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1किट（10 शीशियाँ）
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▎ जीएलपी-2 संरचना
स्रोत: पबकेम |
अनुक्रम: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 आणविक सूत्र: सी 225एच 348एन 48ओ68 आणविक भार: 4813 ग्राम/मोल सीएएस संख्या: 2023788-19-2 पबकेम सीआईडी: 163285897 समानार्थक शब्द: ज़ेपबाउंड; मौंजारो |
▎ जीएलपी-2 अनुसंधान
GLP-2 की शोध पृष्ठभूमि क्या है?
जीएलपी-2 एक सिंथेटिक पॉलीपेप्टाइड दवा है। इसका विकास टाइप 2 मेटाबॉलिज्म मेलिटस (टी2डीएम) और मोटापे के उपचार में मौजूदा जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट की सीमाओं की गहन समझ से उपजा है। यद्यपि जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट ने रक्त ग्लूकोज नियंत्रण और वजन घटाने में उत्कृष्ट प्रदर्शन दिखाया है, वैज्ञानिकों ने पाया है कि जीआईपी रिसेप्टर की उनकी सक्रियता अपेक्षाकृत कमजोर है, जो दवाओं के चिकित्सीय प्रभाव को सीमित करती है। इसलिए, अनुसंधान और विकास टीम एक नई प्रकार की दवा विकसित करने के लिए प्रतिबद्ध है जो जीआईपीआर और जीएलपी-1आर दोनों को एक साथ सक्रिय कर सकती है, जिसका लक्ष्य अधिक व्यापक और प्रभावी रक्त ग्लूकोज नियंत्रण और वजन प्रबंधन प्राप्त करना है [1].
अनुसंधान और विकास प्रक्रिया के दौरान, वैज्ञानिकों ने बड़ी संख्या में बुनियादी अनुसंधान अध्ययन और नैदानिक परीक्षण किए हैं। प्रीक्लिनिकल अनुसंधान चरण में, जीएलपी-2 के फार्माकोडायनामिक गुणों का पशु प्रयोगों के माध्यम से गहन मूल्यांकन किया गया, जिससे रक्त शर्करा नियंत्रण और वजन घटाने में इसकी क्षमता की पुष्टि की गई। परिणामों से पता चला कि यह पशु मॉडल में रक्त शर्करा के स्तर को काफी कम कर सकता है और वजन प्रबंधन में उत्कृष्ट प्रदर्शन का प्रदर्शन करता है, जो बाद के नैदानिक परीक्षणों की नींव रखता है।
इसके बाद, क्लिनिकल परीक्षण चरण में चरण I, II और III परीक्षण शामिल थे। चरण I के परीक्षण में मुख्य रूप से दवा की सुरक्षा, सहनशीलता और फार्माकोकाइनेटिक गुणों का मूल्यांकन किया गया। परिणामों ने संकेत दिया कि जीएलपी-2 में अच्छी सुरक्षा और सहनशीलता थी। चरण II के परीक्षण ने T2DM वाले रोगियों में GLP-2 की विभिन्न खुराक की प्रभावकारिता और सुरक्षा का पता लगाया, प्रारंभिक रूप से इसकी प्रभावी खुराक सीमा निर्धारित की। सबसे महत्वपूर्ण चरण III नैदानिक परीक्षण, जैसे अध्ययन की SURPASS श्रृंखला, में बड़ी संख्या में T2DM वाले मरीज़ शामिल थे। परिणामों से पता चला कि रक्त ग्लूकोज और वजन को कम करने में जीएलपी-2 मौजूदा जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट, जैसे कि जीएलपी-1, से काफी बेहतर था, जो जीएलपी-2 के विपणन अनुप्रयोग के लिए मजबूत सबूत प्रदान करता है [1].
GLP-2 की क्रिया का तंत्र क्या है?
जीएलपी-2 एक साथ काम करने वाले कई तंत्रों के माध्यम से रक्त शर्करा को कम करता है। GLP-1 रिसेप्टर को सक्रिय करते समय, GLP-2 प्राकृतिक GLP-1 की क्रिया की नकल करते हुए, अग्नाशयी β-कोशिकाओं पर GLP-1 रिसेप्टर से जुड़ जाता है। जीएलपी-1 आंत में उत्पादित एक हार्मोन है और ग्लूकोज होमियोस्टैसिस को बनाए रखने के लिए महत्वपूर्ण है। यह इंसुलिन संश्लेषण, स्राव और ग्लूकोज सेंसिंग को बढ़ावा दे सकता है, तृप्ति को बढ़ावा देने के लिए ग्लूकागन स्राव को कम कर सकता है और भूख को दबा सकता है।
यह सक्रियता इंसुलिन स्राव को बढ़ावा दे सकती है। इंसुलिन शरीर में मुख्य हाइपोग्लाइसेमिक हार्मोन है, जो कोशिकाओं द्वारा ग्लूकोज के अवशोषण और उपयोग को बढ़ा सकता है, जिससे रक्त ग्लूकोज का स्तर कम हो जाता है। T2DM वाले रोगियों में, इंसुलिन का स्राव अपर्याप्त होता है या कोशिकाओं की इंसुलिन के प्रति संवेदनशीलता कम हो जाती है, जिससे रक्त शर्करा बढ़ जाती है। जीएलपी-1 रिसेप्टर को सक्रिय करके, जीएलपी-2 इंसुलिन स्राव को बढ़ाता है, जो रक्त शर्करा नियंत्रण में सुधार करने में मदद करता है।
साथ ही, जीएलपी-1 रिसेप्टर की सक्रियता भी ग्लूकागन की रिहाई को रोकती है। ग्लूकागन आमतौर पर उपवास के दौरान ग्लाइकोजेनोलिसिस और ग्लूकोनियोजेनेसिस को बढ़ावा देता है, जिससे रक्त शर्करा का उत्पादन बढ़ता है। ग्लूकागन की क्रिया को रोककर, जीएलपी-2 रक्त ग्लूकोज के स्रोत को और कम कर देता है, जिससे रक्त ग्लूकोज नियंत्रण में योगदान होता है [2].
GIP रिसेप्टर को सक्रिय करते समय, GLP-2 GIP रिसेप्टर पर एक साथ कार्य करता है। सक्रियण के बाद, यह इंसुलिन संवेदनशीलता और स्राव को बढ़ा सकता है। जीआईपी रिसेप्टर मुख्य रूप से अग्न्याशय β-कोशिकाओं जैसे ऊतकों में मौजूद होता है। सक्रियण के बाद, इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग मार्गों के संचरण के माध्यम से, इंसुलिन स्राव बढ़ जाता है, और इंसुलिन के प्रति कोशिका की प्रतिक्रिया में सुधार होता है, इस प्रकार रक्त शर्करा को अधिक प्रभावी ढंग से कम किया जाता है।
जीएलपी-2 एक प्रथम श्रेणी का डुअल ग्लूकागन-जैसे पेप्टाइड-1 और ग्लूकोज-निर्भर इंसुलिनोट्रोपिक पॉलीपेप्टाइड (जीआईपी) एनालॉग है, जिसे आहार और व्यायाम के सहायक के रूप में टी2डीएम वाले वयस्क रोगियों के इलाज के लिए अनुमोदित किया गया है। जीएलपी-2 जीआईपी अनुक्रम पर आधारित एक सिंथेटिक रासायनिक संरचना है, जो 39-एमिनो एसिड पेप्टाइड से बना है। यह इंसुलिन स्राव को बढ़ाता है, ग्लूकोज पर निर्भर तरीके से ग्लूकागन रिलीज को कम करता है, उपवास और भोजन के बाद रक्त ग्लूकोज के स्तर को कम करता है, तृप्ति को बढ़ावा देता है, शरीर के वजन को कम करता है, और गैस्ट्रिक खाली करने में देरी करता है। यह दोहरा रिसेप्टर एगोनिस्ट प्रभाव GLP-2 को इंसुलिन स्राव को बढ़ावा देने और ग्लूकागन रिलीज को रोकने में एकल GLP-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट की तुलना में अधिक प्रभावी बनाता है [2].
जीएलपी-2 गैस्ट्रिक खाली करने में देरी कर सकता है और तृप्ति बढ़ा सकता है। यह गैस्ट्रिक खाली करने में देरी कर सकता है, पेट में भोजन के रहने के समय को बढ़ा सकता है और पोषक तत्वों के अवशोषण की दर को धीमा कर सकता है, जिससे भोजन के बाद रक्त ग्लूकोज में तेज वृद्धि से बचा जा सकता है। गैर-नैदानिक और नैदानिक अध्ययनों में, गैस्ट्रिक खाली करने पर जीएलपी-2 का प्रभाव जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट के प्रभाव के बराबर है। आहार-प्रेरित मोटे चूहों में, जीएलपी-2 द्वारा गैस्ट्रिक खाली करने में देरी की डिग्री जीएलपी-1 के समान है, लेकिन ये तीव्र निरोधात्मक प्रभाव 2 सप्ताह के उपचार के बाद गायब हो जाते हैं।
टी2डीएम वाले और बिना टी2डीएम वाले प्रतिभागियों में, एक बार साप्ताहिक जीएलपी-2 (क्रमशः ≥5 मिलीग्राम और ≥4.5 मिलीग्राम) ने एक खुराक के बाद गैस्ट्रिक खाली करने में देरी की। स्वस्थ प्रतिभागियों में, जीएलपी-2 या डुलाग्लूटाइड (उर्वा एस, 2020) की कई खुराक के बाद प्रभाव कम हो गया था। साथ ही, यह केंद्रीय तंत्रिका तंत्र पर भी कार्य कर सकता है, तृप्ति बढ़ा सकता है, भूख कम कर सकता है और भोजन का सेवन कम कर सकता है। आहार सेवन को नियंत्रित करके, यह अप्रत्यक्ष रूप से रक्त शर्करा के स्तर को नियंत्रित करने में मदद करता है, विशेष रूप से मोटापे की समस्या के लिए उपयुक्त है जो अक्सर T2DM वाले रोगियों के साथ होती है, और इंसुलिन प्रतिरोध और समग्र चयापचय स्थिति में सुधार करने में मदद करती है [2].
जीएलपी-2 को एडिपोनेक्टिन के स्तर को बढ़ाने के लिए पाया गया है, जो इंसुलिन संवेदनशीलता से संबंधित एक एडिपोसाइटोकिन है। एडिपोनेक्टिन के स्तर में वृद्धि से इंसुलिन संवेदनशीलता में सुधार करने में मदद मिलती है, जिससे कोशिकाएं इंसुलिन के प्रति अधिक प्रतिक्रियाशील हो जाती हैं, जिससे ग्लूकोज को अधिक प्रभावी ढंग से ग्रहण और उपयोग किया जा सकता है और रक्त ग्लूकोज को कम किया जा सकता है [2] । इसके अलावा, जीएलपी-2 लिपिड प्रोफाइल में भी सुधार कर सकता है और हृदय स्वास्थ्य पर संभावित सुरक्षात्मक प्रभाव डाल सकता है। जीएलपी-2 रक्तचाप में सुधार करने, कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एलडीएल) कोलेस्ट्रॉल और ट्राइग्लिसराइड्स को कम करने में सक्षम साबित हुआ है [3] , जो रक्त ग्लूकोज प्रबंधन में इसके व्यापक लाभों का समर्थन करता है।
स्रोत: पबमेड [5]
संबंधित शोध
मोटापे और टाइप 2 चयापचय मेलेटस वाले रोगियों में वजन प्रबंधन पर प्रभावकारिता
कई नैदानिक अध्ययनों ने मोटापे और टी2डीएम के रोगियों में शरीर के वजन के प्रबंधन में जीएलपी-2 की महत्वपूर्ण प्रभावकारिता की पुष्टि की है। 'सरमाउंट-2' नामक एक अध्ययन में, जो चरण 3 था, सात देशों में डबल-ब्लाइंड, यादृच्छिक, प्लेसबो-नियंत्रित परीक्षण आयोजित किया गया। वयस्क (उम्र ≥18 वर्ष) जिनका बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई) 27 किग्रा/मी⊃2 है; या उच्चतर और 7-10% के ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन (HbA₁c) स्तर को यादृच्छिक रूप से 72 सप्ताह के लिए GLP-2 (10 मिलीग्राम या 15 मिलीग्राम) या प्लेसिबो के एक बार साप्ताहिक चमड़े के नीचे इंजेक्शन प्राप्त करने के लिए सौंपा गया था।
परिणामों से पता चला कि सप्ताह 72 में, जीएलपी-2 10 मिलीग्राम और 15 मिलीग्राम समूहों में वजन घटाने का प्रतिशत क्रमशः -12.8% और -14.7% था, जबकि प्लेसीबो समूह में -3.2% था। प्लेसीबो की तुलना में जीएलपी-2 10 मिलीग्राम और 15 मिलीग्राम के अनुमानित उपचार अंतर क्रमशः -9.6 प्रतिशत अंक और -11.6 प्रतिशत अंक थे, जो दोनों सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण थे (पी <0.0001)। इसके अलावा, जीएलपी-2 उपचार प्राप्त करने वाले रोगियों का एक बड़ा हिस्सा 5% या उससे अधिक वजन घटाने की सीमा तक पहुंच गया (79 - 83% बनाम 32%) [4].
'सरमाउंट-2' अध्ययन में, बेसलाइन औसत वजन 100.7 किलोग्राम था, बीएमआई 36.1 किलोग्राम/m⊃2 था; और HbA₁c 8.02% था। 72 सप्ताह के उपचार के बाद, जीएलपी-2 ने न केवल शरीर का वजन काफी कम किया, बल्कि रक्त शर्करा नियंत्रण पर भी सकारात्मक प्रभाव डाला। [4].
चयापचय-संबंधी न्यूरोपैथी पर सुधार प्रभाव
कुछ अध्ययनों से पता चला है कि GLP1-RAs स्मृति, सीखने में सुधार और संज्ञानात्मक हानि पर काबू पाकर T2DM वाले रोगियों में मनोभ्रंश के जोखिम को कम कर सकता है। दोहरे GIP-RA/GLP-1RA के रूप में, GLP-2 का अध्ययन न्यूरोब्लास्टोमा सेल लाइन (SHSY5Y) में न्यूरोनल ग्रोथ (CREB और BDNF), एपोप्टोसिस (BAX/Bcl2 अनुपात), विभेदन (pAkt, MAP2, GAP43, और AGBL4), और इंसुलिन प्रतिरोध (GLUT1, GLUT4, GLUT3 और SORBS1) के मार्करों पर इसके प्रभावों के लिए किया गया था।
परिणामों ने पहली बार pAkt/CREB/BDNF मार्ग और डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग कैस्केड को सक्रिय करने में GLP-2 की भूमिका के साथ-साथ इसकी न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावकारिता पर जोर दिया। इसने यह भी संकेत दिया कि जीएलपी-2 न्यूरोनल स्तर पर हाइपरग्लेसेमिया और इंसुलिन प्रतिरोध से संबंधित प्रभावों का प्रतिकार करने में सक्षम था। इसलिए, जीएलपी-2 हाइपरग्लेसेमिया के कारण होने वाले न्यूरोडीजेनेरेशन में सुधार कर सकता है और न्यूरोनल इंसुलिन प्रतिरोध पर काबू पा सकता है, जिससे चयापचय संबंधी न्यूरोपैथी में सुधार के लिए नई अंतर्दृष्टि मिलती है। [5].
टाइप 2 मेटाबोलिज्म मेलिटस के उपचार में अनुसंधान प्रगति
कुछ अध्ययनों से पता चला है कि एक नए प्रकार की हाइपोग्लाइसेमिक दवा के रूप में, जीएलपी-2 संयुक्त राज्य अमेरिका में चयापचय के उपचार के लिए अनुमोदित पहला दोहरी जीआईपी/जीएलपी-1आर एगोनिस्ट बन गया है। कई बड़े पैमाने पर नैदानिक परीक्षणों में रक्त शर्करा को कम करने और शरीर के वजन को कम करने पर इसके महत्वपूर्ण प्रभाव की पुष्टि की गई है, और ऐसे सबूत हैं जो संकेत देते हैं कि इसमें हृदय सुरक्षा में भी काफी संभावनाएं हैं।
इसके अलावा, सिंथेटिक पेप्टाइड्स की अवधारणा ने जीएलपी-2 के लिए कई अज्ञात संभावनाएं खोल दी हैं। चल रहे परीक्षण (एनसीटी04166773) और सबूत बताते हैं कि यह गैर-अल्कोहल फैटी लीवर रोग (एनएएफएलडी), गुर्दे की सुरक्षा और न्यूरोप्रोटेक्शन जैसे क्षेत्रों में एक आशाजनक दवा प्रतीत होती है [6].
हृदय स्वास्थ्य पर जीएलपी-2 का दीर्घकालिक प्रभाव
जीएलपी-2 वजन घटाने को बढ़ावा देकर हृदय रोगों के खतरे को कम कर सकता है। एक अध्ययन ने अमेरिकी वयस्कों में मोटापे और हृदय रोग की घटनाओं पर जीएलपी-2 के प्रभाव की जांच की (वोंग एनडी, 2024)। अध्ययन में पाया गया कि जीएलपी-2 उपचार के लिए पात्र अमेरिकी वयस्कों में, 15 मिलीग्राम जीएलपी-2 के उपचार के बाद, यह अनुमान लगाया गया कि 70.6% और 56.7% वयस्कों का वजन क्रमशः ≥15% और ≥20% कम हुआ, जिसका मतलब था कि मोटे लोगों की संख्या में 58.8% की कमी आई।
बिना हृदय रोग वाले लोगों में, अनुमानित 10-वर्षीय हृदय रोग का जोखिम 10.1% 'उपचार से पहले' से घटकर 7.7% 'उपचार के बाद' हो गया, जो 2.4% की पूर्ण जोखिम में कमी और 23.6% की सापेक्ष जोखिम में कमी को दर्शाता है, जिसका अर्थ है कि 10 वर्षों के भीतर 2 मिलियन हृदय रोग की घटनाओं को रोका जा सकता है।
निष्कर्ष में, जीएलपी-2 जीआईपी और जीएलपी-1 रिसेप्टर्स का एक नया दोहरी एगोनिस्ट है, जो टी2डीएम और मोटापे के उपचार में बहुत महत्वपूर्ण है। यह अधिक प्रभावी ढंग से इंसुलिन स्राव को बढ़ावा दे सकता है, ग्लूकागन स्राव को रोक सकता है, रक्त ग्लूकोज को सटीक रूप से नियंत्रित कर सकता है, जटिलताओं के जोखिम को कम कर सकता है, अग्नाशयी β-कोशिकाओं के कार्य में सुधार कर सकता है और चयापचय की प्रगति में देरी कर सकता है। इसका हृदय प्रणाली पर भी सुरक्षात्मक प्रभाव पड़ता है।
मोटापे के उपचार में, यह प्रभावी रूप से भोजन का सेवन कम कर सकता है, भूख कम कर सकता है, तृप्ति बढ़ा सकता है, मोटे रोगियों को वजन कम करने में मदद कर सकता है और मोटापे से संबंधित जटिलताओं के जोखिम को कम कर सकता है। यह इंसुलिन प्रतिरोध और लिपिड चयापचय में भी सुधार कर सकता है। इसके अलावा, इसने गैर-अल्कोहलिक स्टीटोहेपेटाइटिस, स्लीप एपनिया सिंड्रोम और हृदय विफलता जैसी चयापचय संबंधी विकार-संबंधी बीमारियों के उपचार में क्षमता दिखाई है। यह एक साथ कई चयापचय संकेतकों में सुधार कर सकता है, और अधिक व्यापक उपचार योजना प्रदान कर सकता है।
इसका सप्ताह में एक बार इंजेक्शन लगाना सुविधाजनक है और इससे रोगियों के उपचार अनुपालन में सुधार हो सकता है।
लेखक के बारे में
उपर्युक्त सभी सामग्री कोसर पेप्टाइड्स द्वारा शोधित, संपादित और संकलित की गई हैं।
वैज्ञानिक जर्नल लेखक
डॉ. विलियम टी. गार्वे एक प्रतिष्ठित विद्वान और शोधकर्ता हैं, जो बर्मिंघम में अलबामा विश्वविद्यालय, एस्टन विश्वविद्यालय और बर्मिंघम वेटरन्स अफेयर्स मेडिकल सेंटर सहित कई प्रतिष्ठित संस्थानों से संबद्ध हैं। उनकी शैक्षणिक पृष्ठभूमि और पेशेवर अनुभव चिकित्सा और वैज्ञानिक क्षेत्रों के विविध विषयों तक फैला हुआ है। डॉ. गार्वे ने कार्डियोवस्कुलर सिस्टम और कार्डियोलॉजी पर विशेष ध्यान देने के साथ एंडोक्रिनोलॉजी और चयापचय, पोषण और आहार विज्ञान, जैव रसायन और आणविक जीव विज्ञान के साथ-साथ सामान्य और आंतरिक चिकित्सा के क्षेत्र में महत्वपूर्ण योगदान दिया है। उनके काम को व्यापक रूप से मान्यता और सम्मान मिला है, विशेष रूप से 2023 और 2024 दोनों के लिए क्रॉस-फील्ड श्रेणी में उच्च उद्धृत शोधकर्ता का नाम दिया गया है, जो व्यापक वैज्ञानिक समुदाय पर उनके शोध के पर्याप्त प्रभाव और प्रभाव को दर्शाता है।
डॉ. गार्वे की अनुसंधान रुचियां और विशेषज्ञता चयापचय रोगों और उनके प्रबंधन के विभिन्न पहलुओं तक फैली हुई हैं। वह नई चिकित्सीय रणनीतियों को उजागर करने और रोगी परिणामों में सुधार लाने के उद्देश्य से चयापचय मेलिटस, मोटापा और उनसे जुड़ी जटिलताओं का अध्ययन करने में सक्रिय रूप से शामिल रहे हैं। उनके काम में बुनियादी वैज्ञानिक अनुसंधान, नैदानिक परीक्षण और अनुवाद संबंधी अध्ययन शामिल हैं, जो प्रयोगशाला निष्कर्षों और वास्तविक दुनिया के चिकित्सा अनुप्रयोगों के बीच अंतर को पाटते हैं। अपने व्यापक शोध के माध्यम से, डॉ. गार्वे ने चयापचय संबंधी विकारों के अंतर्निहित तंत्र की गहरी समझ में योगदान दिया है और एंडोक्रिनोलॉजी और चयापचय के क्षेत्र में नैदानिक दिशानिर्देशों और उपचार प्रोटोकॉल को आकार देने में मदद की है। उद्धरण के संदर्भ में डॉ. विलियम टी. गारवे सूचीबद्ध हैं [4].
