كي بي في 10 ملغ

▎ هيكل TKPV

المصدر: بوبتشيم

IUPAC المكثف: H-Lys-Pro-Val-OH الصيغة الجزيئية: C 16H 30N 4O4 الوزن الجزيئي: 342.43 جم/مول رقم CAS: 67727-97-3 الرقم التعريفي لـ PubChem: 125672 مرادفات: مش (١١-١٣)، ألفا-مش (١١-١٣)، أكت-(١١-١٣)

▎ أبحاث KPV

ما هي الخلفية البحثية لـ KPV؟

KPV هو ثلاثي الببتيد مشتق من الهرمون المحفز للخلايا الصباغية α (α-MSH). α-MSH هو هرمون متعدد الببتيد له وظائف بيولوجية متعددة، ويلعب دورًا مهمًا في تنظيم تصبغ الجلد وتنظيم المناعة وجوانب أخرى. كجزء من α-MSH، تم عزل KPV ودراسته بعمق. على الرغم من إحراز بعض التقدم في المجال الطبي في السنوات الأخيرة، إلا أن خيارات علاج مرض التهاب الأمعاء (IBD) لا تزال غير مرضية، ولا يزال معدل الجراحة مرتفعًا. ولذلك، أصبح إيجاد طرق علاجية جديدة وفعالة مهمة ملحة. يشمل مرض التهاب الأمعاء التهاب القولون التقرحي ومرض كرون وما إلى ذلك، والتي تتميز بالتهاب الأمعاء المزمن وتؤثر بشكل خطير على نوعية حياة المرضى. تشمل طرق العلاج الحالية العلاج الدوائي والعلاج الجراحي، ولكن لكل منهما قيود معينة. في السنوات الأخيرة، تم وصف التأثيرات المضادة للالتهابات لببتيدات الميلانوكورتين مثل α-MSH في التهاب القولون بكبريتات ديكستران الصوديوم (DSS) في الفئران. يوفر هذا دليلاً لدراسة الإمكانات المضادة للالتهابات لـ KPV. يحتوي α-MSH على وظائف مثل تنظيم المناعة وتخفيف الالتهاب، ويُعتقد أيضًا أن ثلاثي الببتيد KPV المشتق منه له خصائص مضادة للالتهابات مماثلة.

ما هي آلية عمل KPV؟

آلية العمل في التهاب القولون التقرحي

تحسين الاستقرار وراحة الإدارة المستقيم: 

KPV (Lys-Pro-Val) هو ثلاثي الببتيد مشتق من α-MSH (الهرمون المحفز للخلايا الصباغية α) وله تأثيرات مضادة للالتهابات ضد التهاب القولون. ومع ذلك، فإن محلول KPV غير مستقر للغاية أثناء تناوله عن طريق المستقيم، مما يؤثر على تأثيره العلاجي. في هذه الدراسة، تم تصنيع حمض γ-بوليجلوتاميك المطعم بالسيستامين (SH-PGA) من خلال الجمع بين السيستامين ومجموعة الكربوكسيل من γ-PGA. بدون استخدام عامل ربط متقاطع، تم تكوين محتوى بوليمر 4% SH-PGA هيدروجيل من خلال الربط الذاتي لمجموعات السلفهيدريل. أظهر هيدروجيل KPV/SH-PGA معاملًا مرنًا (G') أعلى من معامل اللزوجة المقابل (G'') عند 0.01-10 هرتز، مما يُظهر ثباتًا ميكانيكيًا جيدًا وسلوك ترقق القص، وهو أمر مفيد لإدارة المستقيم. وفي الوقت نفسه، تم تعزيز استقرار KPV في هيدروجيل SH-PGA بشكل كبير. تم إطلاق 30% فقط من KPV من هيدروجيل KPV/SH-PGA خلال 20 دقيقة، يليه سلوك إطلاق مستمر ^[1].

التخفيف من أعراض التهاب القولون: 

من خلال التجارب التي أجريت على الفئران المصابة بالتهاب القولون التقرحي الناجم عن حمض السلفونيك 2،4،6-ترينيتروبنزين (TNBS)، تم تأكيد التأثير العلاجي المعزز لهيدروجيل KPV/SH-PGA على التهاب القولون. بعد إعطاء هيدروجيل KPV/SH-PGA عن طريق المستقيم، تم تخفيف أعراض التهاب القولون بما في ذلك فقدان الوزن ودرجات مؤشر نشاط المرض بشكل كبير. بالإضافة إلى ذلك، منع العلاج باستخدام هيدروجيل KPV/SH-PGA تقصير القولون في الفئران المحقونة بـ TNBS وخفض مستوى الميلوبيروكسيديز القولوني. بعد العلاج باستخدام هيدروجيل KPV/SH-PGA، تمت استعادة شكل القولون، بما في ذلك الحاجز الظهاري والخبايا والخلايا الكأسية السليمة. وفي الوقت نفسه، قلل هيدروجيل KPV/SH-PGA من التعبير عن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل عامل نخر الورم α والإنترلوكين 6 ^[1].

آلية العمل في نماذج الفأر لمرض التهاب الأمعاء

نموذج التهاب القولون DSS: في نموذج التهاب القولون DSS، أدى العلاج بـ KPV إلى التعافي المبكر وتعزيز استعادة الوزن بشكل ملحوظ. من الناحية النسيجية، تم تقليل التسلل الالتهابي في الفئران المعالجة بـ KPV بشكل ملحوظ، وهو ما تم تأكيده من خلال الانخفاض الكبير في نشاط الميلوبيروكسيديز (MPO) في الأنسجة القولونية بعد علاج KPV ^[2].

نموذج التهاب القولون النقلي CD45RB (hi): 

دعمًا للنتائج المذكورة أعلاه، أدى علاج KPV لالتهاب القولون المنقول إلى التعافي من المرض، واستعادة الوزن، وتقليل التغيرات الالتهابية من منظور نسيجي ^[2].

طراز الماوس MC1Re/e: 

في الفئران التي تعبر عن مستقبل الميلانوكورتين -1 غير الوظيفي (MC1Re/e)، أنقذ علاج KPV جميع الحيوانات في مجموعة العلاج من الموت أثناء التهاب القولون DSS. يشير هذا إلى أن التأثير المضاد للالتهابات لـ KPV يبدو مستقلاً جزئيًا على الأقل عن إشارات MC1R ^[2].

آلية العمل في التهاب الخلايا الظهارية القصبية

أنا تثبيط إشارات NF-κB: 

في الخلايا الظهارية القصبية البشرية التي تم تخليدها، قام الببتيد المرتبط بالميلانوكورتين KPV والناهض α-MSH لظهارة مجرى الهواء (MC3R) بتثبيط إشارات NF-byB عن طريق تثبيط الاستيراد النووي لـ p65RelA وتنشيط MC3R الظهاري، على التوالي. على وجه التحديد، يرتبط تأثير KPV باستيراده النووي، والذي يمكن أن يمنع النقل النووي لـ p65RelA المسمى بـ YFP. في الوقت نفسه، توجد مواقع الربط لـ KPV وImp-α/β على p65RelA، وربما تتضمن حظر نطاقات importin-α أرماديلو 7 و8 ^[3].

آلية العمل في التهاب الغشاء المخاطي للفم الناجم عن العلاج الكيميائي

تأثيرات مضادة للبكتيريا ومضادة للالتهابات وإصلاح: 

باستخدام PLGA-PEG-PLGA (PPP) الحساس لدرجة الحرارة كمصفوفة و epigallocatechin-3-gallate (EGCG) مع نشاط مضاد للجراثيم متأصل كمُحسّن للالتصاق، تم إعداد هيدروجيل لاصق مخاطي في الموقع (PPP_E) بنجاح. تم إذابة ثلاثي الببتيد KPV في محلول السلائف البارد PPP_2% E كدواء نموذجي لتحضير هيدروجيل KPV@PPP_2% E. تم الحفاظ بشكل جيد على النشاط المضاد للالتهابات وإمكانية تعزيز هجرة الخلايا لـ KPV في هيدروجيل PPP-2٪ E. بالإضافة إلى ذلك، كان لـ KPV@PPP_2% E تأثير قوي مضاد للجراثيم ضد المكورات العنقودية الذهبية. عندما تم تطبيق هيدروجيل KPV@PPP_2% E على الغشاء المخاطي اللثوي للفئران المصابة بالتهاب الغشاء المخاطي للفم الناجم عن العلاج الكيميائي، يمكن أن يتحول بسرعة إلى هيدروجيل ويلتصق بسطح الجرح لمدة 7 ساعات، مما يحسن بشكل كبير تناول الطعام واستعادة الوزن لدى الفئران. في الوقت نفسه، من خلال تعزيز التعبير عن CK10 وPCNA، قام هيدروجيل KPV@PPP_E أيضًا بإصلاح شكل الأنسجة في اللثة المتقرحة. بالإضافة إلى ذلك، فإن هيدروجيل KPV@PPP_2% E يثبط بشكل كبير السيتوكينات الالتهابية بما في ذلك IL-1β وTNF-α، وفي نفس الوقت ينظم IL-10 ^[4].

المصدر:مجلات ^[5]

ما هي حالات التطبيق السريري لأدوية KPV؟

علاج التهاب القولون التقرحي

الإدارة من خلال هيدروجيل ذاتي التشابك: 

في إحدى الدراسات، تم تصنيع حمض γ-بوليجلوتاميك المطعم بالسيستامين (SH-PGA) وتحويله إلى هيدروجيل لتثبيت ثلاثي الببتيد KPV ^[1] . أظهر هيدروجيل KPV/SH-PGA تأثيرات علاجية جيدة في نموذج الفئران لالتهاب القولون التقرحي الناجم عن حمض السلفونيك 2،4،6-ترينيتروبنزين (TNBS). على وجه التحديد، بعد تناوله عن طريق المستقيم، تم تخفيف أعراض التهاب القولون مثل فقدان الوزن ودرجات مؤشر نشاط المرض بشكل كبير، ويمكن أن يمنع أيضًا تقصير القولون في الفئران المحقونة بـ TNBS وتقليل مستوى الميلوبيروكسيديز القولوني. في الوقت نفسه، تمت استعادة شكل القولون، بما في ذلك الحاجز الظهاري والخبايا والخلايا الكأسية السليمة، بعد العلاج باستخدام هيدروجيل KPV/SH-PGA، كما قلل الهيدروجيل أيضًا من التعبير عن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل عامل نخر الورم α والإنترلوكين 6.

الإدارة من خلال هيدروجيل ثنائي الشبكة: 

قامت دراسة أخرى ببناء هيدروجيل ثنائي الشبكة (PMSP) يتكون من حمض γ-بوليجلوتاميك الذكر وحمض γ-بوليجلوتاميك الثيولات من خلال الارتباط المتبادل للثيول-ماليميد والأكسدة الذاتية للثيول ^[5] . يمكن لهذا الهيدروجيل أن يلتصق بشكل خاص بالغشاء المخاطي الملتهب بدلاً من الغشاء المخاطي الصحي، وله قوة ميكانيكية جيدة والتصاق بيولوجي. يتم التقاط KPV، كدواء نموذجي، بسهولة بواسطة PMSP من خلال التفاعل الكهروستاتيكي، وبالتالي الحفاظ على نشاطه البيولوجي لفترة أطول في ظل ظروف درجات الحرارة المرتفعة. في الفئران المصابة بالتهاب القولون الناجم عن TNBS، بعد إعطاء PMSP-KPV عن طريق المستقيم، تحسن التأثير المخفف لـ KPV على التهاب القولون بشكل ملحوظ، وتم استعادة الحاجز الظهاري للقولون بشكل فعال. بالإضافة إلى ذلك، ينظم PMSP-KPV أيضًا الفلورا المعوية ويزيد بشكل كبير من وفرة الكائنات الحية الدقيقة المفيدة في الأمعاء.

لالتهاب الغشاء المخاطي للفم الناجم عن العلاج الكيميائي

تم تحضير هيدروجيل لاصق مخاطي في الموقع (PPP_E) باستخدام PLGA-PEG-PLGA (PPP) الحساس لدرجة الحرارة كمصفوفة و epigallocatechin-3-gallate (EGCG) كمُحسِّن للالتصاق ^[4] . تم إذابة ثلاثي الببتيد KPV في محلول السلائف البارد PPP_2% E كدواء نموذجي لتحضير هيدروجيل KPV@PPP_2% E. يحتوي هذا الهيدروجيل على تأثيرات مضادة للالتهابات ومضادة للبكتيريا وإصلاح التهاب الغشاء المخاطي للفم الناجم عن العلاج الكيميائي. على وجه التحديد، يمكنه الحفاظ على النشاط المضاد للالتهابات لـ KPV وإمكانية تعزيز هجرة الخلايا، وله تأثير قوي مضاد للجراثيم ضد المكورات العنقودية الذهبية. بعد تناوله على الغشاء المخاطي اللثوي للفئران المصابة بالتهاب الغشاء المخاطي للفم الناجم عن العلاج الكيميائي، يتحول محلول السلائف PPP_2% E بسرعة إلى هيدروجيل ويلتصق بسطح الجرح لمدة 7 ساعات. أدى العلاج باستخدام هيدروجيل KPV@PPP_2% E إلى تحسين تناول الطعام واستعادة الوزن لدى الفئران بشكل كبير، وعزز التعبير عن CK10 وPCNA، وأصلح شكل أنسجة اللثة المتقرحة بشكل جيد، وفي نفس الوقت منع بشكل كبير السيتوكينات الالتهابية مثل IL-1β وTNF-α، وقام بتنظيم التعبير عن IL-10. هذا الهيدروجيل له أيضًا تأثير مضاد للجراثيم على جروح قرحة اللثة المصابة بالمكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA)، ويمنع بشكل كبير تسلل الخلايا الالتهابية إلى الأنسجة تحت المخاطية.

علاج مرض التهاب الأمعاء

أظهرت بعض الدراسات أن KPV قد يكون دواءً علاجيًا جديدًا لمرض التهاب الأمعاء (IBD) ^[6] . في الخلايا الظهارية المعوية البشرية (Caco2-BBE وHT29-Cl.19A) والخلايا التائية البشرية (Jurkat)، بعد التحفيز باستخدام السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، يمكن أن تمنع إضافة KPV تنشيط مسارات الإشارات الالتهابية NF-κB وMAP kinase وتقليل إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات. ووجدت الدراسة أن KPV يعمل من خلال hPepT1 المعبر عنه في الخلايا الظهارية المناعية والمعوية. بالإضافة إلى ذلك، في نماذج الفئران من التهاب القولون الناجم عن كبريتات ديكستران الصوديوم (DSS) وTNBS، يمكن أن يقلل تناول KPV عن طريق الفم من التعبير عن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وحدوث التهاب القولون.

في الختام، باعتبارها مادة نشطة بيولوجيا ذات إمكانات كبيرة، يظهر KPV مزايا فريدة في علاج الأمراض المختلفة. في مجال مرض التهاب الأمعاء، سواء في تجارب نماذج الفأر أو في استكشاف طرق الإدارة المختلفة لالتهاب القولون التقرحي، يمكن لـ KPV أن يقلل بشكل فعال من تسلل الالتهابات، ويحسن مورفولوجيا الأنسجة، وينظم تعبير السيتوكينات، ويمارس تأثيرات كبيرة مضادة للالتهابات من خلال آليات مثل نقل PepT1. في علاج التهاب الغشاء المخاطي للفم الناجم عن العلاج الكيميائي، لا يمكن للهيدروجيل المحتوي على KPV المحضر بمصفوفة محددة ومُحسِّن الالتصاق أن يحافظ على أنشطته المضادة للالتهابات وتعزيز هجرة الخلايا فحسب، بل يتمتع أيضًا بقدرة قوية مضادة للبكتيريا، مما يحسن بشكل كبير الأعراض ذات الصلة للفئران ويعزز إصلاح الأنسجة. على الرغم من أن حالات التطبيق السريري الحالية لـ KPV لا تزال محدودة، فإن نتائج الأبحاث الحالية تثبت بشكل كامل قيمتها العلاجية. في المستقبل، إذا أمكن تحقيق اختراقات في الأبحاث المتعمقة حول تحسين استقرار الدواء وكفاءة توصيله، وتوسيع المؤشرات السريرية، وتعزيز المراقبة والإدارة السريرية، فمن المتوقع أن يوفر KPV المزيد من خيارات العلاج عالية الجودة والفعالة لعدد أكبر من المرضى ويلعب دورًا أكثر أهمية في العلاج السريري.

عن المؤلف

تم بحث جميع المواد المذكورة أعلاه وتحريرها وتجميعها بواسطة Cocer Peptides.

مؤلف المجلة العلمية

Dalmasso G هو باحث في مجال الطب، وتغطي اتجاهاته البحثية الطب والكيمياء الحيوية وعلم الوراثة، من بين مجالات أخرى. وقد عمل في العديد من المؤسسات المرموقة، بما في ذلك جامعة كليرمون أوفيرني (UCA)، وجامعة كليرمون فيراند، وINRAE، والمعهد الوطني للصحة والبحث الطبي (Inserm)، وجامعة كليرمونت، وجامعة ولاية جورجيا، وجامعة إيموري، وجامعة كوت دازور، وجامعة ريو كوارتو الوطنية. تتمتع هذه المؤسسات بسمعة طيبة في مجالات تخصصها، وقد ساهم تعاون Dalmasso G معها في تطوير التخصصات ذات الصلة. قد تكون نتائج أبحاثه ذات أهمية كبيرة لتطوير العلوم الطبية، وخاصة في تحسين نتائج علاج الأمراض ونوعية حياة المرضى. تم إدراج Dalmasso G في مرجع الاقتباس [6].

▎ الاستشهادات ذات الصلة

[1] صن جيه، شيويه بي، ليو جيه، وآخرون. هيدروجيل ذاتي الارتباط من حمض γ-Polyglutamic المطعم بالسيستامين المستقر ثلاثي الببتيد KPV للتخفيف من التهاب القولون التقرحي الناجم عن TNBS في الفئران [J]. Acs Biomaterials Science & Engineering, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.

[2] كونينجيسر كيه، مايسر سي، هايدمان جيه، وآخرون. يمتلك ثلاثي الببتيد KPV المشتق من الميلانوكورتين إمكانات مضادة للالتهابات في نماذج الفئران لمرض التهاب الأمعاء [J]. أمراض الأمعاء الالتهابية، 2008،14(3):324-331.DOI:10.1002/ibd.20334.

[3] Land S C. تثبيط إشارات الالتهاب الخلوي والجهازي في الخلايا الظهارية القصبية البشرية بواسطة الببتيدات المرتبطة بالميلانوكورتين: آلية عمل KPV ودور منبهات MC3R. [J]. المجلة الدولية لعلم وظائف الأعضاء والفيزيولوجيا المرضية وعلم الصيدلة، 2012،4(2):59-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22837805/

[4] شاو دبليو، تشين آر، لين جي، وآخرون. هيدروجيل مخاطي لاصق في الموقع يلتقط ثلاثي الببتيد KPV: التأثير المضاد للالتهابات والمضاد للبكتيريا والإصلاح على التهاب الغشاء المخاطي للفم الناجم عن العلاج الكيميائي [J]. علم المواد الحيوية، 2021،10(1):227-242.DOI:10.1039/d1bm01466h.

[5] تشاو واي، شيويه بي، لين جي، وآخرون. يعمل هيدروجيل مزدوج الشبكة مرتبط بـ KPV على استعادة حاجز الغشاء المخاطي للأمعاء في القولون الملتهب [J]. Acta Biomaterialia, 2022,143:233-252.DOI:10.1016/j.actbio.2022.02.039.

[6] دالماسو جي، شارير هيسام الدين إل، نغوين إتش تي تي، وآخرون. يقلل امتصاص KPV ثلاثي الببتيد بوساطة PepT1 من التهاب الأمعاء [J]. أمراض الجهاز الهضمي، 2008،134(1):166-178.DOI:10.1053/j.gastro.2007.10.026.

جميع المقالات ومعلومات المنتج المقدمة على هذا الموقع مخصصة فقط لنشر المعلومات والأغراض التعليمية.  

المنتجات المقدمة على هذا الموقع مخصصة حصريًا للأبحاث المختبرية. يتم إجراء الأبحاث في المختبر (باللاتينية: *in glass*، وتعني في الأواني الزجاجية) خارج جسم الإنسان. هذه المنتجات ليست أدوية، ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ويجب عدم استخدامها لمنع أو علاج أو علاج أي حالة طبية أو مرض أو علة. ويمنع القانون منعاً باتاً إدخال هذه المنتجات إلى جسم الإنسان أو الحيوان بأي شكل من الأشكال.