|
1 komplekti (10 flakoni)
| Daudzums: | |
|---|---|
▎ GLP-2 struktūra
Avots: PubChem |
Secība: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulārā formula: C 225H 348N 48O68 Molekulmasa: 4813 g/mol CAS numurs: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonīmi: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2 pētījums
Kāds ir GLP-2 izpētes fons?
GLP-2 ir sintētisks polipeptīdu medikaments. Tās attīstība izriet no dziļas izpratnes par esošo GLP-1 receptoru agonistu ierobežojumiem 2. tipa metabolisma (T2DM) un aptaukošanās ārstēšanā. Lai gan GLP-1 receptoru agonisti ir uzrādījuši izcilus rezultātus glikozes līmeņa asinīs kontrolē un svara zudumā, zinātnieki ir atklājuši, ka to GIP receptoru aktivācija ir salīdzinoši vāja, kas ierobežo zāļu terapeitisko iedarbību. Tāpēc pētniecības un attīstības komanda ir apņēmusies izstrādāt jauna veida zāles, kas var aktivizēt gan GIPR, gan GLP-1R vienlaicīgi, lai panāktu visaptverošāku un efektīvāku glikozes līmeņa kontroli asinīs un svara kontroli [1]..
Pētniecības un izstrādes procesā zinātnieki ir veikuši lielu skaitu fundamentālo pētījumu un klīnisko pētījumu. Preklīniskās izpētes stadijā GLP-2 farmakodinamiskās īpašības tika rūpīgi novērtētas, veicot eksperimentus ar dzīvniekiem, pārbaudot tā potenciālu glikozes līmeņa kontrolē asinīs un svara zudumā. Rezultāti parādīja, ka tas var ievērojami samazināt glikozes līmeni asinīs dzīvnieku modeļos un demonstrēja izcilus rezultātus svara pārvaldībā, liekot pamatu turpmākajiem klīniskajiem pētījumiem.
Pēc tam klīniskās izpētes posms ietvēra I, II un III fāzes pētījumus. I fāzes pētījumā galvenokārt tika novērtēta zāļu drošība, panesamība un farmakokinētiskās īpašības. Rezultāti liecināja, ka GLP-2 bija laba drošība un panesamība. II fāzes pētījumā tālāk tika pētīta dažādu GLP-2 devu efektivitāte un drošība pacientiem ar T2DM, provizoriski nosakot tā efektīvo devu diapazonu. Vissvarīgākajos III fāzes klīniskajos pētījumos, piemēram, SURPASS pētījumu sērijā, bija iesaistīts liels skaits pacientu ar T2DM. Rezultāti parādīja, ka GLP-2 bija ievērojami pārāks par esošajiem GLP-1 receptoru agonistiem, piemēram, GLP-1, samazinot glikozes līmeni asinīs un svaru, sniedzot pārliecinošus pierādījumus GLP-2 izmantošanai tirgū [1]..
Kāds ir GLP-2 darbības mehānisms?
GLP-2 pazemina glikozes līmeni asinīs, izmantojot vairākus mehānismus, kas darbojas kopā. Aktivizējot GLP-1 receptoru, GLP-2 saistās ar GLP-1 receptoru uz aizkuņģa dziedzera β-šūnām, atdarinot dabiskā GLP-1 darbību. GLP-1 ir zarnās ražots hormons, un tam ir izšķiroša nozīme glikozes homeostāzes uzturēšanā. Tas var veicināt insulīna sintēzi, sekrēciju un glikozes uztveri, samazināt glikagona sekrēciju, lai veicinātu sāta sajūtu, un nomākt apetīti.
Šī aktivizēšana var veicināt insulīna sekrēciju. Insulīns ir galvenais hipoglikēmiskais hormons organismā, kas var palielināt glikozes uzņemšanu un izmantošanu šūnās, tādējādi samazinot glikozes līmeni asinīs. Pacientiem ar T2DM insulīna sekrēcija ir nepietiekama vai šūnu jutība pret insulīnu samazinās, izraisot paaugstinātu glikozes līmeni asinīs. Aktivizējot GLP-1 receptoru, GLP-2 palielina insulīna sekrēciju, kas palīdz uzlabot glikozes līmeņa kontroli asinīs.
Tajā pašā laikā GLP-1 receptoru aktivizēšana kavē arī glikagona izdalīšanos. Glikagons parasti veicina glikogenolīzi un glikoneoģenēzi badošanās laikā, palielinot glikozes veidošanos asinīs. Nomācot glikagona darbību, GLP-2 vēl vairāk samazina glikozes avotu asinīs, veicinot glikozes līmeņa kontroli asinīs [2].
Aktivizējot GIP receptoru, GLP-2 vienlaicīgi iedarbojas uz GIP receptoru. Pēc aktivizēšanas tas var uzlabot jutību pret insulīnu un sekrēciju. GIP receptors galvenokārt atrodas audos, piemēram, aizkuņģa dziedzera β-šūnās. Pēc aktivācijas, pārvadot intracelulāros signalizācijas ceļus, palielinās insulīna sekrēcija un uzlabojas šūnu reakcija uz insulīnu, tādējādi efektīvāk samazinot glikozes līmeni asinīs.
GLP-2 ir pirmais savā klasē duālais glikagonam līdzīgs peptīds-1 un no glikozes atkarīgā insulinotropā polipeptīda (GIP) analogs, kas apstiprināts pieaugušo pacientu ar T2DM ārstēšanai kā papildinājums diētai un fiziskai slodzei. GLP-2 ir sintētiska ķīmiska struktūra, kuras pamatā ir GIP secība un kas sastāv no 39 aminoskābju peptīda. Tas palielina insulīna sekrēciju, samazina glikagona izdalīšanos atkarībā no glikozes līmeņa, pazemina glikozes līmeni asinīs tukšā dūšā un pēc ēšanas, veicina sāta sajūtu, samazina ķermeņa svaru un aizkavē kuņģa iztukšošanos. Šī dubultā receptoru agonista iedarbība padara GLP-2 efektīvāku nekā atsevišķus GLP-1 receptoru agonistus, veicinot insulīna sekrēciju un kavējot glikagona izdalīšanos [2].
GLP-2 var arī aizkavēt kuņģa iztukšošanos un palielināt sāta sajūtu. Tas var aizkavēt kuņģa iztukšošanos, pagarinot pārtikas uzturēšanās laiku kuņģī un palēninot barības vielu uzsūkšanās ātrumu, tādējādi izvairoties no strauja glikozes līmeņa paaugstināšanās asinīs pēc ēšanas. Neklīniskajos un klīniskajos pētījumos GLP-2 ietekme uz kuņģa iztukšošanos ir salīdzināma ar GLP-1 receptoru agonistu iedarbību. Diētas izraisītām aptaukošanās pelēm GLP-2 izraisītā kuņģa iztukšošanas aizkavēšanās pakāpe ir līdzīga GLP-1 aizkavēšanās pakāpei, taču šī akūtā inhibējošā iedarbība izzūd pēc 2 ārstēšanas nedēļām.
Dalībniekiem ar un bez T2DM, reizi nedēļā GLP-2 (attiecīgi ≥5 mg un ≥4,5 mg) aizkavēja kuņģa iztukšošanos pēc vienas devas. Veseliem dalībniekiem efekts tika vājināts pēc vairākām GLP-2 vai dulaglutīda devām (Urva S, 2020). Tajā pašā laikā tas var iedarboties arī uz centrālo nervu sistēmu, palielinot sāta sajūtu, samazinot apetīti un uzturu. Kontrolējot uzņemšanu ar uzturu, tas netieši palīdz kontrolēt glikozes līmeni asinīs, īpaši piemērots aptaukošanās problēmai, ko bieži pavada pacienti ar T2DM, un palīdz uzlabot insulīna rezistenci un vispārējo vielmaiņas stāvokli [2].
Ir konstatēts, ka GLP-2 paaugstina adiponektīna līmeni, adipocitokīnu, kas saistīts ar jutību pret insulīnu. Adiponektīna līmeņa paaugstināšanās palīdz uzlabot jutību pret insulīnu, padarot šūnas jutīgākas pret insulīnu, tādējādi efektīvāk uzņemot un izmantojot glikozi un samazinot glikozes līmeni asinīs [2] . Turklāt GLP-2 var arī uzlabot lipīdu profilu un potenciāli aizsargāt sirds un asinsvadu veselību. Ir pierādīts, ka GLP-2 spēj uzlabot asinsspiedienu, samazināt zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) holesterīnu un triglicerīdus [3] , vēl vairāk atbalstot tā visaptverošos ieguvumus glikozes līmeņa pārvaldībā asinīs.
Avots: PubMed [5]
Saistītie pētījumi
Svara kontroles efektivitāte pacientiem ar aptaukošanos un 2. tipa metabolismu
Daudzi klīniskie pētījumi ir apstiprinājuši nozīmīgo GLP-2 efektivitāti ķermeņa svara pārvaldībā pacientiem ar aptaukošanos un T2DM. Pētījumā ar nosaukumu 'SURMOUNT-2', kas bija 3. fāzes dubultmaskēts, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums, kas tika veikts septiņās valstīs. Pieaugušie (vecumā ≥18 gadi) ar ķermeņa masas indeksu (ĶMI) 27 kg/m² vai augstāks un glikētā hemoglobīna (HbA₁c) līmenis 7–10% tika nejauši izvēlēti, lai saņemtu subkutānas GLP-2 (10 mg vai 15 mg) vai placebo injekcijas reizi nedēļā 72 nedēļas.
Rezultāti parādīja, ka 72. nedēļā svara zuduma procentuālais daudzums GLP-2 10 mg un 15 mg grupās bija attiecīgi -12,8% un -14,7%, salīdzinot ar -3,2% placebo grupā. Aprēķinātās GLP-2 10 mg un 15 mg ārstēšanas atšķirības, salīdzinot ar placebo, bija attiecīgi -9,6 procentu punkti un -11,6 procentu punkti, kas abi bija statistiski nozīmīgi (p < 0,0001). Turklāt lielāka daļa pacientu, kuri saņēma ārstēšanu ar GLP-2, sasniedza svara zuduma slieksni par 5% vai vairāk (79–83% pret 32%) [4].
Pētījumā 'SURMOUNT-2' sākotnējais vidējais svars bija 100,7 kg, ĶMI bija 36,1 kg/m² un HbA₁c bija 8,02%. Pēc 72 ārstēšanas nedēļām GLP-2 ne tikai ievērojami samazināja ķermeņa svaru, bet arī pozitīvi ietekmēja glikozes līmeņa kontroli asinīs [4].
Uzlabojoša ietekme uz ar vielmaiņu saistītu neiropātiju
Daži pētījumi ir norādījuši, ka GLP1-RA var samazināt demences risku pacientiem ar T2DM, uzlabojot atmiņu, mācīšanos un pārvarot kognitīvos traucējumus. Kā dubults GIP-RA/GLP-1RA, GLP-2 tika pētīts neiroblastomas šūnu līnijā (SHSY5Y), lai noskaidrotu tā ietekmi uz neironu augšanas marķieriem (CREB un BDNF), apoptozi (BAX/Bcl2 attiecība), diferenciāciju (pAkt, MAP2, GAP43 un AGBL4) un insulīna rezistenci (GLUT4, BS GLUT1, S3OR GLUT4, 1, 1 un 1).
Rezultāti pirmo reizi uzsvēra GLP-2 lomu pAkt / CREB / BDNF ceļa un pakārtoto signālu kaskāžu aktivizēšanā, kā arī tā neiroprotektīvo efektivitāti. Tas arī norādīja, ka GLP-2 spēja neitralizēt ietekmi, kas saistīta ar hiperglikēmiju un insulīna rezistenci neironu līmenī. Tāpēc GLP-2 var uzlabot hiperglikēmijas izraisīto neirodeģenerāciju un pārvarēt neironu insulīna rezistenci, sniedzot jaunus ieskatus ar vielmaiņu saistītās neiropātijas uzlabošanā [5].
Pētījumu progress 2. tipa metabolisma ārstēšanā
Daži pētījumi ir norādījuši, ka kā jauna veida hipoglikēmiskās zāles GLP-2 ir kļuvis par pirmo dubulto GIP/GLP-1R agonistu, kas apstiprināts metabolisma ārstēšanai Amerikas Savienotajās Valstīs. Vairākos liela mēroga klīniskos pētījumos ir apstiprināts, ka tam ir nozīmīga ietekme uz glikozes līmeņa pazemināšanos asinīs un ķermeņa svara samazināšanu, un ir pierādījumi, kas liecina, ka tam ir arī liels potenciāls sirds un asinsvadu aizsardzībā.
Turklāt sintētisko peptīdu koncepcija ir pavērusi daudzas nezināmas iespējas GLP-2. Pašlaik notiekošie izmēģinājumi (NCT04166773) un pierādījumi liecina, ka tās ir daudzsološas zāles tādās jomās kā bezalkoholiskā taukainā aknu slimība (NAFLD), nieru aizsardzība un neiroaizsardzība [6].
GLP-2 ilgtermiņa ietekme uz sirds un asinsvadu veselību
GLP-2 var samazināt sirds un asinsvadu slimību risku, veicinot svara zudumu. Pētījumā tika pētīta GLP-2 ietekme uz aptaukošanos un sirds un asinsvadu slimību gadījumiem pieaugušajiem amerikāņiem (Wong ND, 2024). Pētījumā atklājās, ka pieaugušo amerikāņu vidū, kuriem ir tiesības uz ārstēšanu ar GLP-2, pēc ārstēšanas ar 15 mg GLP-2 tika lēsts, ka 70,6% un 56,7% pieaugušo svara zudums bija attiecīgi ≥15% un ≥20%, kas nozīmēja aptaukošanās cilvēku skaita samazināšanos par 58,8%.
Tiem, kuriem nav sirds un asinsvadu slimību, aprēķinātais 10 gadu kardiovaskulāro slimību risks samazinājās no 10,1% 'pirms ārstēšanas' līdz 7,7% 'pēc ārstēšanas', atspoguļojot absolūtā riska samazināšanos par 2,4% un relatīvā riska samazināšanos par 23,6%, kas nozīmē, ka 10 gada laikā varētu novērst 2 miljonus sirds un asinsvadu slimību gadījumu.
Noslēgumā jāsaka, ka GLP-2 ir jauns dubultais GIP un GLP-1 receptoru agonists, kam ir liela nozīme T2DM un aptaukošanās ārstēšanā. Tas var efektīvāk veicināt insulīna sekrēciju, kavēt glikagona sekrēciju, precīzi regulēt glikozes līmeni asinīs, samazināt komplikāciju risku, uzlabot aizkuņģa dziedzera β-šūnu darbību un aizkavēt vielmaiņas progresēšanu. Tam ir arī aizsargājoša iedarbība uz sirds un asinsvadu sistēmu.
Aptaukošanās ārstēšanā tas var efektīvi samazināt pārtikas uzņemšanu, samazināt apetīti, palielināt sāta sajūtu, palīdzēt pacientiem ar aptaukošanos zaudēt svaru un samazināt ar aptaukošanos saistītu komplikāciju risku. Tas var arī uzlabot insulīna rezistenci un lipīdu metabolismu. Turklāt tas ir pierādījis potenciālu ar vielmaiņas traucējumiem saistītu slimību, piemēram, bezalkoholiskā steatohepatīta, miega apnojas sindroma un sirds mazspējas ārstēšanā. Tas var vienlaikus uzlabot vairākus vielmaiņas rādītājus, nodrošinot visaptverošāku ārstēšanas plānu.
Tās injicēšanas režīms reizi nedēļā ir ērti lietojams un var uzlabot pacientu atbilstību ārstēšanai.
Par Autoru
Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.
Zinātniskā žurnāla autors
Dr. Viljams T. Gārvijs ir izcils zinātnieks un pētnieks, kas saistīts ar vairākām prestižām iestādēm, tostarp Alabamas Universitāti Birmingemā, Astonas Universitāti un Birmingemas Veterānu lietu medicīnas centru. Viņa akadēmiskā pieredze un profesionālā pieredze aptver plašu disciplīnu klāstu medicīnas un zinātnes jomās. Dr. Gārvijs ir devis nozīmīgu ieguldījumu endokrinoloģijas un vielmaiņas, uztura un dietoloģijas, bioķīmijas un molekulārās bioloģijas, kā arī vispārējās un internās medicīnas jomās, īpašu uzmanību pievēršot sirds un asinsvadu sistēmai un kardioloģijai. Viņa darbs ir plaši atzīts un pagodināts, jo īpaši 2023. un 2024. gadā tika nosaukts par ļoti citētu pētnieku kategorijā Cross-Field, atspoguļojot viņa pētījumu būtisko ietekmi un ietekmi uz plašāku zinātnieku aprindu.
Dr. Gārvija pētniecības intereses un zināšanas attiecas uz dažādiem vielmaiņas slimību un to pārvaldības aspektiem. Viņš ir aktīvi iesaistījies metabolisma, aptaukošanās un ar to saistīto komplikāciju izpētē, lai atklātu jaunas terapeitiskās stratēģijas un uzlabotu pacientu rezultātus. Viņa darbs ietver fundamentālos zinātniskos pētījumus, klīniskos pētījumus un translācijas pētījumus, mazinot plaisu starp laboratorijas atklājumiem un reālās pasaules medicīnas lietojumiem. Ar saviem plašajiem pētījumiem Dr. Gārvijs ir veicinājis dziļāku izpratni par vielmaiņas traucējumu pamatā esošajiem mehānismiem un palīdzējis veidot klīniskās vadlīnijas un ārstēšanas protokolus endokrinoloģijas un metabolisma jomā. Dr. Viljams T. Gārvijs ir minēts atsaucē uz atsauci [4]..
