|
1kits (10 flesjes)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ TKPV-structuur
Bron: PubChem |
IUPAC gecondenseerd: H-Lys-Pro-Val-OH Molecuulformule: C 16H 30N 4O4 Moleculair gewicht: 342,43 g/mol CAS-nummer: 67727-97-3 PubChem klantnummer: 125672 Synoniemen: Msh (11-13); alpha-Msh (11-13); ACTH-(11-13) |
▎ KPV-onderzoek
Wat is de onderzoeksachtergrond van KPV?
KPV is een tripeptide afgeleid van α-melanocytstimulerend hormoon (α-MSH). α-MSH is een polypeptidehormoon met meerdere biologische functies en speelt een belangrijke rol bij het reguleren van huidpigmentatie, immuunregulatie en andere aspecten. Als onderdeel van α-MSH is KPV geïsoleerd en diepgaand bestudeerd. Hoewel er de afgelopen jaren op medisch gebied enige vooruitgang is geboekt, zijn de behandelingsopties voor inflammatoire darmziekten (IBD) nog steeds onbevredigend en blijft het aantal operaties hoog. Daarom is het vinden van nieuwe en effectieve behandelmethoden een urgente taak geworden. IBD omvat colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn, enz., die worden gekenmerkt door chronische darmontsteking en de levenskwaliteit van patiënten ernstig beïnvloeden. De huidige behandelmethoden omvatten medicamenteuze behandeling en chirurgische behandeling, maar beide hebben bepaalde beperkingen. De afgelopen jaren zijn de ontstekingsremmende effecten van melanocortinepeptiden zoals α-MSH beschreven bij colitis dextraansulfaatnatrium (DSS) bij muizen. Dit biedt een aanwijzing voor het bestuderen van het ontstekingsremmende potentieel van KPV. α-MSH heeft functies zoals immuunregulatie en ontstekingsverlichting, en er wordt ook aangenomen dat het daarvan afgeleide tripeptide KPV mogelijk vergelijkbare ontstekingsremmende eigenschappen heeft.
Wat is het werkingsmechanisme van KPV?
Werkingsmechanisme bij colitis ulcerosa
Verbetering van de stabiliteit en het gemak van rectale toediening:
KPV (Lys-Pro-Val) is een tripeptide afgeleid van α-MSH (α-melanocytstimulerend hormoon) en heeft ontstekingsremmende effecten tegen colitis. De KPV-oplossing is echter zeer onstabiel tijdens rectale toediening, wat het therapeutische effect ervan beïnvloedt. In het onderzoek werd cysteamine-geënt γ-polyglutaminezuur (SH-PGA) gesynthetiseerd door cysteamine te combineren met de carboxylgroep van γ-PGA. Zonder gebruik van een verknopingsmiddel werd een SH-PGA-hydrogel met een polymeergehalte van 4% gevormd door de zelfverknoping van sulfhydrylgroepen. De KPV/SH-PGA-hydrogel vertoonde een elastische modulus (G') die hoger was dan de overeenkomstige viskeuze modulus (G'') bij 0,01-10 Hz, en vertoonde een goede mechanische stabiliteit en afschuifverdunningsgedrag, wat gunstig is voor rectale toediening. Tegelijkertijd werd de stabiliteit van KPV in de SH-PGA-hydrogel aanzienlijk verbeterd. Slechts 30% van de KPV kwam binnen 20 minuten vrij uit de KPV/SH-PGA-hydrogel, gevolgd door een continu afgiftegedrag [1].
Symptomen van colitis verlichten:
Door experimenten op ratten met colitis ulcerosa geïnduceerd door 2,4,6-trinitrobenzeensulfonzuur (TNBS) werd het versterkte therapeutische effect van de KPV/SH-PGA-hydrogel op colitis bevestigd. Na rectale toediening van de KPV/SH-PGA-hydrogel werden de symptomen van colitis, waaronder gewichtsverlies en ziekteactiviteitsindexscores, aanzienlijk verlicht. Bovendien voorkwam de behandeling met de KPV/SH-PGA-hydrogel de verkorting van de dikke darm bij ratten die waren geïnjecteerd met TNBS en verminderde het niveau van colon-myeloperoxidase. Na behandeling met de KPV/SH-PGA-hydrogel werd de morfologie van de dikke darm, inclusief de epitheelbarrière, crypten en intacte slijmbekercellen, hersteld. Tegelijkertijd verminderde de KPV/SH-PGA-hydrogel de expressie van pro-inflammatoire cytokines zoals tumornecrosefactor α en interleukine 6 [1].
Werkingsmechanisme in muismodellen van inflammatoire darmziekten
DSS-colitismodel: In het DSS-colitismodel leidde behandeling met KPV tot eerder herstel en aanzienlijk verbeterd gewichtsherstel. Histologisch was de ontstekingsinfiltratie bij met KPV behandelde muizen significant verminderd, wat werd bevestigd door de significante afname van de activiteit van myeloperoxidase (MPO) in het colonweefsel na behandeling met KPV [2]..
CD45RB (hi) transfer colitis-model:
Ter ondersteuning van de bovenstaande bevindingen leidde KPV-behandeling van overgedragen colitis tot ziekteherstel, gewichtsherstel en een vermindering van ontstekingsveranderingen vanuit histologisch perspectief [2]..
MC1Re/e muismodel:
Bij muizen die een niet-functionele melanocortine-1-receptor (MC1Re/e) tot expressie brachten, redde de KPV-behandeling alle dieren in de behandelingsgroep van de dood tijdens DSS-colitis. Dit geeft aan dat het ontstekingsremmende effect van KPV op zijn minst gedeeltelijk onafhankelijk lijkt te zijn van MC1R-signalering [2]..
Werkingsmechanisme bij bronchiale epitheelcelontsteking
I remming van NF-KB-signalering:
In onsterfelijk gemaakte menselijke bronchiale epitheelcellen remden het melanocortine-gerelateerde peptide KPV en de agonist α-MSH van luchtwegepitheel (MC3R) de NF-KB-signalering door respectievelijk de nucleaire import van p65RelA te remmen en epitheliale MC3R te activeren. Concreet houdt het effect van KPV verband met de nucleaire import ervan, die de nucleaire translocatie van p65RelA gelabeld met YFP kan remmen. Tegelijkertijd bevinden de bindingsplaatsen van KPV en Imp-α/β zich op p65RelA, wat mogelijk gepaard gaat met het blokkeren van importin-α gordeldierdomeinen 7 en 8 [3]..
Werkingsmechanisme bij door chemotherapie geïnduceerde orale mucositis
Antibacteriële, ontstekingsremmende en herstellende effecten:
Met behulp van temperatuurgevoelige PLGA-PEG-PLGA (PPP) als matrix en epigallocatechine-3-gallaat (EGCG) met inherente antibacteriële activiteit als adhesieversterker, werd met succes een in situ slijmvliesadhesieve hydrogel (PPP_E) bereid. Het tripeptide KPV werd opgelost in de koude PPP_2% E-voorloperoplossing als een modelgeneesmiddel om de KPV@PPP_2% E-hydrogel te bereiden. De ontstekingsremmende activiteit en het potentieel om celmigratie van KPV in de PPP-2% E-hydrogel te bevorderen bleven goed behouden. Bovendien had de KPV@PPP_2% E een sterke antibacteriële werking tegen Staphylococcus aureus. Wanneer de KPV@PPP_2% E hydrogel werd aangebracht op het tandvleesslijmvlies van ratten met door chemotherapie geïnduceerde orale mucositis, kon deze snel veranderen in een hydrogel en zich gedurende 7 uur aan het wondoppervlak hechten, waardoor de voedselinname en het gewichtsherstel van de ratten aanzienlijk werden verbeterd. Tegelijkertijd herstelde de KPV@PPP_E hydrogel, door de expressie van CK10 en PCNA te bevorderen, ook de weefselmorfologie van de zwerende gingiva goed. Bovendien remde de KPV@PPP_2% E-hydrogel op significante wijze inflammatoire cytokines, waaronder IL-1β en TNF-α, en reguleerde tegelijkertijd IL-10 [4]..
Bron: PubMed [5]
Wat zijn de klinische toepassingsgevallen van KPV-geneesmiddelen?
Behandeling van colitis ulcerosa
Toediening via zelfvernettende hydrogel:
In een onderzoek werd cysteamine-geënt y-polyglutaminezuur (SH-PGA) gesynthetiseerd en tot een hydrogel gemaakt om het tripeptide KPV te stabiliseren [1] . De KPV/SH-PGA-hydrogel vertoonde goede therapeutische effecten in een rattenmodel van colitis ulcerosa geïnduceerd door 2,4,6-trinitrobenzeensulfonzuur (TNBS). Specifiek werden na rectale toediening de symptomen van colitis zoals gewichtsverlies en ziekteactiviteitsindexscores aanzienlijk verlicht, en het kon ook de verkorting van de dikke darm voorkomen bij ratten die met TNBS waren geïnjecteerd en het niveau van colonmyeloperoxidase verlagen. Tegelijkertijd werd de morfologie van de dikke darm, inclusief de epitheelbarrière, crypten en intacte bekercellen, hersteld na behandeling met de KPV/SH-PGA-hydrogel, en de hydrogel verminderde ook de expressie van pro-inflammatoire cytokines zoals tumornecrosefactor α en interleukine 6.
Beheer via hydrogel met dubbel netwerk:
Een andere studie construeerde een hydrogel met twee netwerken (PMSP), gevormd door maleaat γ-polyglutaminezuur en gethioleerd γ-polyglutaminezuur door middel van thiol-maleïmide-verknoping en zelfoxidatie van thiolen [5] . Deze hydrogel kan zich specifiek hechten aan het ontstoken slijmvlies in plaats van aan het gezonde slijmvlies, en heeft een goede mechanische sterkte en biologische hechting. KPV wordt als modelmedicijn gemakkelijk door PMSP opgevangen via elektrostatische interactie, waardoor de biologische activiteit langer behouden blijft onder omstandigheden van hoge temperaturen. Bij ratten met door TNBS geïnduceerde colitis was na rectale toediening van PMSP-KPV het verlichtende effect van KPV op colitis significant verbeterd en werd de epitheliale barrière van de dikke darm effectief hersteld. Bovendien reguleerde PMSP-KPV ook de darmflora en verhoogde het de overvloed aan nuttige micro-organismen in de darm aanzienlijk.
Voor door chemotherapie geïnduceerde orale mucositis
Een in situ mucosale adhesieve hydrogel (PPP_E) werd bereid met behulp van temperatuurgevoelige PLGA-PEG-PLGA (PPP) als matrix en epigallocatechine-3-gallaat (EGCG) als hechtingsversterker [4] . Het tripeptide KPV werd opgelost in de koude PPP_2% E-voorloperoplossing als een modelgeneesmiddel om de KPV@PPP_2% E-hydrogel te bereiden. Deze hydrogel heeft ontstekingsremmende, antibacteriële en herstellende effecten op door chemotherapie geïnduceerde orale mucositis. Concreet kan het de ontstekingsremmende activiteit van KPV en het potentieel om celmigratie te bevorderen behouden, en heeft het een sterk antibacterieel effect tegen Staphylococcus aureus. Na toediening aan het tandvleesslijmvlies van ratten met door chemotherapie geïnduceerde orale mucositis, veranderde de PPP_2% E-voorloperoplossing snel in een hydrogel en hechtte deze gedurende 7 uur aan het wondoppervlak. Behandeling met de KPV@PPP_2% E hydrogel verbeterde de voedselinname en het gewichtsherstel van de ratten aanzienlijk, bevorderde de expressie van CK10 en PCNA, herstelde de weefselmorfologie van de zwerende gingiva goed en remde tegelijkertijd aanzienlijk inflammatoire cytokines zoals IL-1β en TNF-α, en reguleerde de expressie van IL-10. Deze hydrogel heeft ook een antibacterieel effect op gingivale wonden die zijn geïnfecteerd met methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), en remt aanzienlijk de infiltratie van ontstekingscellen in het submucosale weefsel.
Behandeling van inflammatoire darmziekten
Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat KPV een nieuw therapeutisch medicijn kan zijn voor inflammatoire darmziekten (IBD) [6] . In menselijke darmepitheelcellen (Caco2-BBE en HT29-Cl.19A) en menselijke T-cellen (Jurkat) kan de toevoeging van KPV, na stimulatie met pro-inflammatoire cytokines, de activering van NF-KB- en MAP-kinase-inflammatoire signaalroutes remmen en de secretie van pro-inflammatoire cytokines verminderen. Uit de studie bleek dat KPV werkt via hPepT1, tot expressie gebracht in immuun- en darmepitheelcellen. Bovendien kan orale toediening van KPV in muismodellen van colitis geïnduceerd door dextransulfaatnatrium (DSS) en TNBS de expressie van pro-inflammatoire cytokines en de incidentie van colitis verminderen.
Kortom, als bioactieve stof met een groot potentieel vertoont KPV unieke voordelen bij de behandeling van verschillende ziekten. Op het gebied van inflammatoire darmziekten, hetzij in muismodelexperimenten of bij de verkenning van verschillende toedieningsmethoden voor colitis ulcerosa, kan KPV de inflammatoire infiltratie effectief verminderen, de weefselmorfologie verbeteren, de cytokine-expressie reguleren en significante ontstekingsremmende effecten uitoefenen via mechanismen zoals PepT1-transport. Bij de behandeling van door chemotherapie geïnduceerde orale mucositis kan de hydrogel die KPV bevat, bereid met een specifieke matrix en adhesieversterker, niet alleen zijn ontstekingsremmende en celmigratiebevorderende activiteiten behouden, maar heeft ook een krachtig antibacterieel vermogen, waardoor de gerelateerde symptomen van ratten aanzienlijk worden verbeterd en weefselherstel wordt bevorderd. Hoewel de huidige klinische toepassingsgevallen van KPV nog steeds beperkt zijn, demonstreren de bestaande onderzoeksresultaten de therapeutische waarde ervan volledig. Als er in de toekomst doorbraken kunnen worden bereikt in diepgaand onderzoek naar het verbeteren van de stabiliteit van geneesmiddelen en de efficiëntie van de toediening, het uitbreiden van klinische indicaties en het versterken van klinische monitoring en beheer, zal KPV naar verwachting meer hoogwaardige en efficiënte behandelingsopties voor meer patiënten opleveren en een belangrijkere rol spelen in de klinische behandeling.
Over de auteur
De bovengenoemde materialen zijn allemaal onderzocht, geredigeerd en samengesteld door Cocer Peptides.
Wetenschappelijk tijdschriftauteur
Dalmasso G is een onderzoeker op het gebied van de geneeskunde, met onderzoeksrichtingen die onder meer de geneeskunde, biochemie en genetica bestrijken. Hij heeft gewerkt bij verschillende prestigieuze instellingen, waaronder Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur en Universidad Nacional Rio Cuarto. Deze instellingen staan hoog aangeschreven op hun respectieve terreinen, en de samenwerking van Dalmasso G met hen heeft bijgedragen aan de vooruitgang van verwante disciplines. Zijn onderzoeksresultaten kunnen van grote betekenis zijn voor de ontwikkeling van de medische wetenschap, met name voor het verbeteren van de behandelresultaten van ziekten en de kwaliteit van leven van patiënten. Dalmasso G wordt vermeld in de referentie van citaat [6].
