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1kits (10 frascos)
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▎ Estrutura TKPV
Fonte:PubChem |
IUPAC Condensado:H-Lys-Pro-Val-OH Fórmula molecular: C 16H 30N 4O4 Peso molecular: 342,43g/mol Número CAS: 67727-97-3 CID da PubChem: 125672 Sinônimos: Msh (11-13) ； alfa-Msh (11-13) ； ACTH- (11-13) |
▎ Pesquisa KPV
Qual é o histórico de pesquisa do KPV?
KPV é um tripéptido derivado do hormônio estimulador de α-melanócitos (α-MSH). α-MSH é um hormônio polipeptídico com múltiplas funções biológicas, desempenhando um papel importante na regulação da pigmentação da pele, regulação imunológica e outros aspectos. Como parte do α-MSH, o KPV foi isolado e profundamente estudado. Embora algum progresso tenha sido feito na área médica nos últimos anos, as opções de tratamento para a doença inflamatória intestinal (DII) ainda são insatisfatórias e a taxa de cirurgia permanece alta. Portanto, encontrar métodos de tratamento novos e eficazes tornou-se uma tarefa urgente. A DII inclui colite ulcerativa, doença de Crohn, etc., que são caracterizadas por inflamação intestinal crônica e afetam seriamente a qualidade de vida dos pacientes. Os métodos de tratamento atuais incluem terapia medicamentosa e tratamento cirúrgico, mas ambos apresentam certas limitações. Nos últimos anos, os efeitos antiinflamatórios dos peptídeos de melanocortina, como o α-MSH, foram descritos na colite com sulfato de dextrano sódico (DSS) em camundongos. Isto fornece uma pista para estudar o potencial antiinflamatório do KPV. O α-MSH tem funções como regulação imunológica e alívio da inflamação, e o tripéptido KPV derivado dele também é considerado possivelmente tendo propriedades antiinflamatórias semelhantes.
Qual é o mecanismo de ação do KPV?
Mecanismo de ação na colite ulcerosa
Melhorando a estabilidade e a conveniência da administração retal:
KPV (Lys-Pro-Val) é um tripéptido derivado de α-MSH (hormônio estimulador de α-melanócitos) e tem efeitos antiinflamatórios contra a colite. Contudo, a solução KPV é muito instável durante a administração retal, afetando o seu efeito terapêutico. No estudo, o ácido γ-poliglutâmico enxertado com cisteamina (SH-PGA) foi sintetizado pela combinação da cisteamina com o grupo carboxila do γ-PGA. Sem usar um agente de reticulação, um hidrogel SH-PGA com teor de polímero de 4% foi formado através da auto-reticulação de grupos sulfidrila. O hidrogel KPV/SH-PGA apresentou um módulo elástico (G') superior ao módulo viscoso correspondente (G'') em 0,01-10 Hz, exibindo boa estabilidade mecânica e comportamento de afinamento por cisalhamento, o que é benéfico para administração retal. Ao mesmo tempo, a estabilidade do KPV no hidrogel SH-PGA foi significativamente melhorada. Apenas 30% do KPV foi liberado do hidrogel KPV/SH-PGA em 20 minutos, seguido por um comportamento de liberação contínua [1].
Aliviando os sintomas da colite:
Através de experimentos em ratos com colite ulcerativa induzida por ácido 2,4,6-trinitrobenzeno sulfônico (TNBS), foi confirmado o efeito terapêutico aumentado do hidrogel KPV/SH-PGA na colite. Após a administração retal do hidrogel KPV/SH-PGA, os sintomas de colite, incluindo perda de peso e pontuações do índice de atividade da doença, foram significativamente aliviados. Além disso, o tratamento com o hidrogel KPV/SH-PGA evitou o encurtamento do cólon em ratos injetados com TNBS e reduziu o nível de mieloperoxidase colônica. Após o tratamento com o hidrogel KPV/SH-PGA, a morfologia do cólon, incluindo a barreira epitelial, criptas e células caliciformes intactas, foi restaurada. Ao mesmo tempo, o hidrogel KPV/SH-PGA reduziu a expressão de citocinas pró-inflamatórias, como fator de necrose tumoral α e interleucina 6 [1].
Mecanismo de ação em modelos de doença inflamatória intestinal em camundongos
Modelo de colite DSS: No modelo de colite DSS, o tratamento com KPV levou a uma recuperação mais precoce e melhorou significativamente a recuperação de peso. Histologicamente, a infiltração inflamatória em camundongos tratados com KPV foi significativamente reduzida, o que foi confirmado pela diminuição significativa na atividade da mieloperoxidase (MPO) no tecido do cólon após o tratamento com KPV [2].
Modelo de colite de transferência CD45RB (hi):
Apoiando as descobertas acima, o tratamento com KPV da colite transferida levou à recuperação da doença, à recuperação do peso e à redução das alterações inflamatórias do ponto de vista histológico [2].
Modelo de mouse MC1Re/e:
Em camundongos que expressam um receptor não funcional de melanocortina-1 (MC1Re/e), o tratamento com KPV salvou todos os animais do grupo de tratamento da morte durante a colite DSS. Isto indica que o efeito antiinflamatório do KPV parece ser pelo menos parcialmente independente da sinalização MC1R [2].
Mecanismo de ação na inflamação das células epiteliais brônquicas
Inibindo a sinalização NF-κB:
Em células epiteliais brônquicas humanas imortalizadas, o peptídeo KPV relacionado à melanocortina e o agonista α-MSH do epitélio das vias aéreas (MC3R) inibiram a sinalização de NF-κB inibindo a importação nuclear de p65RelA e ativando o MC3R epitelial, respectivamente. Especificamente, o efeito do KPV está relacionado à sua importação nuclear, que pode inibir a translocação nuclear de p65RelA marcada com YFP. Ao mesmo tempo, os locais de ligação de KPV e Imp-α / β estão em p65RelA, possivelmente envolvendo o bloqueio dos domínios 7 e 8 do tatu importina-α [3].
Mecanismo de ação na mucosite oral induzida por quimioterapia
Efeitos antibacterianos, antiinflamatórios e reparadores:
Utilizando PLGA-PEG-PLGA (PPP) sensível à temperatura como matriz e epigalocatequina-3-galato (EGCG) com atividade antibacteriana inerente como intensificador de adesão, um hidrogel adesivo da mucosa in situ (PPP_E) foi preparado com sucesso. O tripéptido KPV foi dissolvido na solução fria do precursor PPP_2% E como medicamento modelo para preparar o hidrogel KPV@PPP_2% E. A atividade antiinflamatória e o potencial para promover a migração celular do KPV no hidrogel PPP-2% E foram bem mantidos. Além disso, o KPV@PPP_2% E teve um forte efeito antibacteriano contra Staphylococcus aureus. Quando o hidrogel KPV@PPP_2% E foi aplicado na mucosa gengival de ratos com mucosite oral induzida por quimioterapia, ele pôde rapidamente se transformar em hidrogel e aderir à superfície da ferida por 7 horas, melhorando muito a ingestão alimentar e a recuperação de peso dos ratos. Ao mesmo tempo, ao promover a expressão de CK10 e PCNA, o hidrogel KPV@PPP_E também reparou bem a morfologia tecidual da gengiva ulcerada. Além disso, o hidrogel KPV@PPP_2% E inibiu significativamente as citocinas inflamatórias, incluindo IL-1β e TNF-α, e ao mesmo tempo regulou positivamente a IL-10 [4].
Fonte: PubMed [5]
Quais são os casos de aplicação clínica dos medicamentos KPV?
Tratamento da colite ulcerosa
Administração através de hidrogel auto-reticulável:
Em um estudo, o ácido γ-poliglutâmico enxertado com cisteamina (SH-PGA) foi sintetizado e transformado em um hidrogel para estabilizar o tripéptido KPV [1] . O hidrogel KPV/SH-PGA apresentou bons efeitos terapêuticos em um modelo de rato com colite ulcerativa induzida por ácido 2,4,6-trinitrobenzeno sulfônico (TNBS). Especificamente, após a administração retal, os sintomas da colite, como perda de peso e índices de atividade da doença, foram significativamente aliviados, e também poderia prevenir o encurtamento do cólon em ratos injetados com TNBS e reduzir o nível de mieloperoxidase colônica. Ao mesmo tempo, a morfologia do cólon, incluindo a barreira epitelial, criptas e células caliciformes intactas, foi restaurada após tratamento com o hidrogel KPV/SH-PGA, e o hidrogel também reduziu a expressão de citocinas pró-inflamatórias, como fator de necrose tumoral α e interleucina 6.
Administração através de hidrogel de rede dupla:
Outro estudo construiu um hidrogel de rede dupla (PMSP) formado por ácido γ-poliglutâmico maleado e ácido γ-poliglutâmico tiolado através de reticulação tiol-maleimida e auto-oxidação de tióis [5] . Este hidrogel pode aderir especificamente à mucosa inflamada em vez da mucosa saudável e possui boa resistência mecânica e adesão biológica. O KPV, como medicamento modelo, é facilmente capturado pelo PMSP por meio de interação eletrostática, mantendo assim sua atividade biológica por mais tempo sob condições de alta temperatura. Em ratos com colite induzida por TNBS, após administração retal de PMSP-KPV, o efeito aliviador do KPV na colite foi significativamente melhorado e a barreira epitelial do cólon foi efetivamente restaurada. Além disso, o PMSP-KPV também regulou a flora intestinal e aumentou significativamente a abundância de microrganismos benéficos no intestino.
Para mucosite oral induzida por quimioterapia
Um hidrogel adesivo mucoso in-situ (PPP_E) foi preparado usando PLGA-PEG-PLGA (PPP) sensível à temperatura como matriz e epigalocatequina-3-galato (EGCG) como intensificador de adesão [4] . O tripéptido KPV foi dissolvido na solução fria do precursor PPP_2% E como medicamento modelo para preparar o hidrogel KPV@PPP_2% E. Este hidrogel tem efeitos antiinflamatórios, antibacterianos e reparadores na mucosite oral induzida por quimioterapia. Especificamente, pode manter a atividade antiinflamatória do KPV e o potencial para promover a migração celular, e tem um forte efeito antibacteriano contra Staphylococcus aureus. Após administração na mucosa gengival de ratos com mucosite oral induzida por quimioterapia, a solução precursora de PPP_2% E rapidamente se transformou em hidrogel e aderiu à superfície da ferida por 7 horas. O tratamento com o hidrogel KPV@PPP_2% E melhorou muito a ingestão alimentar e a recuperação de peso dos ratos, promoveu a expressão de CK10 e PCNA, reparou bem a morfologia tecidual da gengiva ulcerada e, ao mesmo tempo, inibiu significativamente citocinas inflamatórias como como IL-1β e TNF-α, e regulou positivamente a expressão de IL-10. Este hidrogel também tem efeito antibacteriano em feridas de úlcera gengival infectadas com Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e inibe significativamente a infiltração de células inflamatórias no tecido submucoso.
Tratamento da doença inflamatória intestinal
Alguns estudos demonstraram que o KPV pode ser um novo medicamento terapêutico para a doença inflamatória intestinal (DII) [6] . Em células epiteliais intestinais humanas (Caco2-BBE e HT29-Cl.19A) e células T humanas (Jurkat), após estimulação com citocinas pró-inflamatórias, a adição de KPV pode inibir a ativação das vias de sinalização inflamatória da NF-κB e MAP quinase e reduzir a secreção de citocinas pró-inflamatórias. O estudo descobriu que o KPV atua através do hPepT1 expresso em células epiteliais imunológicas e intestinais. Além disso, em modelos de colite induzida por sulfato de dextrana sódica (DSS) e TNBS em camundongos, a administração oral de KPV pode reduzir a expressão de citocinas pró-inflamatórias e a incidência de colite.
Concluindo, por ser uma substância bioativa de grande potencial, o KPV apresenta vantagens únicas no tratamento de diversas doenças. No campo da doença inflamatória intestinal, seja em experimentos com modelos de camundongos ou na exploração de diferentes métodos de administração para colite ulcerativa, o KPV pode efetivamente reduzir a infiltração inflamatória, melhorar a morfologia do tecido, regular a expressão de citocinas e exercer efeitos antiinflamatórios significativos através de mecanismos como o transporte de PepT1. No tratamento da mucosite oral induzida por quimioterapia, o hidrogel contendo KPV preparado com uma matriz específica e intensificador de adesão pode não apenas manter suas atividades antiinflamatórias e promotoras de migração celular, mas também possui uma poderosa capacidade antibacteriana, melhorando significativamente os sintomas relacionados de ratos e promovendo a reparação tecidual. Embora os atuais casos de aplicação clínica do KPV ainda sejam limitados, os resultados da investigação existente demonstram plenamente o seu valor terapêutico. No futuro, se for possível alcançar avanços na investigação aprofundada sobre a melhoria da estabilidade dos medicamentos e da eficiência de administração, expansão das indicações clínicas e reforço da monitorização e gestão clínica, espera-se que o KPV traga mais opções de tratamento eficientes e de alta qualidade para mais pacientes e desempenhe um papel mais importante no tratamento clínico.
Sobre o autor
Os materiais acima mencionados são todos pesquisados, editados e compilados pela Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
Dalmasso G é pesquisador na área de medicina, com áreas de pesquisa abrangendo medicina, bioquímica e genética, entre outras áreas. Trabalhou em diversas instituições de prestígio, incluindo Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur e Universidad Nacional Rio Cuarto. Essas instituições são altamente conceituadas em suas respectivas áreas, e as colaborações de Dalmasso G com elas contribuíram para o avanço de disciplinas relacionadas. Os resultados de sua pesquisa podem ser de grande importância para o desenvolvimento da ciência médica, particularmente na melhoria dos resultados do tratamento de doenças e da qualidade de vida dos pacientes. Dalmasso G está listado na referência da citação [6].
