|
1 комплет (10 бочица)
| Количина: | |
|---|---|
▎ ТКПВ структура
Извор: ПубЦхем |
ИУПАЦ кондензовано: Х-Лис-Про-Вал-ОХ Молекуларна формула: Ц 16Х 30Н 4О4 Молекуларна тежина: 342,43 г/мол ЦАС број: 67727-97-3 ПубЦхем ЦИД: 125672 Синоними: Мсх (11-13)；алфа-Мсх (11-13)；АЦТХ-(11-13) |
▎ КПВ истраживање
Каква је позадина истраживања КПВ-а?
КПВ је трипептид изведен из α-меланоцит-стимулирајућег хормона (α-МСХ). α-МСХ је полипептидни хормон са вишеструким биолошким функцијама, који игра важну улогу у регулисању пигментације коже, регулацији имунитета и другим аспектима. Као део α-МСХ, КПВ је изолован и дубоко проучаван. Иако је последњих година постигнут одређени напредак у области медицине, опције лечења инфламаторне болести црева (ИБД) су још увек незадовољавајуће, а стопа хируршких интервенција је и даље висока. Стога је проналажење нових и ефикасних метода лечења постало хитан задатак. ИБД обухвата улцерозни колитис, Кронову болест и др., који се одликују хроничним запаљењем црева и озбиљно утичу на квалитет живота пацијената. Тренутне методе лечења укључују терапију лековима и хируршко лечење, али обе имају одређена ограничења. Последњих година, антиинфламаторни ефекти пептида меланокортина, као што је α-МСХ, описани су код декстран сулфат натријум (ДСС) колитиса код мишева. Ово даје траг за проучавање антиинфламаторног потенцијала КПВ-а. α-МСХ има функције као што су регулација имунитета и ублажавање упале, а такође се сматра да трипептид КПВ добијен из њега има слична антиинфламаторна својства.
Који је механизам деловања КПВ?
Механизам деловања код улцерозног колитиса
Побољшање стабилности и погодности ректалне администрације:
КПВ (Лис-Про-Вал) је трипептид изведен из α-МСХ (α-меланоцит-стимулишући хормон) и има антиинфламаторно дејство против колитиса. Међутим, раствор КПВ је веома нестабилан током ректалне примене, што утиче на његов терапеутски ефекат. У студији, γ-полиглутаминска киселина (СХ-ПГА) пресађена цистеамином је синтетизована комбиновањем цистеамина са карбоксилном групом γ-ПГА. Без употребе агенса за унакрсно повезивање, СХ-ПГА хидрогел са садржајем полимера од 4% формиран је само-унакрсним повезивањем сулфхидрилних група. КПВ/СХ-ПГА хидрогел је показао модул еластичности (Г') већи од одговарајућег вискозног модула (Г'') на 0,01-10 Хз, показујући добру механичку стабилност и понашање при стањивању при смицању, што је корисно за ректалну примену. Истовремено, стабилност КПВ у СХ-ПГА хидрогелу је значајно побољшана. Само 30% КПВ је ослобођено из КПВ/СХ-ПГА хидрогела у року од 20 минута, праћено континуираним понашањем ослобађања [1].
Ублажавање симптома колитиса:
Експериментима на пацовима са улцерозним колитисом изазваним 2,4,6-тринитробензен сулфонском киселином (ТНБС), потврђено је појачано терапијско дејство КПВ/СХ-ПГА хидрогела на колитис. Након ректалне примене КПВ/СХ-ПГА хидрогела, симптоми колитиса укључујући губитак тежине и индекс активности болести су значајно ублажени. Поред тога, третман са КПВ/СХ-ПГА хидрогелом спречио је скраћивање дебелог црева код пацова којима је убризган ТНБС и смањио ниво мијелопероксидазе дебелог црева. Након третмана са КПВ/СХ-ПГА хидрогелом, морфологија дебелог црева, укључујући епителну баријеру, крипте и интактне пехарасте ћелије, је обновљена. Истовремено, КПВ/СХ-ПГА хидрогел је смањио експресију проинфламаторних цитокина као што су фактор некрозе тумора α и интерлеукин 6 [1].
Механизам деловања на мишјим моделима инфламаторне болести црева
ДСС модел колитиса: У ДСС моделу колитиса, третман са КПВ довео је до ранијег опоравка и значајно побољшаног опоравка телесне тежине. Хистолошки, инфламаторна инфилтрација код мишева третираних КПВ је значајно смањена, што је потврђено значајним смањењем активности мијелопероксидазе (МПО) у ткиву дебелог црева након третмана КПВ [2].
ЦД45РБ (хи) модел трансфер колитиса:
Поткрепљујући горе наведене налазе, КПВ третман пренесеног колитиса довео је до опоравка болести, опоравка телесне тежине и смањења инфламаторних промена из хистолошке перспективе [2].
МЦ1Ре/е модел миша:
Код мишева који експримирају нефункционални меланокортин-1 рецептор (МЦ1Ре/е), третман КПВ-ом је спасио све животиње у групи за лечење од смрти током ДСС колитиса. Ово указује да се чини да је антиинфламаторни ефекат КПВ бар делимично независан од МЦ1Р сигнализације [2].
Механизам деловања код запаљења епителних ћелија бронхија
Спријечавам НФ-κБ сигнализацију:
У овековеченим људским бронхијалним епителним ћелијама, пептид повезан са меланокортином КПВ и агонист α-МСХ епитела дисајних путева (МЦ3Р) инхибирали су НФ-κБ сигнализацију тако што су инхибирали нуклеарни увоз п65РелА и активирајући епителни МЦ3Р, респективно. Конкретно, ефекат КПВ-а је повезан са његовим нуклеарним увозом, који може инхибирати нуклеарну транслокацију п65РелА обележеног ИФП. У исто време, места везивања КПВ и Имп-α/β су на п65РелА, што вероватно укључује блокирање импортин-α армадилло домена 7 и 8 [3].
Механизам деловања код оралног мукозитиса изазваног хемотерапијом
Антибактеријски, антиинфламаторни и репаратурни ефекти:
Коришћењем ПЛГА-ПЕГ-ПЛГА (ППП) осетљивог на температуру као матрикса и епигалокатехин-3-галата (ЕГЦГ) са инхерентном антибактеријском активношћу као појачивачем адхезије, успешно је припремљен ин-ситу мукозни адхезивни хидрогел (ППП_Е). Трипептид КПВ је растворен у хладном раствору прекурсора ППП_2% Е као модел лека за припрему КПВ@ППП_2% Е хидрогела. Анти-инфламаторна активност и потенцијал за промоцију ћелијске миграције КПВ у ППП-2% Е хидрогелу су добро одржавани. Поред тога, КПВ@ППП_2% Е је имао снажан антибактеријски ефекат против Стапхилоцоццус ауреус. Када се хидрогел КПВ@ППП_2% Е примени на слузницу гингиве пацова са оралним мукозитисом изазваним хемотерапијом, могао би се брзо трансформисати у хидрогел и приањати на површину ране током 7 сати, значајно побољшавајући унос хране и опоравак тежине пацова. Истовремено, промовисањем експресије ЦК10 и ПЦНА, КПВ@ППП_Е хидрогел је такође добро поправио морфологију ткива улцерисане гингиве. Поред тога, КПВ@ППП_2% Е хидрогел је значајно инхибирао инфламаторне цитокине укључујући ИЛ-1β и ТНФ-α, и у исто време појачао ИЛ-10 [4].
Извор:ПубМед [5]
Који су случајеви клиничке примене КПВ лекова?
Лечење улцерозног колитиса
Примена путем хидрогела који се само-укрштава:
У једној студији, γ-полиглутаминска киселина (СХ-ПГА) пресађена цистеамином је синтетизована и направљена у хидрогел за стабилизацију трипептида КПВ [1] . КПВ/СХ-ПГА хидрогел је показао добре терапеутске ефекте на моделу улцерозног колитиса код пацова изазваног 2,4,6-тринитробензен сулфонском киселином (ТНБС). Конкретно, након ректалне примене, симптоми колитиса као што су губитак тежине и индекс активности болести су значајно ублажени, а такође је могло да спречи скраћивање дебелог црева код пацова којима је убризган ТНБС и да смањи ниво мијелопероксидазе дебелог црева. У исто време, морфологија дебелог црева, укључујући епителну баријеру, крипте и интактне пехарасте ћелије, обновљена је након третмана са КПВ/СХ-ПГА хидрогелом, а хидрогел је такође смањио експресију проинфламаторних цитокина као што су фактор некрозе тумора α и интерлеукин 6.
Примена преко хидрогела са две мреже:
Друга студија је конструисала двомрежни хидрогел (ПМСП) формиран од малеизиране γ-полиглутаминске киселине и тиоловане γ-полиглутаминске киселине кроз умрежавање тиол-малеимид и самооксидацију тиола [5] . Овај хидрогел може специфично да приања на упаљену слузокожу, а не на здраву слузокожу, и има добру механичку чврстоћу и биолошку адхезију. КПВ, као модел лека, лако се хвата у ПМСП путем електростатичке интеракције, одржавајући тако своју биолошку активност дуже време под условима високе температуре. Код пацова са колитисом изазваним ТНБС-ом, након ректалне примене ПМСП-КПВ, ублажујући ефекат КПВ на колитис је значајно побољшан, а епителна баријера дебелог црева је ефикасно обновљена. Поред тога, ПМСП-КПВ је такође регулисао цревну флору и значајно повећао обиље корисних микроорганизама у цревима.
За орални мукозитис изазван хемотерапијом
Припремљен је ин ситу мукозни адхезивни хидрогел (ППП_Е) коришћењем температурно осетљивог ПЛГА-ПЕГ-ПЛГА (ППП) као матрикса и епигалокатехин-3-галата (ЕГЦГ) као појачивача адхезије [4] . Трипептид КПВ је растворен у хладном раствору прекурсора ППП_2% Е као модел лека за припрему КПВ@ППП_2% Е хидрогела. Овај хидрогел има антиинфламаторне, антибактеријске и поправљајуће ефекте на орални мукозитис изазван хемотерапијом. Конкретно, може одржати антиинфламаторну активност КПВ-а и потенцијал да промовише миграцију ћелија, и има снажан антибактеријски ефекат против Стапхилоцоццус ауреус. Након примене на слузницу гингиве пацова са оралним мукозитисом изазваним хемотерапијом, раствор прекурсора ППП_2% Е се брзо трансформисао у хидрогел и прилепио на површину ране током 7 сати. Третман хидрогелом КПВ@ППП_2% Е значајно је побољшао унос хране и опоравак тежине пацова, промовисао експресију ЦК10 и ПЦНА, добро поправио морфологију ткива улцерисане гингиве и истовремено значајно инхибирао инфламаторне цитокине као што су ИЛ-1β, и упрегулисана експресија ТНФ-1 и ТНИЛ. Овај хидрогел такође има антибактеријски ефекат на ране гингивалног улкуса инфицираних Стапхилоцоццус ауреусом (МРСА) отпорним на метицилин и значајно инхибира инфилтрацију инфламаторних ћелија у субмукозно ткиво.
Лечење инфламаторне болести црева
Неке студије су показале да КПВ може бити нови терапеутски лек за инфламаторну болест црева (ИБД) [6] . У хуманим интестиналним епителним ћелијама (Цацо2-ББЕ и ХТ29-Цл.19А) и хуманим Т ћелијама (Јуркат), након стимулације проинфламаторним цитокинима, додатак КПВ може инхибирати активацију НФ-κБ и МАП киназе, смањити инфламаторне сигналне путеве профламаторног секрета профламаторних токова. Студија је открила да КПВ делује преко хПепТ1 израженог у имуним и цревним епителним ћелијама. Поред тога, код мишјих модела колитиса изазваног декстран сулфат натријумом (ДСС) и ТНБС, орална примена КПВ може смањити експресију проинфламаторних цитокина и инциденцу колитиса.
У закључку, као биоактивна супстанца са великим потенцијалом, КПВ показује јединствене предности у лечењу различитих болести. У области инфламаторне болести црева, било у експериментима на моделима миша или у истраживању различитих метода примене за улцерозни колитис, КПВ може ефикасно смањити инфламаторну инфилтрацију, побољшати морфологију ткива, регулисати експресију цитокина и испољити значајне антиинфламаторне ефекте путем механизама као што је транспорт ПепТ1. У лечењу оралног мукозитиса изазваног хемотерапијом, хидрогел који садржи КПВ припремљен са специфичним матриксом и појачивачем адхезије може не само да одржи своје антиинфламаторне активности и активности које подстичу миграцију ћелија, већ такође има моћну антибактеријску способност, значајно побољшавајући симптоме пацова и подстичући поправку ткива. Иако су тренутни случајеви клиничке примене КПВ и даље ограничени, постојећи резултати истраживања у потпуности показују његову терапеутску вредност. У будућности, ако се може постићи напредак у дубинском истраживању побољшања стабилности лека и ефикасности испоруке, проширења клиничких индикација и јачања клиничког праћења и управљања, очекује се да ће КПВ донети више висококвалитетних и ефикаснијих опција лечења за више пацијената и играти важнију улогу у клиничком лечењу.
Абоут Тхе Аутхор
Све горепоменуте материјале је истраживао, уређивао и састављао Цоцер Пептидес.
Аутор научног часописа
Далмассо Г је истраживач у области медицине, са истраживачким правцима који обухватају медицину, биохемију и генетику, између осталих области. Радио је на неколико престижних институција, укључујући Университе Цлермонт Аувергне (УЦА), ЦХУ Цлермонт Ферранд, ИНРАЕ, Институт Натионал де ла Санте ет де ла Рецхерцхе Медицале (Инсерм), Цлермонт Унив, Георгиа Стате Университи, Емори Университи, Университе Цоте д'Азур и Универсидад Национал Рио Цуарт. Ове институције су веома угледне у својим областима, а сарадња Далмассо Г-а са њима допринела је унапређењу сродних дисциплина. Његови налази истраживања могу бити од великог значаја за развој медицинске науке, посебно у побољшању исхода лечења болести и квалитета живота пацијената. Далмассо Г је наведен у цитату [6].
