga nasa hustong gulang na Amerikano (Wong ND, 2024). Nalaman ng pag-aaral na sa mga Amerikanong nasa hustong gulang na karapat-dapat para sa paggamot sa GLP-2, pagkatapos ng paggamot na may 15 mg ng GLP-2, tinatayang 70.6% at 56.7% ng mga nasa hustong gulang ang nagkaroon ng pagbaba ng timbang na ≥15% at ≥20%, ayon sa pagkakabanggit, na nangangahulugan ng 58.8% na pagbawas sa bilang ng mga taong napakataba.
Kabilang sa mga walang sakit na cardiovascular, ang tinatayang 10-taong panganib sa cardiovascular disease ay bumaba mula 10.1% 'bago ang paggamot' hanggang 7.7% 'pagkatapos ng paggamot', na nagpapakita ng ganap na pagbabawas ng panganib na 2.4% at isang relatibong pagbabawas ng panganib na 23.6%, na nangangahulugan na ang 2 milyong mga kaganapan sa cardiovascular disease ay maaaring mapigilan sa loob ng 10 taon.
Sa konklusyon, ang GLP-2 ay isang nobelang dual agonist ng GIP at GLP-1 na mga receptor, na may malaking kahalagahan sa paggamot ng T2DM at labis na katabaan. Maaari itong mas epektibong magsulong ng pagtatago ng insulin, pagbawalan ang pagtatago ng glucagon, tiyak na i-regulate ang glucose sa dugo, bawasan ang panganib ng mga komplikasyon, pagbutihin ang paggana ng pancreatic β-cells, at antalahin ang pag-unlad ng metabolismo. Mayroon din itong proteksiyon na epekto sa cardiovascular system.
Sa paggamot ng labis na katabaan, maaari itong epektibong bawasan ang paggamit ng pagkain, bawasan ang gana, dagdagan ang pagkabusog, tulungan ang mga pasyenteng napakataba na magbawas ng timbang, at mabawasan ang panganib ng mga komplikasyon na nauugnay sa labis na katabaan. Maaari din nitong mapabuti ang insulin resistance at lipid metabolism. Bilang karagdagan, nagpakita ito ng potensyal sa paggamot ng mga sakit na nauugnay sa metabolic disorder tulad ng non-alcoholic steatohepatitis, sleep apnea syndrome, at heart failure. Maaari itong mapabuti ang maramihang mga metabolic indicator nang sabay-sabay, na nagbibigay ng mas komprehensibong plano sa paggamot.
Ang isang beses-lingguhang regimen ng pag-iniksyon nito ay maginhawang gamitin at maaaring mapabuti ang pagsunod sa paggamot ng mga pasyente.
Tungkol sa May-akda
Ang mga nabanggit na materyales ay lahat ay sinaliksik, na-edit at pinagsama-sama ng Cocer Peptides.
May-akda ng Scientific Journal
Si Dr. William T. Garvey ay isang kilalang iskolar at mananaliksik na kaanib sa maraming prestihiyosong institusyon, kabilang ang University of Alabama sa Birmingham, Aston University, at ang Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Ang kanyang akademikong background at propesyonal na karanasan ay sumasaklaw sa malawak na hanay ng mga disiplina sa loob ng medikal at siyentipikong larangan. Si Dr. Garvey ay gumawa ng makabuluhang kontribusyon sa mga larangan ng endocrinology at metabolismo, nutrisyon at dietetics, biochemistry at molecular biology, pati na rin ang general at internal medicine, na may partikular na pagtuon sa cardiovascular system at cardiology. Ang kanyang trabaho ay malawak na kinikilala at pinarangalan, lalo na ang pagiging Highly Cited Researcher sa Cross-Field na kategorya para sa parehong 2023 at 2024, na sumasalamin sa malaking epekto at impluwensya ng kanyang pananaliksik sa mas malawak na komunidad ng siyensya.
Ang mga interes at kadalubhasaan sa pananaliksik ni Dr. Garvey ay umaabot sa iba't ibang aspeto ng metabolic disease at ang kanilang pamamahala. Siya ay aktibong kasangkot sa pag-aaral ng metabolismo mellitus, labis na katabaan, at ang kanilang mga nauugnay na komplikasyon, na naglalayong alisan ng takip ang mga bagong diskarte sa therapeutic at mapabuti ang mga resulta ng pasyente. Ang kanyang trabaho ay sumasaklaw sa pangunahing siyentipikong pananaliksik, mga klinikal na pagsubok, at mga pag-aaral sa pagsasalin, na tumutulay sa agwat sa pagitan ng mga natuklasan sa laboratoryo at mga totoong aplikasyong medikal. Sa pamamagitan ng kanyang malawak na pananaliksik, si Dr. Garvey ay nag-ambag sa isang mas malalim na pag-unawa sa pinagbabatayan ng mga mekanismo ng metabolic disorder at nakatulong sa paghubog ng mga klinikal na alituntunin at mga protocol ng paggamot sa larangan ng endocrinology at metabolismo. Si Dr. William T. Garvey ay nakalista sa sanggunian ng pagsipi [4].
