|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ TKPV struktura
Izvor: PubChem |
IUPAC kondenzovano: H-Lys-Pro-Val-OH Molekularna formula: C 16H 30N 4O4 Molekularna težina: 342,43 g/mol CAS broj: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Sinonimi: Msh (11-13)；alfa-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ KPV istraživanje
Kakva je pozadina istraživanja KPV-a?
KPV je tripeptid izveden iz α-melanocit-stimulirajućeg hormona (α-MSH). α-MSH je polipeptidni hormon s višestrukim biološkim funkcijama, koji igra važnu ulogu u regulaciji pigmentacije kože, imunološkoj regulaciji i drugim aspektima. Kao dio α-MSH, KPV je izolovan i duboko proučavan. Iako je posljednjih godina postignut određeni napredak u medicinskom polju, mogućnosti liječenja upalne bolesti crijeva (IBD) su još uvijek nezadovoljavajuće, a stopa operacija i dalje je visoka. Stoga je pronalaženje novih i efikasnih metoda liječenja postalo hitan zadatak. IBD uključuje ulcerozni kolitis, Crohnovu bolest itd., koje karakterizira kronična crijevna upala i ozbiljno utječu na kvalitetu života pacijenata. Trenutne metode liječenja uključuju terapiju lijekovima i kirurško liječenje, ali obje imaju određena ograničenja. Posljednjih godina, protuupalni efekti melanokortinskih peptida kao što je α-MSH opisani su kod dekstran sulfat natrijum (DSS) kolitisa kod miševa. Ovo daje trag za proučavanje protuupalnog potencijala KPV-a. α-MSH ima funkcije kao što su imunološka regulacija i ublažavanje upale, a smatra se da i tripeptid KPV dobijen iz njega može imati slična protuupalna svojstva.
Koji je mehanizam djelovanja KPV-a?
Mehanizam djelovanja kod ulceroznog kolitisa
Poboljšanje stabilnosti i udobnosti rektalne administracije:
KPV (Lys-Pro-Val) je tripeptid izveden iz α-MSH (α-melanocit-stimulirajući hormon) i ima protuupalno djelovanje protiv kolitisa. Međutim, rastvor KPV je veoma nestabilan tokom rektalne primene, što utiče na njegov terapeutski efekat. U studiji je γ-poliglutaminska kiselina (SH-PGA) presađena cisteaminom sintetizovana kombinovanjem cisteamina sa karboksilnom grupom γ-PGA. Bez upotrebe agensa za umrežavanje, SH-PGA hidrogel sa sadržajem polimera od 4% formiran je kroz samopoprečno povezivanje sulfhidrilnih grupa. Hidrogel KPV/SH-PGA pokazao je modul elastičnosti (G') viši od odgovarajućeg viskoznog modula (G'') na 0,01-10 Hz, pokazujući dobru mehaničku stabilnost i ponašanje pri stanjivanju pri smicanju, što je korisno za rektalnu primjenu. Istovremeno je značajno poboljšana stabilnost KPV u SH-PGA hidrogelu. Samo 30% KPV-a je otpušteno iz KPV/SH-PGA hidrogela u roku od 20 minuta, nakon čega je uslijedilo kontinuirano oslobađanje [1].
Ublažavanje simptoma kolitisa:
Eksperimentima na štakorima sa ulceroznim kolitisom izazvanim 2,4,6-trinitrobenzen sulfonskom kiselinom (TNBS), potvrđeno je pojačano terapijsko dejstvo KPV/SH-PGA hidrogela na kolitis. Nakon rektalne primjene KPV/SH-PGA hidrogela, simptomi kolitisa uključujući gubitak težine i indeks aktivnosti bolesti su značajno ublaženi. Pored toga, tretman sa KPV/SH-PGA hidrogelom sprečio je skraćivanje debelog creva kod pacova kojima je ubrizgan TNBS i smanjio nivo mijeloperoksidaze debelog creva. Nakon tretmana KPV/SH-PGA hidrogelom, obnovljena je morfologija debelog crijeva, uključujući epitelnu barijeru, kripte i intaktne peharaste ćelije. Istovremeno, KPV/SH-PGA hidrogel je smanjio ekspresiju proinflamatornih citokina kao što su faktor nekroze tumora α i interleukin 6 [1].
Mehanizam djelovanja na mišjim modelima upalne bolesti crijeva
DSS model kolitisa: U modelu DSS kolitisa, liječenje KPV-om dovelo je do ranijeg oporavka i značajno poboljšanog oporavka tjelesne težine. Histološki, upalna infiltracija kod miševa tretiranih KPV je značajno smanjena, što je potvrđeno značajnim smanjenjem aktivnosti mijeloperoksidaze (MPO) u tkivu debelog crijeva nakon tretmana KPV [2].
CD45RB (hi) model transfer kolitisa:
Potvrđujući gore navedene nalaze, KPV liječenje prenesenog kolitisa dovelo je do oporavka bolesti, oporavka tjelesne težine i smanjenja upalnih promjena iz histološke perspektive [2].
MC1Re/e model miša:
Kod miševa koji eksprimiraju nefunkcionalni melanokortin-1 receptor (MC1Re/e), KPV tretman je spasio sve životinje u tretiranoj grupi od smrti tokom DSS kolitisa. Ovo ukazuje da se čini da je protuupalni učinak KPV barem djelomično nezavisan od MC1R signalizacije [2].
Mehanizam djelovanja kod upale epitelnih stanica bronha
Spriječavanje NF-κB signalizacije:
U besmrtnim ljudskim bronhijalnim epitelnim ćelijama, peptid KPV vezan za melanokortin i agonist α-MSH epitela disajnih puteva (MC3R) inhibirali su NF-κB signalizaciju inhibirajući nuklearni uvoz p65RelA i aktivirajući epitelni MC3R, respektivno. Konkretno, učinak KPV-a povezan je s njegovim nuklearnim uvozom, koji može inhibirati nuklearnu translokaciju p65RelA označenog YFP. U isto vrijeme, mjesta vezivanja KPV i Imp-α/β su na p65RelA, što vjerovatno uključuje blokiranje importin-α armadillo domena 7 i 8 [3].
Mehanizam djelovanja kod oralnog mukozitisa izazvanog kemoterapijom
Antibakterijski, protuupalni i popravljajući efekti:
Koristeći temperaturno osjetljiv PLGA-PEG-PLGA (PPP) kao matriks i epigalokatehin-3-galat (EGCG) sa inherentnom antibakterijskom aktivnošću kao pojačivač adhezije, uspješno je pripremljen in situ mukozni adhezivni hidrogel (PPP_E). Tripeptid KPV je rastvoren u hladnom rastvoru prekursora PPP_2% E kao model leka za pripremu KPV@PPP_2% E hidrogela. Protuupalna aktivnost i potencijal za promicanje ćelijske migracije KPV-a u PPP-2% E hidrogelu su dobro održavani. Pored toga, KPV@PPP_2% E je imao snažan antibakterijski efekat protiv Staphylococcus aureus. Kada se hidrogel KPV@PPP_2% E nanese na sluznicu gingive pacova sa oralnim mukozitisom izazvanim kemoterapijom, mogao se brzo transformirati u hidrogel i prianjati na površinu rane 7 sati, značajno poboljšavajući unos hrane i oporavak težine pacova. Istovremeno, promovirajući ekspresiju CK10 i PCNA, KPV@PPP_E hidrogel je također dobro popravio morfologiju tkiva ulcerirane gingive. Osim toga, KPV@PPP_2% E hidrogel značajno inhibira upalne citokine uključujući IL-1β i TNF-α, a istovremeno povećava regulaciju IL-10 [4].
Izvor:PubMed [5]
Koji su slučajevi kliničke primjene KPV lijekova?
Liječenje ulceroznog kolitisa
Primjena putem samoumrežećeg hidrogela:
U jednoj studiji, γ-poliglutaminska kiselina (SH-PGA) presađena cisteaminom je sintetizovana i napravljena u hidrogel za stabilizaciju tripeptida KPV [1] . KPV/SH-PGA hidrogel je pokazao dobre terapeutske efekte na modelu ulceroznog kolitisa kod pacova izazvanog 2,4,6-trinitrobenzen sulfonskom kiselinom (TNBS). Konkretno, nakon rektalne primjene, simptomi kolitisa kao što su gubitak težine i indeks aktivnosti bolesti su značajno ublaženi, a to je također moglo spriječiti skraćivanje debelog crijeva kod pacova kojima je ubrizgan TNBS i smanjiti nivo mijeloperoksidaze debelog crijeva. U isto vrijeme, morfologija debelog crijeva, uključujući epitelnu barijeru, kripte i intaktne peharaste ćelije, obnovljena je nakon tretmana KPV/SH-PGA hidrogelom, a hidrogel je također smanjio ekspresiju proinflamatornih citokina kao što su faktor nekroze tumora α i interleukin 6.
Primjena preko hidrogela s dvije mreže:
Druga studija je konstruisala dvomrežni hidrogel (PMSP) formiran od maleizirane γ-poliglutaminske kiseline i tiolirane γ-poliglutaminske kiseline kroz umrežavanje tiol-maleimid i samooksidaciju tiola [5] . Ovaj hidrogel može specifično prianjati na upaljenu sluznicu, a ne na zdravu sluznicu, te ima dobru mehaničku čvrstoću i biološku adheziju. KPV, kao model lijeka, lako se hvata u PMSP elektrostatičkom interakcijom, održavajući tako svoju biološku aktivnost duže vrijeme u uvjetima visoke temperature. Kod pacova sa kolitisom indukovanim TNBS-om, nakon rektalne primene PMSP-KPV, ublažujući efekat KPV na kolitis je značajno poboljšan, a epitelna barijera debelog creva je efikasno obnovljena. Osim toga, PMSP-KPV je regulisao i crijevnu floru i značajno povećao obilje korisnih mikroorganizama u crijevima.
Za oralni mukozitis izazvan kemoterapijom
Pripremljen je in situ mukozni adhezivni hidrogel (PPP_E) koristeći temperaturno osjetljiv PLGA-PEG-PLGA (PPP) kao matriks i epigalokatehin-3-galat (EGCG) kao pojačivač adhezije [4] . Tripeptid KPV je rastvoren u hladnom rastvoru prekursora PPP_2% E kao model leka za pripremu KPV@PPP_2% E hidrogela. Ovaj hidrogel ima protuupalno, antibakterijsko i popravljajuće djelovanje na oralni mukozitis izazvan kemoterapijom. Konkretno, može održati protuupalno djelovanje KPV-a i potencijal da promovira migraciju stanica, te ima snažan antibakterijski učinak protiv Staphylococcus aureus. Nakon primjene na sluznicu gingive pacova s oralnim mukozitisom izazvanim kemoterapijom, otopina prekursora PPP_2% E brzo se transformirala u hidrogel i prianjala na površinu rane 7 sati. Tretman hidrogelom KPV@PPP_2% E uvelike je poboljšao unos hrane i oporavak težine pacova, promovirao ekspresiju CK10 i PCNA, dobro popravio morfologiju tkiva ulcerirane gingive i istovremeno značajno inhibirao upalne citokine kao što su IL-1β, i upreguliranu ekspresiju TNF-a. Ovaj hidrogel ima i antibakterijski učinak na rane gingivalnog ulkusa inficiranih Staphylococcus aureusom (MRSA) otpornim na meticilin, te značajno inhibira infiltraciju inflamatornih stanica u submukozno tkivo.
Liječenje upalnih bolesti crijeva
Neke studije su pokazale da KPV može biti novi terapeutski lijek za inflamatornu bolest crijeva (IBD) [6] . U ljudskim intestinalnim epitelnim ćelijama (Caco2-BBE i HT29-Cl.19A) i ljudskim T ćelijama (Jurkat), nakon stimulacije proinflamatornim citokinima, dodatak KPV može inhibirati aktivaciju NF-κB i MAP kinaze, smanjiti inflamatorne signalne puteve proflamatornog sekreta. Studija je otkrila da KPV djeluje preko hPepT1 eksprimiranog u imunološkim i crijevnim epitelnim stanicama. Osim toga, na mišjim modelima kolitisa izazvanog dekstran sulfat natrijumom (DSS) i TNBS, oralna primjena KPV može smanjiti ekspresiju proinflamatornih citokina i učestalost kolitisa.
Zaključno, kao bioaktivna supstanca velikog potencijala, KPV pokazuje jedinstvene prednosti u liječenju različitih bolesti. U polju upalnih bolesti crijeva, bilo u eksperimentima na modelima miša ili u istraživanju različitih metoda primjene ulceroznog kolitisa, KPV može učinkovito smanjiti inflamatornu infiltraciju, poboljšati morfologiju tkiva, regulirati ekspresiju citokina i pokazati značajne protuupalne efekte putem mehanizama kao što je transport PepT1. U liječenju oralnog mukozitisa izazvanog kemoterapijom, hidrogel koji sadrži KPV pripremljen sa specifičnim matriksom i pojačivačem adhezije ne samo da može održati svoje protuupalne aktivnosti i aktivnosti koje pospješuju migraciju stanica, već ima i snažnu antibakterijsku sposobnost, značajno poboljšavajući povezane simptome pacova i promovirajući popravak tkiva. Iako su trenutni slučajevi kliničke primjene KPV-a još uvijek ograničeni, postojeći rezultati istraživanja u potpunosti pokazuju njegovu terapeutsku vrijednost. U budućnosti, ako se može postići napredak u dubinskom istraživanju poboljšanja stabilnosti lijeka i efikasnosti isporuke, proširenja kliničkih indikacija i jačanja kliničkog praćenja i upravljanja, očekuje se da će KPV donijeti više visokokvalitetnih i efikasnijih opcija liječenja za više pacijenata i igrati važniju ulogu u kliničkom liječenju.
O autoru
Sve gore navedene materijale je istražio, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor naučnog časopisa
Dalmasso G je istraživač u području medicine, s pravcima istraživanja koji pokrivaju medicinu, biokemiju i genetiku, između ostalih područja. Radio je na nekoliko prestižnih institucija, uključujući Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur i Universidad Nacional Rio Cuarto. Ove institucije imaju visoku reputaciju u svojim područjima, a Dalmasso G-ova suradnja s njima doprinijela je unapređenju srodnih disciplina. Njegovi rezultati istraživanja mogu biti od velikog značaja za razvoj medicinske nauke, posebno u poboljšanju ishoda lečenja bolesti i kvaliteta života pacijenata. Dalmasso G je naveden u referenci citata [6].
