|
1 комплект (10 флакона)
| Количество: | |
|---|---|
▎ Структура на TKPV
Източник: PubChem |
IUPAC Кондензирано: H-Lys-Pro-Val-OH Молекулна формула: C 16H 30N 4O4 Молекулно тегло: 342.43g/mol CAS номер: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Синоними: Msh (11-13)；алфа-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ KPV изследвания
Какъв е изследователският фон на KPV?
KPV е трипептид, получен от α-меланоцит-стимулиращ хормон (α-MSH). α-MSH е полипептиден хормон с множество биологични функции, играещ важна роля в регулирането на пигментацията на кожата, имунната регулация и други аспекти. Като част от α-MSH, KPV е изолиран и задълбочено проучен. Въпреки че е постигнат известен напредък в областта на медицината през последните години, възможностите за лечение на възпалително заболяване на червата (IBD) все още са незадоволителни и процентът на хирургия остава висок. Ето защо намирането на нови и ефективни методи за лечение се превърна в спешна задача. IBD включва улцерозен колит, болест на Crohn и др., които се характеризират с хронично чревно възпаление и сериозно засягат качеството на живот на пациентите. Настоящите методи на лечение включват лекарствена терапия и хирургично лечение, но и двете имат определени ограничения. През последните години противовъзпалителните ефекти на меланокортиновите пептиди като α-MSH са описани при колит с натриев декстран сулфат (DSS) при мишки. Това дава ключ за изследване на противовъзпалителния потенциал на KPV. α-MSH има функции като имунна регулация и облекчаване на възпалението, а трипептидът KPV, получен от него, също се счита, че вероятно има подобни противовъзпалителни свойства.
Какъв е механизмът на действие на KPV?
Механизъм на действие при улцерозен колит
Подобряване на стабилността и удобството на ректалното приложение:
KPV (Lys-Pro-Val) е трипептид, получен от α-MSH (α-меланоцит-стимулиращ хормон) и има противовъзпалителни ефекти срещу колит. Въпреки това, разтворът на KPV е много нестабилен по време на ректално приложение, което засяга неговия терапевтичен ефект. В изследването цистеамин-присадена γ-полиглутаминова киселина (SH-PGA) се синтезира чрез комбиниране на цистеамин с карбоксилната група на γ-PGA. Без използване на омрежващ агент, SH-PGA хидрогел с 4% съдържание на полимер се образува чрез самоомрежване на сулфхидрилни групи. Хидрогелът KPV/SH-PGA показа модул на еластичност (G') по-висок от съответния модул на вискозност (G'') при 0,01-10 Hz, проявявайки добра механична стабилност и изтъняване при срязване, което е от полза за ректално приложение. В същото време стабилността на KPV в SH-PGA хидрогела беше значително подобрена. Само 30% от KPV се освобождава от хидрогела KPV/SH-PGA в рамките на 20 минути, последвано от непрекъснато освобождаване [1].
Облекчаване на симптомите на колит:
Чрез експерименти върху плъхове с улцерозен колит, индуциран от 2,4,6-тринитробензен сулфонова киселина (TNBS), беше потвърден засиленият терапевтичен ефект на хидрогела KPV/SH-PGA при колит. След ректално приложение на хидрогела KPV/SH-PGA, симптомите на колит, включително загуба на тегло и индекс на активност на заболяването, бяха значително облекчени. В допълнение, лечението с хидрогел KPV/SH-PGA предотвратява скъсяването на дебелото черво при плъхове, инжектирани с TNBS, и намалява нивото на миелопероксидазата на дебелото черво. След третиране с KPV/SH-PGA хидрогел, морфологията на дебелото черво, включително епителната бариера, криптите и непокътнатите бокалисти клетки, беше възстановена. В същото време хидрогелът KPV/SH-PGA намалява експресията на провъзпалителни цитокини като фактор на туморна некроза α и интерлевкин 6 [1].
Механизъм на действие при миши модели на възпалително заболяване на червата
DSS модел на колит: В модела на DSS колит лечението с KPV доведе до по-ранно възстановяване и значително подобрено възстановяване на теглото. Хистологично, възпалителната инфилтрация при мишки, третирани с KPV, е значително намалена, което се потвърждава от значителното намаляване на активността на миелопероксидазата (MPO) в тъканта на дебелото черво след лечение с KPV [2].
CD45RB (hi) модел на трансферен колит:
В подкрепа на горните открития, KPV лечението на прехвърлен колит доведе до възстановяване на заболяването, възстановяване на теглото и намаляване на възпалителните промени от хистологична гледна точка [2].
Модел на мишката MC1Re/e:
При мишки, експресиращи нефункционален меланокортин-1 рецептор (MC1Re/e), лечението с KPV спасява всички животни в групата на лечение от смърт по време на DSS колит. Това показва, че противовъзпалителният ефект на KPV изглежда е поне частично независим от сигнализирането на MC1R [2].
Механизъм на действие при възпаление на бронхиалните епителни клетки
I инхибиране на NF-κB сигнализиране:
В обезсмъртени човешки бронхиални епителни клетки, свързаният с меланокортин пептид KPV и агонистът α-MSH на епитела на дихателните пътища (MC3R) инхибират NF-κB сигнализирането чрез инхибиране на ядрения внос на p65RelA и съответно активиране на епителен MC3R. По-конкретно, ефектът на KPV е свързан с неговия ядрен внос, който може да инхибира ядрената транслокация на p65RelA, белязан с YFP. В същото време местата на свързване на KPV и Imp-α/β са върху p65RelA, вероятно включващи блокиране на importin-α домейни на броненосци 7 и 8 [3].
Механизъм на действие при индуциран от химиотерапия орален мукозит
Антибактериални, противовъзпалителни и възстановяващи ефекти:
Използвайки чувствителен към температура PLGA-PEG-PLGA (PPP) като матрица и епигалокатехин-3-галат (EGCG) с присъща антибактериална активност като усилвател на адхезията, in situ мукозен адхезивен хидрогел (PPP_E) беше успешно приготвен. Трипептидът KPV се разтваря в студения PPP_2% E прекурсорен разтвор като моделно лекарство за получаване на KPV@PPP_2% E хидрогел. Противовъзпалителната активност и потенциалът за насърчаване на клетъчната миграция на KPV в PPP-2% E хидрогела бяха добре поддържани. В допълнение, KPV@PPP_2% E има силен антибактериален ефект срещу Staphylococcus aureus. Когато хидрогелът KPV@PPP_2% E се приложи върху лигавицата на венците на плъхове с индуциран от химиотерапия орален мукозит, той може бързо да се трансформира в хидрогел и да се прилепи към повърхността на раната за 7 часа, значително подобрявайки приема на храна и възстановяването на теглото на плъховете. В същото време, чрез насърчаване на експресията на CK10 и PCNA, хидрогелът KPV@PPP_E също добре поправи морфологията на тъканта на разязвената гингива. В допълнение, хидрогелът KPV@PPP_2% E значително инхибира възпалителните цитокини, включително IL-1β и TNF-α, и в същото време повишава IL-10 [4].
Източник: PubMed [5]
Какви са случаите на клинично приложение на KPV лекарствата?
Лечение на улцерозен колит
Приложение чрез самоомрежващ се хидрогел:
В едно проучване, цистеамин-присадена γ-полиглутаминова киселина (SH-PGA) е синтезирана и направена в хидрогел за стабилизиране на трипептида KPV [1] . Хидрогелът KPV/SH-PGA показа добри терапевтични ефекти при плъх модел на улцерозен колит, индуциран от 2,4,6-тринитробензен сулфонова киселина (TNBS). По-конкретно, след ректално приложение, симптомите на колит като загуба на тегло и индекс на активност на заболяването са значително облекчени и може също така да предотврати скъсяването на дебелото черво при плъхове, инжектирани с TNBS, и да намали нивото на миелопероксидазата на дебелото черво. В същото време морфологията на дебелото черво, включително епителната бариера, криптите и непокътнатите чашковидни клетки, беше възстановена след третиране с KPV/SH-PGA хидрогел и хидрогелът също така намали експресията на провъзпалителни цитокини като тумор некрозис фактор α и интерлевкин 6.
Приложение чрез хидрогел с двойна мрежа:
Друго проучване конструира хидрогел с двойна мрежа (PMSP), образуван от малеирана γ-полиглутаминова киселина и тиолирана γ-поліглутаминова киселина чрез тиол-малеимидно омрежване и самоокисление на тиоли [5] . Този хидрогел може специфично да се прилепи към възпалената лигавица, а не към здравата лигавица, и има добра механична якост и биологична адхезия. KPV, като моделно лекарство, лесно се улавя от PMSP чрез електростатично взаимодействие, като по този начин поддържа биологичната си активност за по-дълго време при условия на висока температура. При плъхове с колит, индуциран от TNBS, след ректално приложение на PMSP-KPV, облекчаващият ефект на KPV върху колита е значително подобрен и епителната бариера на дебелото черво е ефективно възстановена. В допълнение, PMSP-KPV също регулира чревната флора и значително увеличава изобилието от полезни микроорганизми в червата.
За индуциран от химиотерапия орален мукозит
Беше приготвен in situ мукозен адхезивен хидрогел (PPP_E), като се използва чувствителен към температура PLGA-PEG-PLGA (PPP) като матрица и епигалокатехин-3-галат (EGCG) като усилвател на адхезията [4] . Трипептидът KPV се разтваря в студения PPP_2% E прекурсорен разтвор като моделно лекарство за получаване на KPV@PPP_2% E хидрогел. Този хидрогел има противовъзпалителни, антибактериални и възстановяващи ефекти при индуциран от химиотерапия орален мукозит. По-конкретно, той може да поддържа противовъзпалителната активност на KPV и потенциала за насърчаване на клетъчната миграция и има силен антибактериален ефект срещу Staphylococcus aureus. След прилагане върху лигавицата на венците на плъхове с индуциран от химиотерапия орален мукозит, разтворът на прекурсора на PPP_2% E бързо се трансформира в хидрогел и се прилепва към повърхността на раната в продължение на 7 часа. Третирането с хидрогел KPV@PPP_2% E значително подобри приема на храна и възстановяването на теглото на плъховете, насърчи експресията на CK10 и PCNA, поправи добре морфологията на тъканта на разязвената гингива и в същото време значително инхибира възпалителните цитокини като IL-1β и TNF-α и регулира експресията на IL-10. Този хидрогел също има антибактериален ефект върху рани от язви на венците, инфектирани с метицилин-резистентен Staphylococcus aureus (MRSA), и значително инхибира инфилтрацията на възпалителни клетки в субмукозната тъкан.
Лечение на възпалителни заболявания на червата
Някои проучвания показват, че KPV може да бъде ново терапевтично лекарство за възпалително заболяване на червата (IBD) [6] . В човешки чревни епителни клетки (Caco2-BBE и HT29-Cl.19A) и човешки Т клетки (Jurkat), след стимулиране с провъзпалителни цитокини, добавянето на KPV може да инхибира активирането на NF-κB и MAP киназа възпалителни сигнални пътища и да намали секрецията на провъзпалителни цитокини. Проучването установи, че KPV действа чрез hPepT1, експресиран в имунни и чревни епителни клетки. В допълнение, при миши модели на колит, индуциран от натриев декстран сулфат (DSS) и TNBS, пероралното приложение на KPV може да намали експресията на провъзпалителни цитокини и честотата на колит.
В заключение, като биоактивно вещество с голям потенциал, KPV показва уникални предимства при лечението на различни заболявания. В областта на възпалителните заболявания на червата, независимо дали при експерименти с модели на мишки или при изследване на различни методи на приложение при улцерозен колит, KPV може ефективно да намали възпалителната инфилтрация, да подобри морфологията на тъканите, да регулира експресията на цитокини и да упражнява значителни противовъзпалителни ефекти чрез механизми като PepT1 транспорт. При лечението на индуциран от химиотерапия орален мукозит, хидрогелът, съдържащ KPV, приготвен със специфична матрица и подобрител на адхезията, може не само да поддържа своите противовъзпалителни и стимулиращи клетъчната миграция дейности, но също така има мощна антибактериална способност, значително подобрявайки свързаните симптоми при плъхове и насърчавайки възстановяването на тъканите. Въпреки че настоящите случаи на клинично приложение на KPV са все още ограничени, съществуващите резултати от изследванията напълно демонстрират неговата терапевтична стойност. В бъдеще, ако могат да бъдат постигнати пробиви в задълбочени изследвания за подобряване на стабилността на лекарството и ефективността на доставяне, разширяване на клиничните показания и засилване на клиничния мониторинг и управление, се очаква KPV да донесе повече висококачествени и ефективни възможности за лечение за повече пациенти и да играе по-важна роля в клиничното лечение.
За автора
Всички горепосочени материали са проучени, редактирани и компилирани от Cocer Peptides.
Автор на научното списание
Dalmasso G е изследовател в областта на медицината, с изследователски направления, обхващащи медицина, биохимия и генетика, наред с други области. Работил е в няколко престижни институции, включително Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur и Universidad Nacional Rio Cuarto. Тези институции са с висока репутация в съответните си области и сътрудничеството на Dalmasso G с тях е допринесло за напредъка на свързани дисциплини. Неговите научни открития могат да бъдат от голямо значение за развитието на медицинската наука, особено за подобряване на резултатите от лечението на заболявания и качеството на живот на пациентите. Dalmasso G е посочен в справката за цитиране [6].
