|
1 komplet (10 vial)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Struktura TKPV
Vir: PubChem |
IUPAC kondenzirano: H-Lys-Pro-Val-OH Molekulska formula: C 16H 30N 4O4 Molekulska masa: 342,43 g/mol Številka CAS: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Sinonimi: Msh (11-13)；alfa-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ Raziskava KPV
Kakšno je raziskovalno ozadje KPV?
KPV je tripeptid, pridobljen iz α-melanocite stimulirajočega hormona (α-MSH). α-MSH je polipeptidni hormon z več biološkimi funkcijami, ki igra pomembno vlogo pri uravnavanju pigmentacije kože, imunski regulaciji in drugih vidikih. Kot del α-MSH je bil KPV izoliran in temeljito raziskan. Čeprav je bil v zadnjih letih na medicinskem področju dosežen določen napredek, so možnosti zdravljenja vnetne črevesne bolezni (KVČB) še vedno nezadovoljive, stopnja kirurških posegov pa ostaja visoka. Zato je iskanje novih in učinkovitih metod zdravljenja postalo nujna naloga. Med KVČB uvrščamo ulcerozni kolitis, Crohnovo bolezen itd., za katere je značilno kronično vnetje črevesja in resno vplivajo na kakovost življenja bolnikov. Trenutne metode zdravljenja vključujejo zdravljenje z zdravili in kirurško zdravljenje, vendar imata oba določene omejitve. V zadnjih letih so bili opisani protivnetni učinki peptidov melanokortina, kot je α-MSH, pri kolitisu natrijevega dekstran sulfata (DSS) pri miših. To daje namig za preučevanje protivnetnega potenciala KPV. α-MSH ima funkcije, kot sta imunska regulacija in lajšanje vnetja, tripeptid KPV, pridobljen iz njega, pa naj bi imel podobne protivnetne lastnosti.
Kakšen je mehanizem delovanja KPV?
Mehanizem delovanja pri ulceroznem kolitisu
Izboljšanje stabilnosti in udobje rektalne uporabe:
KPV (Lys-Pro-Val) je tripeptid, pridobljen iz α-MSH (α-melanocite stimulirajočega hormona) in deluje protivnetno proti kolitisu. Vendar pa je raztopina KPV med rektalnim dajanjem zelo nestabilna, kar vpliva na njen terapevtski učinek. V študiji je bila s cisteaminom cepljena γ-poliglutaminska kislina (SH-PGA) sintetizirana s kombiniranjem cisteamina s karboksilno skupino γ-PGA. Brez uporabe zamreževalnega sredstva je nastal hidrogel SH-PGA s 4% vsebnostjo polimera s samozamreževanjem sulfhidrilnih skupin. Hidrogel KPV/SH-PGA je pokazal elastični modul (G'), višji od ustreznega viskoznega modula (G'') pri 0,01–10 Hz, kar kaže dobro mehansko stabilnost in strižno tanjšanje, kar je koristno za rektalno dajanje. Hkrati se je znatno povečala stabilnost KPV v hidrogelu SH-PGA. Samo 30 % KPV se je sprostilo iz hidrogela KPV/SH-PGA v 20 minutah, čemur je sledilo neprekinjeno sproščanje [1].
Lajšanje simptomov kolitisa:
S poskusi na podganah z ulceroznim kolitisom, povzročenim z 2,4,6-trinitrobenzen sulfonsko kislino (TNBS), je bil potrjen okrepljen terapevtski učinek hidrogela KPV/SH-PGA na kolitis. Po rektalnem dajanju hidrogela KPV/SH-PGA so se simptomi kolitisa, vključno z izgubo telesne mase in rezultati indeksa aktivnosti bolezni, bistveno zmanjšali. Poleg tega je zdravljenje s hidrogelom KPV/SH-PGA preprečilo skrajšanje debelega črevesa pri podganah, ki so jim vbrizgali TNBS, in zmanjšalo raven mieloperoksidaze debelega črevesa. Po zdravljenju s hidrogelom KPV/SH-PGA je bila obnovljena morfologija debelega črevesa, vključno z epitelno pregrado, kriptami in nedotaknjenimi vrčastimi celicami. Istočasno je hidrogel KPV/SH-PGA zmanjšal izražanje pro-vnetnih citokinov, kot sta faktor tumorske nekroze α in interlevkin 6 [1].
Mehanizem delovanja pri mišjih modelih vnetne črevesne bolezni
Model kolitisa DSS: V modelu kolitisa DSS je zdravljenje s KPV vodilo do zgodnejšega okrevanja in bistveno izboljšanega okrevanja telesne teže. Histološko se je vnetna infiltracija pri miših, zdravljenih s KPV, znatno zmanjšala, kar je potrjeno s pomembnim zmanjšanjem aktivnosti mieloperoksidaze (MPO) v tkivu debelega črevesa po zdravljenju s KPV [2].
Model prenosnega kolitisa CD45RB (hi):
V podporo zgornjim ugotovitvam je zdravljenje prenesenega kolitisa s KPV vodilo do okrevanja bolezni, okrevanja teže in zmanjšanja vnetnih sprememb s histološkega vidika [2].
Model miške MC1Re/e:
Pri miših z izražanjem nefunkcionalnega receptorja melanokortina-1 (MC1Re/e) je zdravljenje s KPV rešilo vse živali v zdravljeni skupini pred smrtjo med kolitisom DSS. To kaže, da se zdi, da je protivnetni učinek KPV vsaj delno neodvisen od signalizacije MC1R [2].
Mehanizem delovanja pri vnetju bronhialnih epitelijskih celic
I zaviranje signalizacije NF-κB:
V ovekovečenih človeških bronhialnih epitelijskih celicah sta z melanokortinom soroden peptid KPV in agonist α-MSH epitelija dihalnih poti (MC3R) zavirala signalizacijo NF-κB z zaviranjem jedrskega uvoza p65RelA oziroma aktiviranjem epitelijskega MC3R. Natančneje, učinek KPV je povezan z njegovim jedrskim uvozom, ki lahko zavira jedrsko translokacijo p65RelA, označenega z YFP. Hkrati so vezavna mesta KPV in Imp-α/β na p65RelA, kar verjetno vključuje blokiranje importin-α domen armadilo 7 in 8 [3].
Mehanizem delovanja pri oralnem mukozitisu, ki ga povzroči kemoterapija
Antibakterijski, protivnetni in obnovitveni učinki:
Z uporabo temperaturno občutljivega PLGA-PEG-PLGA (PPP) kot matriksa in epigalokatehin-3-galata (EGCG) z inherentno antibakterijsko aktivnostjo kot ojačevalca adhezije je bil in situ sluznični adhezivni hidrogel (PPP_E) uspešno pripravljen. Tripeptid KPV je bil raztopljen v hladni raztopini prekurzorja PPP_2% E kot modelno zdravilo za pripravo hidrogela KPV@PPP_2% E. Protivnetna aktivnost in potencial za spodbujanje celične migracije KPV v hidrogelu PPP-2% E sta bila dobro ohranjena. Poleg tega je imel KPV@PPP_2% E močan antibakterijski učinek proti Staphylococcus aureus. Ko je bil hidrogel KPV@PPP_2% E nanesen na sluznico dlesni podgan z oralnim mukozitisom, povzročenim s kemoterapijo, se je lahko hitro spremenil v hidrogel in se oprijel površine rane 7 ur, kar je močno izboljšalo vnos hrane in okrevanje telesne teže podgan. Hkrati je s spodbujanjem ekspresije CK10 in PCNA hidrogel KPV@PPP_E tudi dobro popravil morfologijo tkiva ulcerirane gingive. Poleg tega je hidrogel KPV@PPP_2% E znatno zaviral vnetne citokine, vključno z IL-1β in TNF-α, in hkrati povečal IL-10 [4].
Vir: PubMed [5]
Kakšni so primeri klinične uporabe zdravil KPV?
Zdravljenje ulceroznega kolitisa
Dajanje s samozamreževalnim hidrogelom:
V študiji je bila sintetizirana s cisteaminom cepljena γ-poliglutaminska kislina (SH-PGA) in narejena v hidrogel za stabilizacijo tripeptida KPV [1] . Hidrogel KPV/SH-PGA je pokazal dobre terapevtske učinke pri podganjem modelu ulceroznega kolitisa, povzročenega z 2,4,6-trinitrobenzen sulfonsko kislino (TNBS). Natančneje, po rektalnem dajanju so bili simptomi kolitisa, kot sta izguba teže in rezultati indeksa aktivnosti bolezni, znatno omilili, prav tako pa bi lahko preprečilo skrajšanje debelega črevesa pri podganah, ki so jim vbrizgali TNBS, in zmanjšalo raven mieloperoksidaze debelega črevesa. Hkrati je bila po zdravljenju s hidrogelom KPV/SH-PGA obnovljena morfologija debelega črevesa, vključno z epitelno pregrado, kriptami in nedotaknjenimi vrčastimi celicami, hidrogel pa je tudi zmanjšal izražanje pro-vnetnih citokinov, kot sta faktor tumorske nekroze α in interlevkin 6.
Dajanje prek hidrogela z dvojno mrežo:
Druga študija je konstruirala hidrogel z dvojno mrežo (PMSP), ki ga tvorita maleirana γ-poliglutaminska kislina in tiolirana γ-poliglutaminska kislina s tiol-maleimidnim navzkrižnim povezovanjem in samooksidacijo tiolov [5] . Ta hidrogel se lahko specifično prilepi na vneto sluznico namesto na zdravo sluznico in ima dobro mehansko trdnost in biološko oprijem. KPV, kot modelno zdravilo, zlahka zajame PMSP z elektrostatično interakcijo in tako ohrani svojo biološko aktivnost dlje časa v pogojih visoke temperature. Pri podganah s kolitisom, povzročenim s TNBS, se je po rektalnem dajanju PMSP-KPV učinek blažitve KPV na kolitis bistveno izboljšal in epitelijska pregrada debelega črevesa je bila učinkovito obnovljena. Poleg tega je PMSP-KPV uravnal tudi črevesno floro in občutno povečal številčnost koristnih mikroorganizmov v črevesju.
Za oralni mukozitis zaradi kemoterapije
In-situ mukozni adhezivni hidrogel (PPP_E) je bil pripravljen z uporabo temperaturno občutljivega PLGA-PEG-PLGA (PPP) kot matrice in epigalokatehin-3-galata (EGCG) kot ojačevalca adhezije [4] . Tripeptid KPV je bil raztopljen v hladni raztopini prekurzorja PPP_2% E kot modelno zdravilo za pripravo hidrogela KPV@PPP_2% E. Ta hidrogel deluje protivnetno, protibakterijsko in popravlja na oralni mukozitis, ki ga povzroči kemoterapija. Natančneje, lahko ohranja protivnetno aktivnost KPV in potencial za spodbujanje migracije celic ter ima močan antibakterijski učinek proti Staphylococcus aureus. Po dajanju na gingivalno sluznico podgan z oralnim mukozitisom, povzročenim s kemoterapijo, se je raztopina prekurzorja PPP_2% E hitro spremenila v hidrogel in se 7 ur držala na površini rane. Zdravljenje s hidrogelom KPV@PPP_2% E je močno izboljšalo vnos hrane in povrnitev telesne teže pri podganah, pospešilo izražanje CK10 in PCNA, dobro popravilo morfologijo tkiva razjede gingive in hkrati znatno zaviralo vnetne citokine, kot sta IL-1β in TNF-α, ter povečalo izražanje IL-10. Ta hidrogel deluje antibakterijsko tudi na rane razjede dlesni, okužene z meticilin rezistentnim Staphylococcus aureus (MRSA), in pomembno zavira infiltracijo vnetnih celic v submukozno tkivo.
Zdravljenje vnetne črevesne bolezni
Nekatere študije so pokazale, da je lahko KPV novo terapevtsko zdravilo za vnetno črevesno bolezen (KVČB) [6] . V človeških črevesnih epitelnih celicah (Caco2-BBE in HT29-Cl.19A) in človeških T celicah (Jurkat) lahko po stimulaciji s provnetnimi citokini dodatek KPV zavre aktivacijo vnetnih signalnih poti NF-κB in MAP kinaze ter zmanjša izločanje provnetnih citokinov. Študija je pokazala, da KPV deluje prek hPepT1, izraženega v imunskih in črevesnih epitelijskih celicah. Poleg tega lahko pri mišjih modelih kolitisa, povzročenega z natrijevim dekstran sulfatom (DSS) in TNBS, peroralno dajanje KPV zmanjša izražanje protivnetnih citokinov in incidenco kolitisa.
Skratka, kot bioaktivna snov z velikim potencialom, KPV kaže edinstvene prednosti pri zdravljenju različnih bolezni. Na področju vnetne črevesne bolezni, bodisi v eksperimentih z mišjim modelom ali pri raziskovanju različnih metod dajanja za ulcerozni kolitis, lahko KPV učinkovito zmanjša vnetno infiltracijo, izboljša morfologijo tkiva, uravnava izražanje citokinov in izvaja pomembne protivnetne učinke prek mehanizmov, kot je transport PepT1. Pri zdravljenju s kemoterapijo povzročenega oralnega mukozitisa lahko hidrogel, ki vsebuje KPV, pripravljen s posebnim matriksom in ojačevalcem adhezije, ne samo ohrani svoje protivnetne aktivnosti in dejavnosti, ki spodbujajo migracijo celic, ampak ima tudi močno antibakterijsko sposobnost, ki znatno izboljša povezane simptome pri podganah in spodbuja popravilo tkiva. Čeprav so trenutni primeri klinične uporabe KPV še omejeni, obstoječi rezultati raziskav v celoti dokazujejo njegovo terapevtsko vrednost. Če bo v prihodnosti mogoče doseči preboj v poglobljenih raziskavah o izboljšanju stabilnosti zdravil in učinkovitosti dostave, razširitvi kliničnih indikacij ter krepitvi kliničnega spremljanja in upravljanja, se pričakuje, da bo KPV prinesel več visokokakovostnih in učinkovitih možnosti zdravljenja za več bolnikov in imel pomembnejšo vlogo pri kliničnem zdravljenju.
O avtorju
Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.
Avtor znanstvene revije
Dalmasso G je raziskovalec na področju medicine, z raziskovalnimi smermi, ki med drugim zajemajo medicino, biokemijo in genetiko. Delal je na več prestižnih ustanovah, vključno z Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur in Universidad Nacional Rio Cuarto. Te ustanove so zelo cenjene na svojih področjih in sodelovanje Dalmasso G z njimi je prispevalo k napredku sorodnih disciplin. Njegovi raziskovalni izsledki so lahko zelo pomembni za razvoj medicinske znanosti, zlasti pri izboljšanju rezultatov zdravljenja bolezni in kakovosti življenja bolnikov. Dalmasso G je naveden v sklicu navedbe [6].
