|
1kits (10 flesjes)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ GLP-2-structuur
Bron: PubChem |
Volgorde: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molecuulformule: C 225H 348N 48O68 Moleculair gewicht: 4813 g/mol CAS-nummer: 2023788-19-2 PubChem klantnummer: 163285897 Synoniemen: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2-onderzoek
Wat is de onderzoeksachtergrond van GLP-2?
GLP-2 is een synthetisch polypeptidegeneesmiddel. De ontwikkeling ervan komt voort uit een diepgaand inzicht in de beperkingen van bestaande GLP-1-receptoragonisten bij de behandeling van type 2 metabolisme mellitus (T2DM) en obesitas. Hoewel GLP-1-receptoragonisten uitstekende prestaties hebben laten zien bij de controle van de bloedglucose en gewichtsverlies, hebben wetenschappers ontdekt dat hun activering van de GIP-receptor relatief zwak is, wat het therapeutische effect van de geneesmiddelen beperkt. Daarom heeft het onderzoeks- en ontwikkelingsteam zich toegewijd aan de ontwikkeling van een nieuw type medicijn dat zowel de GIPR als de GLP-1R tegelijkertijd kan activeren, met als doel een meer omvattende en effectieve bloedglucoseregulatie en gewichtsbeheersing te bereiken [1]..
Tijdens het onderzoeks- en ontwikkelingsproces hebben wetenschappers een groot aantal fundamentele onderzoeken en klinische proeven uitgevoerd. In de preklinische onderzoeksfase werden de farmacodynamische eigenschappen van GLP-2 grondig geëvalueerd door middel van dierproeven, waarbij het potentieel ervan op het gebied van bloedglucosecontrole en gewichtsverlies werd geverifieerd. De resultaten toonden aan dat het de bloedglucosespiegel in diermodellen aanzienlijk kon verlagen en uitstekende prestaties vertoonde op het gebied van gewichtsbeheersing, wat de basis legde voor daaropvolgende klinische onderzoeken.
Vervolgens omvatte de klinische proeffase fase I-, II- en III-onderzoeken. In de Fase I-studie werden voornamelijk de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetische eigenschappen van het geneesmiddel geëvalueerd. De resultaten gaven aan dat GLP-2 een goede veiligheid en verdraagbaarheid had. In de fase II-studie werd de werkzaamheid en veiligheid van verschillende doses GLP-2 bij patiënten met T2DM verder onderzocht, waarbij voorlopig het effectieve dosisbereik werd bepaald. Bij de meest cruciale klinische fase III-studies, zoals de SURPASS-studiereeks, was een groot aantal patiënten met T2DM betrokken. De resultaten toonden aan dat GLP-2 significant superieur was aan bestaande GLP-1-receptoragonisten, zoals GLP-1, wat betreft het verlagen van de bloedglucose en het gewicht, wat sterk bewijs leverde voor de marketingtoepassing van GLP-2 [1]..
Wat is het werkingsmechanisme van GLP-2?
GLP-2 verlaagt de bloedglucose via meerdere mechanismen die samenwerken. Wanneer de GLP-1-receptor wordt geactiveerd, bindt GLP-2 zich aan de GLP-1-receptor op β-cellen van de pancreas, waardoor de werking van natuurlijk GLP-1 wordt nagebootst. GLP-1 is een hormoon dat in de darm wordt geproduceerd en cruciaal is voor het handhaven van de glucosehomeostase. Het kan de insulinesynthese, secretie en glucosedetectie bevorderen, de glucagonsecretie verminderen om verzadiging te bevorderen en de eetlust onderdrukken.
Deze activering kan de insulinesecretie bevorderen. Insuline is het belangrijkste hypoglycemische hormoon in het lichaam, dat de opname en het gebruik van glucose door cellen kan verhogen, waardoor de bloedsuikerspiegel wordt verlaagd. Bij patiënten met T2DM is de insulinesecretie onvoldoende of neemt de gevoeligheid van de cellen voor insuline af, wat leidt tot een verhoogde bloedglucose. Door de GLP-1-receptor te activeren, verhoogt GLP-2 de insulinesecretie, wat helpt de bloedglucoseregulatie te verbeteren.
Tegelijkertijd remt de activering van de GLP-1-receptor ook de afgifte van glucagon. Glucagon bevordert gewoonlijk de glycogenolyse en gluconeogenese tijdens vasten, waardoor de bloedglucoseproductie toeneemt. Door de werking van glucagon te remmen, vermindert GLP-2 de bron van bloedglucose verder, wat bijdraagt aan de controle van de bloedglucose [2]..
Wanneer de GIP-receptor wordt geactiveerd, werkt GLP-2 tegelijkertijd op de GIP-receptor. Na activering kan het de insulinegevoeligheid en -secretie verbeteren. De GIP-receptor is voornamelijk aanwezig in weefsels zoals β-cellen van de pancreas. Na activering wordt de insulinesecretie, door de transmissie van intracellulaire signaalroutes, verhoogd en wordt de reactiesnelheid van de cel op insuline verbeterd, waardoor de bloedglucose effectiever wordt verlaagd.
GLP-2 is een eersteklas duaal glucagonachtig peptide-1 en glucose-afhankelijk insulinetropisch polypeptide (GIP)-analoog, goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met T2DM als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging. GLP-2 is een synthetische chemische structuur gebaseerd op de GIP-sequentie, samengesteld uit een peptide van 39 aminozuren. Het verhoogt de insulinesecretie, vermindert de glucagonafgifte op een glucose-afhankelijke manier, verlaagt de nuchtere en postprandiale bloedglucosewaarden, bevordert het verzadigingsgevoel, vermindert het lichaamsgewicht en vertraagt de maaglediging. Dit dubbele receptoragonistische effect maakt GLP-2 effectiever dan enkelvoudige GLP-1-receptoragonisten bij het bevorderen van de insulinesecretie en het remmen van de afgifte van glucagon [2].
GLP-2 kan ook de maaglediging vertragen en de verzadiging vergroten. Het kan de maaglediging vertragen, de verblijftijd van voedsel in de maag verlengen en de opnamesnelheid van voedingsstoffen vertragen, waardoor een scherpe stijging van de postprandiale bloedglucose wordt vermeden. In niet-klinische en klinische onderzoeken is het effect van GLP-2 op de maaglediging vergelijkbaar met dat van GLP-1-receptoragonisten. Bij door voeding geïnduceerde zwaarlijvige muizen is de mate van vertraging van de maaglediging door GLP-2 vergelijkbaar met die van GLP-1, maar deze acute remmende effecten verdwijnen na twee weken behandeling.
Bij deelnemers met en zonder T2DM vertraagde eenmaal per week GLP-2 (respectievelijk ≥5 mg en ≥4,5 mg) de maaglediging na een enkele dosis. Bij gezonde deelnemers werd het effect verzwakt na meerdere doses GLP-2 of dulaglutide (Urva S, 2020). Tegelijkertijd kan het ook inwerken op het centrale zenuwstelsel, waardoor de verzadiging toeneemt, de eetlust en de voedselinname worden verminderd. Door de inname via de voeding te controleren, helpt het indirect om de bloedsuikerspiegel onder controle te houden, vooral geschikt voor het obesitasprobleem dat vaak gepaard gaat met patiënten met T2DM, en helpt het de insulineresistentie en de algehele metabolische status te verbeteren [2]..
Er is gevonden dat GLP-2 het niveau van adiponectine verhoogt, een adipocytokine dat verband houdt met de insulinegevoeligheid. Een verhoging van de adiponectinespiegels helpt de insulinegevoeligheid te verbeteren, waardoor cellen beter reageren op insuline, waardoor glucose effectiever wordt opgenomen en gebruikt en de bloedglucose wordt verlaagd [2] . Bovendien kan GLP-2 ook het lipidenprofiel verbeteren en heeft het een potentieel beschermend effect op de cardiovasculaire gezondheid. Het is bewezen dat GLP-2 de bloeddruk kan verbeteren en het LDL-cholesterol (low-density lipoproteïne) en triglyceriden [3] kan verlagen , wat de uitgebreide voordelen ervan op het gebied van de bloedglucoseregulatie verder ondersteunt.
Bron: PubMed [5]
Gerelateerd onderzoek
Werkzaamheid op gewichtsbeheersing bij patiënten met obesitas en type 2 metabolisme mellitus
Talrijke klinische onderzoeken hebben de significante werkzaamheid van GLP-2 bij het beheersen van het lichaamsgewicht bij patiënten met obesitas en T2DM bevestigd. In een onderzoek genaamd 'SURMOUNT-2', een fase 3, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie, uitgevoerd in zeven landen. Volwassenen (≥18 jaar) met een body mass index (BMI) van 27 kg/m² of hoger en een geglyceerd hemoglobine (HbA₁c)-niveau van 7 - 10% werden willekeurig toegewezen aan een wekelijkse subcutane injectie met GLP-2 (10 mg of 15 mg) of een placebo gedurende 72 weken.
De resultaten toonden aan dat in week 72 het percentage gewichtsverlies in de GLP-2 10 mg- en 15 mg-groepen respectievelijk -12,8% en -14,7% bedroeg, vergeleken met -3,2% in de placebogroep. De geschatte behandelingsverschillen tussen GLP-2 10 mg en 15 mg vergeleken met de placebo waren respectievelijk -9,6 procentpunten en -11,6 procentpunten, die beide statistisch significant waren (p < 0,0001). Bovendien bereikte een groter deel van de patiënten die een GLP-2-behandeling kregen de drempel van een gewichtsverlies van 5% of meer (79 - 83% versus 32%) [4].
In het 'SURMOUNT-2'-onderzoek was het gemiddelde basisgewicht 100,7 kg, de BMI 36,1 kg/m² en de HbA₁c 8,02%. Na 72 weken behandeling verminderde GLP-2 niet alleen het lichaamsgewicht aanzienlijk, maar had het ook een positief effect op de bloedglucoseregulatie [4]..
Verbeteringseffect op metabolismegerelateerde neuropathie
Sommige onderzoeken hebben erop gewezen dat GLP1-RA's het risico op dementie bij patiënten met T2DM kunnen verminderen door het geheugen en leervermogen te verbeteren en cognitieve stoornissen te overwinnen. Als een duale GIP-RA/GLP-1RA werd GLP-2 bestudeerd in de neuroblastoomcellijn (SHSY5Y) vanwege zijn effecten op markers van neuronale groei (CREB en BDNF), apoptose (BAX/Bcl2-verhouding), differentiatie (pAkt, MAP2, GAP43 en AGBL4) en insulineresistentie (GLUT1, GLUT4, GLUT3 en SORBS1).
De resultaten benadrukten voor het eerst de rol van GLP-2 bij het activeren van de pAkt/CREB/BDNF-route en stroomafwaartse signaalcascades, evenals de neuroprotectieve werkzaamheid ervan. Het gaf ook aan dat GLP-2 in staat was de effecten gerelateerd aan hyperglykemie en insulineresistentie op neuronaal niveau tegen te gaan. Daarom kan GLP-2 de neurodegeneratie veroorzaakt door hyperglykemie verbeteren en neuronale insulineresistentie overwinnen, wat nieuwe inzichten oplevert voor de verbetering van metabolische neuropathie [5]..
Onderzoeksvooruitgang bij de behandeling van type 2 metabolisme mellitus
Sommige onderzoeken hebben erop gewezen dat GLP-2, als nieuw type hypoglycemisch medicijn, de eerste dubbele GIP/GLP-1R-agonist is geworden die is goedgekeurd voor de behandeling van metabolisme in de Verenigde Staten. In meerdere grootschalige klinische onderzoeken is bevestigd dat het significante effecten heeft op het verlagen van de bloedglucose en het verminderen van het lichaamsgewicht, en er zijn aanwijzingen dat het ook een groot potentieel heeft op het gebied van cardiovasculaire bescherming.
Bovendien heeft het concept van synthetische peptiden veel onbekende mogelijkheden voor GLP-2 geopend. Lopende onderzoeken (NCT04166773) en bewijsmateriaal suggereren dat het een veelbelovend medicijn lijkt te zijn op gebieden als niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), nierbescherming en neuroprotectie [6]..
Langetermijneffecten van GLP-2 op de cardiovasculaire gezondheid
GLP-2 kan het risico op hart- en vaatziekten verminderen door gewichtsverlies te bevorderen. In een onderzoek werd de impact van GLP-2 op obesitas en hart- en vaatziekten bij Amerikaanse volwassenen onderzocht (Wong ND, 2024). Uit het onderzoek bleek dat onder de Amerikaanse volwassenen die in aanmerking kwamen voor GLP-2-behandeling, na behandeling met 15 mg GLP-2, naar schatting 70,6% en 56,7% van de volwassenen een gewichtsverlies hadden van respectievelijk ≥15% en ≥20%, wat een vermindering van 58,8% betekende in het aantal zwaarlijvige mensen.
Onder degenen zonder hart- en vaatziekten daalde het geschatte risico op hart- en vaatziekten over een periode van tien jaar van 10,1% vóór de behandeling naar 7,7% na de behandeling. Dit weerspiegelt een absolute risicoreductie van 2,4% en een relatieve risicoreductie van 23,6%, wat betekent dat binnen 10 jaar 2 miljoen gevallen van hart- en vaatziekten voorkomen zouden kunnen worden.
Concluderend: GLP-2 is een nieuwe dubbele agonist van GIP- en GLP-1-receptoren, die van groot belang is bij de behandeling van T2DM en obesitas. Het kan de insulinesecretie effectiever bevorderen, de glucagonsecretie remmen, de bloedglucose nauwkeurig reguleren, het risico op complicaties verminderen, de functie van β-cellen in de pancreas verbeteren en de voortgang van het metabolisme vertragen. Het heeft ook een beschermend effect op het cardiovasculaire systeem.
Bij de behandeling van obesitas kan het de voedselinname effectief verminderen, de eetlust verminderen, de verzadiging vergroten, zwaarlijvige patiënten helpen gewicht te verliezen en het risico op aan obesitas gerelateerde complicaties verminderen. Het kan ook de insulineresistentie en het lipidenmetabolisme verbeteren. Bovendien heeft het potentieel aangetoond bij de behandeling van ziekten die verband houden met stofwisselingsstoornissen, zoals niet-alcoholische steatohepatitis, slaapapneusyndroom en hartfalen. Het kan meerdere metabolische indicatoren tegelijkertijd verbeteren, waardoor een uitgebreider behandelplan ontstaat.
Het wekelijkse injectieschema is gemakkelijk in gebruik en kan de therapietrouw van patiënten verbeteren.
Over de auteur
De bovengenoemde materialen zijn allemaal onderzocht, geredigeerd en samengesteld door Cocer Peptides.
Wetenschappelijk tijdschriftauteur
Dr. William T. Garvey is een vooraanstaande wetenschapper en onderzoeker verbonden aan meerdere prestigieuze instellingen, waaronder de Universiteit van Alabama in Birmingham, Aston University en het Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Zijn academische achtergrond en professionele ervaring omvatten een breed scala aan disciplines binnen de medische en wetenschappelijke vakgebieden. Dr. Garvey heeft belangrijke bijdragen geleverd op het gebied van endocrinologie en metabolisme, voeding en diëtetiek, biochemie en moleculaire biologie, evenals algemene en interne geneeskunde, met een bijzondere nadruk op het cardiovasculaire systeem en cardiologie. Zijn werk wordt algemeen erkend en geëerd, met name door de benoeming tot 'Highly Cited Researcher in de categorie Cross-Field' voor zowel 2023 als 2024, wat de substantiële impact en invloed van zijn onderzoek op de bredere wetenschappelijke gemeenschap weerspiegelt.
De onderzoeksinteresses en expertise van Dr. Garvey strekken zich uit tot verschillende aspecten van stofwisselingsziekten en de behandeling ervan. Hij is actief betrokken geweest bij het bestuderen van metabolisme mellitus, obesitas en de daarmee samenhangende complicaties, met als doel nieuwe therapeutische strategieën te ontdekken en de resultaten voor patiënten te verbeteren. Zijn werk omvat fundamenteel wetenschappelijk onderzoek, klinische proeven en translationele studies, waarmee hij de kloof overbrugt tussen laboratoriumresultaten en medische toepassingen in de echte wereld. Door zijn uitgebreide onderzoek heeft Dr. Garvey bijgedragen aan een dieper begrip van de onderliggende mechanismen van stofwisselingsstoornissen en heeft hij bijgedragen aan het vormgeven van klinische richtlijnen en behandelingsprotocollen op het gebied van endocrinologie en metabolisme. Dr. William T. Garvey wordt vermeld in de referentie van citaat [4].
