|
1 komplekts (10 flakoni)
| Daudzums: | |
|---|---|
▎ TKPV struktūra
Avots: PubChem |
IUPAC kondensēts: H-Lys-Pro-Val-OH Molekulārā formula: C 16H 30N 4O4 Molekulmasa: 342,43g/mol CAS numurs: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Sinonīmi: Msh (11-13)；alfa-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ KPV pētījums
Kāds ir KPV izpētes fons?
KPV ir tripeptīds, kas iegūts no α-melanocītus stimulējošā hormona (α-MSH). α-MSH ir polipeptīdu hormons ar vairākām bioloģiskām funkcijām, kam ir svarīga loma ādas pigmentācijas regulēšanā, imūnsistēmas regulēšanā un citos aspektos. Kā daļa no α-MSH KPV ir izolēts un dziļi pētīts. Lai gan pēdējos gados medicīnas jomā ir panākts zināms progress, iekaisīgas zarnu slimības (IBD) ārstēšanas iespējas joprojām ir neapmierinošas, un operāciju skaits joprojām ir augsts. Tāpēc jaunu un efektīvu ārstēšanas metožu atrašana ir kļuvusi par neatliekamu uzdevumu. IBD ietver čūlaino kolītu, Krona slimību u.c., kam raksturīgs hronisks zarnu iekaisums un kas nopietni ietekmē pacientu dzīves kvalitāti. Pašreizējās ārstēšanas metodes ietver zāļu terapiju un ķirurģisku ārstēšanu, taču abām ir noteikti ierobežojumi. Pēdējos gados melanokortīna peptīdu, piemēram, α-MSH, pretiekaisuma iedarbība ir aprakstīta dekstrāna sulfāta nātrija (DSS) kolīta gadījumā pelēm. Tas sniedz pavedienu KPV pretiekaisuma potenciāla izpētei. α-MSH ir tādas funkcijas kā imūnregulācija un iekaisuma mazināšana, un arī tiek uzskatīts, ka no tā iegūtajam tripeptīdam KPV, iespējams, ir līdzīgas pretiekaisuma īpašības.
Kāds ir KPV darbības mehānisms?
Darbības mehānisms čūlainā kolīta gadījumā
Stabilitātes un taisnās zarnas ievadīšanas ērtības uzlabošana:
KPV (Lys-Pro-Val) ir tripeptīds, kas iegūts no α-MSH (α-melanocītus stimulējošais hormons), un tam ir pretiekaisuma iedarbība pret kolītu. Tomēr KPV šķīdums rektālās ievadīšanas laikā ir ļoti nestabils, ietekmējot tā terapeitisko efektu. Pētījumā ar cisteamīnu potēta γ-poliglutamīnskābe (SH-PGA) tika sintezēta, apvienojot cisteamīnu ar γ-PGA karboksilgrupu. Neizmantojot šķērssaistīšanas līdzekli, sulfhidrilgrupu pašsavienošanās rezultātā izveidojās 4% polimēra satura SH-PGA hidrogēls. KPV / SH-PGA hidrogēla elastības modulis (G') bija augstāks par atbilstošo viskozitātes moduli (G '') pie 0, 01–10 Hz, uzrāda labu mehānisko stabilitāti un bīdes retināšanas izturēšanos, kas ir labvēlīga taisnās zarnas ievadīšanai. Tajā pašā laikā tika ievērojami uzlabota KPV stabilitāte SH-PGA hidrogēlā. Tikai 30% KPV tika atbrīvoti no KPV/SH-PGA hidrogēla 20 minūšu laikā, kam sekoja nepārtraukta atbrīvošanās darbība [1].
Kolīta simptomu mazināšana:
Eksperimentos ar žurkām ar čūlaino kolītu, ko izraisīja 2,4,6-trinitrobenzolsulfonskābe (TNBS), tika apstiprināta KPV/SH-PGA hidrogēla uzlabotā terapeitiskā iedarbība uz kolītu. Pēc KPV/SH-PGA hidrogēla rektālās ievadīšanas tika ievērojami atviegloti kolīta simptomi, tostarp svara zudums un slimības aktivitātes indeksa rādītāji. Turklāt apstrāde ar KPV/SH-PGA hidrogelu novērsa resnās zarnas saīsināšanos žurkām, kurām injicēja TNBS, un samazināja resnās zarnas mieloperoksidāzes līmeni. Pēc apstrādes ar KPV/SH-PGA hidrogēlu tika atjaunota resnās zarnas morfoloģija, ieskaitot epitēlija barjeru, kriptas un neskartas kausa šūnas. Tajā pašā laikā KPV/SH-PGA hidrogēls samazināja pro-iekaisuma citokīnu, piemēram, audzēja nekrozes faktora α un interleikīna 6, ekspresiju [1].
Darbības mehānisms iekaisīgas zarnu slimības peles modeļos
DSS kolīta modelis: DSS kolīta modelī ārstēšana ar KPV izraisīja ātrāku atveseļošanos un ievērojami uzlaboja svara atjaunošanos. Histoloģiski ar KPV ārstētām pelēm iekaisuma infiltrācija bija ievērojami samazināta, ko apstiprināja ievērojamā mieloperoksidāzes (MPO) aktivitātes samazināšanās resnās zarnas audos pēc ārstēšanas ar KPV [2].
CD45RB (hi) pārneses kolīta modelis:
Atbalstot iepriekš minētos atklājumus, KPV ārstēšana pārnestā kolīta rezultātā no histoloģiskā viedokļa izraisīja slimības atveseļošanos, svara atjaunošanos un iekaisuma izmaiņu samazināšanos [2].
MC1Re/e peles modelis:
Pelēm, kas ekspresēja nefunkcionālu melanokortīna-1 receptoru (MC1Re/e), ārstēšana ar KPV izglāba visus ārstēšanas grupas dzīvniekus no nāves DSS kolīta laikā. Tas norāda, ka KPV pretiekaisuma iedarbība, šķiet, ir vismaz daļēji neatkarīga no MC1R signalizācijas [2].
Darbības mehānisms bronhu epitēlija šūnu iekaisuma gadījumā
Es kavēju NF-κB signālu pārraidi:
Immortalizētās cilvēka bronhu epitēlija šūnās ar melanokortīnu saistītais peptīds KPV un elpceļu epitēlija (MC3R) agonists α-MSH inhibēja NF-κB signālu pārraidi, attiecīgi kavējot p65RelA kodolimportu un aktivizējot epitēlija MC3R. Konkrēti, KPV ietekme ir saistīta ar tā kodolenerģijas importu, kas var kavēt ar YFP marķētā p65RelA kodola translokāciju. Tajā pašā laikā KPV un Imp-α/β saistīšanās vietas atrodas uz p65RelA, iespējams, ietverot 7. un 8. importīna-α bruņurupuču domēnu bloķēšanu [3].
Darbības mehānisms ķīmijterapijas izraisīta mutes dobuma mukozīta gadījumā
Antibakteriāla, pretiekaisuma un atjaunojoša iedarbība:
Izmantojot temperatūras jutīgu PLGA-PEG-PLGA (PPP) kā matricu un epigallokatehīna-3-galātu (EGCG) ar raksturīgu antibakteriālu aktivitāti kā adhēzijas pastiprinātāju, tika veiksmīgi sagatavots in situ gļotādas adhezīvs hidrogels (PPP_E). Tripeptīds KPV tika izšķīdināts aukstā PPP_2% E prekursora šķīdumā kā paraugzāles, lai sagatavotu KPV @PPP_2% E hidrogelu. Pretiekaisuma aktivitāte un potenciāls veicināt KPV šūnu migrāciju PPP-2% E hidrogēlā tika labi saglabāti. Turklāt KPV@PPP_2% E bija spēcīga antibakteriāla iedarbība pret Staphylococcus aureus. Kad KPV@PPP_2% E hidrogēls tika uzklāts uz smaganu gļotādas žurkām ar ķīmijterapijas izraisītu mutes dobuma gļotādu, tas varēja ātri pārveidoties par hidrogēlu un pieķerties brūces virsmai 7 stundas, ievērojami uzlabojot žurku barības uzņemšanu un svara atjaunošanos. Tajā pašā laikā, veicinot CK10 un PCNA ekspresiju, KPV @ PPP_E hidrogels arī labi laboja čūlas smaganu audu morfoloģiju. Turklāt KPV@PPP_2% E hidrogels ievērojami inhibēja iekaisuma citokīnus, tostarp IL-1β un TNF-α, un tajā pašā laikā paaugstināja IL-10 [4].
Avots: PubMed [5]
Kādi ir KPV zāļu klīniskās lietošanas gadījumi?
Čūlainā kolīta ārstēšana
Ievadīšana ar paššķērsojošo hidrogēlu:
Kādā pētījumā tika sintezēta ar cisteamīnu uzpotēta γ-poliglutamīnskābe (SH-PGA) un izgatavota par hidrogēlu, lai stabilizētu tripeptīdu KPV [1] . KPV/SH-PGA hidrogelam bija laba terapeitiskā iedarbība 2,4,6-trinitrobenzolsulfonskābes (TNBS) izraisītā čūlainā kolīta žurku modelī. Konkrēti, pēc taisnās zarnas ievadīšanas kolīta simptomi, piemēram, svara zudums un slimības aktivitātes indeksa rādītāji, tika ievērojami atviegloti, un tas varēja arī novērst resnās zarnas saīsināšanu žurkām, kurām injicēts TNBS, un samazināt resnās zarnas mieloperoksidāzes līmeni. Tajā pašā laikā pēc apstrādes ar KPV/SH-PGA hidrogēlu tika atjaunota resnās zarnas morfoloģija, ieskaitot epitēlija barjeru, kriptas un neskartas kausa šūnas, un hidrogēls arī samazināja iekaisuma citokīnu, piemēram, audzēja nekrozes faktora α un interleikīna 6, ekspresiju.
Administrēšana, izmantojot divu tīklu hidrogelu:
Citā pētījumā tika izveidots divu tīklu hidrogēls (PMSP), ko veido maleēta γ-poliglutamīnskābe un tiolēta γ-poliglutamīnskābe, izmantojot tiola-maleimīda šķērssavienojumu un tiolu pašoksidāciju [5] . Šis hidrogēls var īpaši pieķerties iekaisušai gļotādai, nevis veselīgai, un tam ir laba mehāniskā izturība un bioloģiskā saķere. KPV kā paraugzāles PMSP viegli uztver, izmantojot elektrostatisko mijiedarbību, tādējādi saglabājot savu bioloģisko aktivitāti ilgāku laiku augstas temperatūras apstākļos. Žurkām ar kolītu, ko izraisīja TNBS, pēc PMSP-KPV rektālas ievadīšanas KPV mazinošā iedarbība uz kolītu tika ievērojami uzlabota, un resnās zarnas epitēlija barjera tika efektīvi atjaunota. Turklāt PMSP-KPV arī regulēja zarnu floru un ievērojami palielināja labvēlīgo mikroorganismu daudzumu zarnās.
Ķīmijterapijas izraisītam mutes gļotādas iekaisumam
In situ gļotādas adhezīvs hidrogēls (PPP_E) tika sagatavots, izmantojot temperatūras jutīgu PLGA-PEG-PLGA (PPP) kā matricu un epigallokatehīna-3-galātu (EGCG) kā adhēzijas pastiprinātāju [4] . Tripeptīds KPV tika izšķīdināts aukstā PPP_2% E prekursora šķīdumā kā paraugzāles, lai sagatavotu KPV @PPP_2% E hidrogelu. Šim hidrogelam ir pretiekaisuma, antibakteriāla un atjaunojoša iedarbība uz ķīmijterapijas izraisītu mutes gļotādu iekaisumu. Konkrēti, tas var uzturēt KPV pretiekaisuma aktivitāti un potenciālu veicināt šūnu migrāciju, un tam ir spēcīga antibakteriāla iedarbība pret Staphylococcus aureus. Pēc ievadīšanas smaganu gļotādām žurkām ar ķīmijterapijas izraisītu mutes dobuma gļotādu, PPP_2% E prekursora šķīdums ātri pārvērtās hidrogēlā un pielipa pie brūces virsmas 7 stundas. Ārstēšana ar KPV@PPP_2% E hidrogēlu ievērojami uzlaboja žurkām barības uzņemšanu un svara atjaunošanos, veicināja CK10 un PCNA ekspresiju, labi atjaunoja čūlas smaganu audu morfoloģiju un tajā pašā laikā ievērojami inhibēja iekaisuma citokīnus, piemēram, IL-1β un TNF-α, un pārregulēja IL-10 ekspresiju. Šim hidrogelam ir arī antibakteriāla iedarbība uz smaganu čūlas brūcēm, kas inficētas ar meticilīnu rezistentu Staphylococcus aureus (MRSA), un būtiski kavē iekaisuma šūnu infiltrāciju zemgļotādas audos.
Iekaisīgas zarnu slimības ārstēšana
Daži pētījumi liecina, ka KPV var būt jauns terapeitisks līdzeklis iekaisīgas zarnu slimības (IBD) ārstēšanai [6] . Cilvēka zarnu epitēlija šūnās (Caco2-BBE un HT29-Cl.19A) un cilvēka T šūnās (Jurkat) pēc stimulēšanas ar pro-iekaisuma citokīniem KPV pievienošana var kavēt NF-κB un MAP kināzes iekaisuma signalizācijas ceļu aktivāciju un samazināt pro-iekaisuma citokīnu sekrēciju. Pētījumā konstatēts, ka KPV darbojas caur hPepT1, kas ekspresēts imūnās un zarnu epitēlija šūnās. Turklāt peļu kolīta modeļos, ko izraisa dekstrāna sulfāta nātrija sāls (DSS) un TNBS, KPV perorāla ievadīšana var samazināt pro-iekaisuma citokīnu ekspresiju un kolīta sastopamību.
Noslēgumā jāsaka, ka KPV kā bioaktīva viela ar lielu potenciālu uzrāda unikālas priekšrocības dažādu slimību ārstēšanā. Iekaisīgas zarnu slimības jomā, gan eksperimentos ar peles modeļiem, gan dažādu čūlainā kolīta ievadīšanas metožu izpētē, KPV var efektīvi samazināt iekaisuma infiltrāciju, uzlabot audu morfoloģiju, regulēt citokīnu ekspresiju un radīt nozīmīgu pretiekaisuma iedarbību, izmantojot tādus mehānismus kā PepT1 transports. Ķīmijterapijas izraisīta mutes gļotādas iekaisuma ārstēšanā hidrogēls, kas satur KPV, kas sagatavots ar specifisku matricu un adhēzijas pastiprinātāju, var ne tikai saglabāt savu pretiekaisuma un šūnu migrāciju veicinošo darbību, bet arī tam piemīt spēcīga antibakteriāla spēja, būtiski uzlabojot saistītos simptomus žurkām un veicinot audu atjaunošanos. Lai gan pašreizējie KPV klīniskās lietošanas gadījumi joprojām ir ierobežoti, esošie pētījumu rezultāti pilnībā parāda tā terapeitisko vērtību. Nākotnē, ja izdosies panākt sasniegumus padziļinātos pētījumos par zāļu stabilitātes un piegādes efektivitātes uzlabošanu, klīnisko indikāciju paplašināšanu un klīniskās uzraudzības un vadības stiprināšanu, ir sagaidāms, ka KPV nodrošinās kvalitatīvākas un efektīvākas ārstēšanas iespējas lielākam skaitam pacientu un ieņems nozīmīgāku lomu klīniskajā ārstēšanā.
Par Autoru
Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.
Zinātniskā žurnāla autors
Dalmasso G ir pētnieks medicīnas jomā, kura pētniecības virzieni cita starpā aptver medicīnu, bioķīmiju un ģenētiku. Viņš ir strādājis vairākās prestižās iestādēs, tostarp Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Klermontas universitātē, Džordžijas štata universitātē, Emory universitātē, Universite Cote d'Azur un Universidad Nacional Rio Cuarto. Šīs iestādes ir labi pazīstamas savās jomās, un Dalmasso G sadarbība ar tām ir veicinājusi saistīto disciplīnu attīstību. Viņa pētījumu rezultātiem var būt liela nozīme medicīnas zinātnes attīstībā, īpaši slimību ārstēšanas rezultātu un pacientu dzīves kvalitātes uzlabošanā. Dalmasso G ir norādīts atsaucē uz atsauci [6].
