|
1 жинақ (10 құты)
| Саны: | |
|---|---|
▎ TKPV құрылымы
Дереккөз: PubChem |
IUPAC конденсацияланған: H-Lys-Pro-Val-OH Молекулалық формула: C 16H 30N 4O4 Молекулалық салмағы: 342,43 г/моль CAS нөмірі: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Синонимдер: Msh (11-13)；альфа-Мш (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ KPV зерттеуі
KPV зерттеуінің негізі қандай?
KPV – α-меланоциттерді ынталандыратын гормоннан (α-МСГ) алынған трипептид. α-MSH – терінің пигментациясын, иммундық реттеуді және басқа аспектілерді реттеуде маңызды рөл атқаратын, көптеген биологиялық функциялары бар полипептидті гормон. α-MSH бөлігі ретінде KPV оқшауланған және терең зерттелген. Соңғы жылдары медицина саласында біршама прогреске қол жеткізілгенімен, ішектің қабыну ауруларын емдеу әдістері әлі де қанағаттанарлықсыз және хирургиялық араласу деңгейі жоғары болып қала береді. Сондықтан емдеудің жаңа және тиімді әдістерін табу кезек күттірмейтін мәселеге айналды. IBD ішектің созылмалы қабынуымен сипатталатын және пациенттердің өмір сапасына елеулі әсер ететін ойық жаралы колит, Крон ауруы және т.б. Қазіргі емдеу әдістеріне дәрілік терапия және хирургиялық емдеу кіреді, бірақ екеуінде де белгілі бір шектеулер бар. Соңғы жылдары α-MSH сияқты меланокортин пептидтерінің қабынуға қарсы әсері тышқандардағы натрий декстран сульфаты (DSS) колитінде сипатталған. Бұл КПВ-ның қабынуға қарсы әлеуетін зерттеу үшін анықтама береді. α-MSH иммундық реттеу және қабынуды жеңілдету сияқты функцияларға ие және одан алынған трипептид KPV де қабынуға қарсы қасиеттерге ие болуы мүмкін деп саналады.
КПВ әсер ету механизмі қандай?
Ойық жаралы колит кезіндегі әсер ету механизмі
Тұрақтылықты және ректалды енгізуге ыңғайлылықты жақсарту:
KPV (Lys-Pro-Val) - α-MSH (α-меланоциттерді ынталандыратын гормон) алынған трипептид және колитке қарсы қабынуға қарсы әсері бар. Алайда КПВ ерітіндісі тік ішекке енгізу кезінде өте тұрақсыз, оның емдік әсеріне әсер етеді. Зерттеуде цистеаминмен егілген γ-полиглутамин қышқылы (SH-PGA) цистеаминді γ-PGA карбоксил тобымен біріктіру арқылы синтезделді. Көлденең байланыстырушы агентті қолданбай, сульфгидрильді топтардың өзара байланысы арқылы 4% полимерлі SH-PGA гидрогелі түзілді. KPV/SH-PGA гидрогелі 0,01-10 Гц жиілікте сәйкес тұтқыр модульден (G'') жоғары серпімділік модулін (G') көрсетті, жақсы механикалық тұрақтылық пен тік ішекті енгізу үшін тиімді болатын ығысудың жіңішкеру әрекетін көрсетті. Сонымен бірге SH-PGA гидрогельіндегі КПВ тұрақтылығы айтарлықтай артты. KPV/SH-PGA гидрогелінен 20 минут ішінде КПВ-ның тек 30%-ы шығарылды, содан кейін үздіксіз босату тәртібі [1].
Колит белгілерін жеңілдету:
2,4,6-тринитробензол сульфон қышқылы (TNBS) индукциялаған ойық жаралы колиті бар егеуқұйрықтарға жүргізілген тәжірибелер арқылы KPV/SH-PGA гидрогельінің колитке емдік әсері күшейтілгені расталды. KPV/SH-PGA гидрогельін тік ішек арқылы енгізгеннен кейін колит симптомдары, соның ішінде салмақ жоғалту және ауру белсенділігі индексі көрсеткіштері айтарлықтай жеңілдеді. Сонымен қатар, KPV/SH-PGA гидрогельімен емдеу TNBS енгізілген егеуқұйрықтардағы тоқ ішектің қысқаруын болдырмайды және тоқ ішек миелопероксидазасының деңгейін төмендетті. KPV/SH-PGA гидрогелімен емдегеннен кейін тоқ ішектің морфологиясы, оның ішінде эпителиальды тосқауыл, крипттер және бұзылмаған бокал жасушалары қалпына келтірілді. Сонымен қатар, KPV/SH-PGA гидрогелі ісік некрозының факторы α және интерлейкин 6 сияқты қабынуға қарсы цитокиндердің экспрессиясын төмендетті [1].
Ішектің қабыну ауруларының тышқан үлгілеріндегі әсер ету механизмі
DSS колит үлгісі: DSS колит үлгісінде KPV емдеу ертерек қалпына келтіруге және салмақты қалпына келтіруді айтарлықтай жақсартуға әкелді. Гистологиялық тұрғыдан КПВ-мен өңделген тышқандардағы қабыну инфильтрациясы айтарлықтай төмендеді, бұл KPV емдеуден кейін тоқ ішек тініндегі миелопероксидаза (МПО) белсенділігінің айтарлықтай төмендеуімен расталды [2].
CD45RB (hi) трансферттік колит моделі:
Жоғарыда келтірілген тұжырымдарды растай отырып, тасымалданған колиттің KPV емдеуі аурудың қалпына келуіне, салмақтың қалпына келуіне және гистологиялық тұрғыдан қабыну өзгерістерінің төмендеуіне әкелді [2].
MC1Re/e тінтуір үлгісі:
Функционалды емес меланокортин-1 рецепторын (MC1Re/e) білдіретін тышқандарда KPV емдеу DSS колиті кезінде емдеу тобындағы барлық жануарларды өлімнен құтқарды. Бұл KPV қабынуға қарсы әсері MC1R сигналынан ішінара тәуелсіз болып көрінетінін көрсетеді [2].
Бронх эпителий жасушаларының қабынуындағы әсер ету механизмі
Мен NF-κB сигнализациясын тежеймін:
Адамның өлмейтін бронх эпителий жасушаларында меланокортинмен байланысты пептид KPV және тыныс жолдары эпителийінің агонисті α-MSH (MC3R) сәйкесінше p65RelA ядролық импортын тежеу және эпителий MC3R белсендіру арқылы NF-κB сигналын тежеді. Атап айтқанда, KPV әсері оның ядролық импортымен байланысты, ол YFP белгісімен белгіленген p65RelA ядролық транслокациясын тежей алады. Сонымен қатар, KPV және Imp-α/β байланыстыру орындары p65RelA-да болады, мүмкін 7 және 8 импортин-α армадилло домендерін блоктауды қамтиды [3].
Химиотерапиядан туындаған ауыз қуысының шырышты қабығының әсер ету механизмі
Бактерияға қарсы, қабынуға қарсы және қалпына келтіретін әсерлері:
Матрица ретінде температураға сезімтал PLGA-PEG-PLGA (PPP) және адгезияны күшейткіш ретінде тән бактерияға қарсы белсенділігі бар эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) пайдалану арқылы in-situ шырышты қабықша адгезивті гидрогель (PPP_E) сәтті дайындалды. KPV трипептидінің салқын PPP_2% E прекурсоры ерітіндісінде KPV@PPP_2% E гидрогельін дайындау үшін үлгілік препарат ретінде ерітілді. Қабынуға қарсы белсенділік және PPP-2% E гидрогельіндегі KPV жасушалық миграциясын ынталандыру әлеуеті жақсы сақталған. Сонымен қатар, KPV@PPP_2% E алтын түсті стафилококкқа қарсы күшті бактерияға қарсы әсерге ие болды. KPV@PPP_2% E гидрогелі химиотерапиядан туындаған ауыз қуысының шырышты қабығы бар егеуқұйрықтардың қызыл иек шырышты қабығына қолданылғанда, ол тез гидрогельге айналады және 7 сағат бойы жара бетіне жабысып, егеуқұйрықтардың тағам қабылдауын және салмағын қалпына келтіруді айтарлықтай жақсартады. Сонымен қатар, CK10 және PCNA экспрессиясын ілгерілету арқылы KPV@PPP_E гидрогелі ойық гингиваның тіндік морфологиясын да жақсы қалпына келтірді. Сонымен қатар, KPV@PPP_2% E гидрогелі қабыну цитокиндерін, соның ішінде IL-1β және TNF-α-ны айтарлықтай тежеп, сонымен бірге IL-10-ны жоғарылатты [4].
Дереккөз: PubMed [5]
КПВ препараттарының клиникалық қолдану жағдайлары қандай?
Ойық жаралы колитті емдеу
Өздігінен айқаспалы гидрогель арқылы енгізу:
Зерттеуде цистеаминмен егілген γ-полиглутамин қышқылы (SH-PGA) синтезделіп, KPV трипептидін тұрақтандыру үшін гидрогельге айналдырылды [1] . KPV/SH-PGA гидрогелі 2,4,6-тринитробензол сульфон қышқылымен (TNBS) индукцияланған ойық жаралы колиттің егеуқұйрық үлгісінде жақсы емдік әсерлерін көрсетті. Атап айтқанда, тік ішекті енгізгеннен кейін салмақ жоғалту және ауру белсенділігі индексі сияқты колит белгілері айтарлықтай жеңілдетілді, сонымен қатар TNBS инъекциясы енгізілген егеуқұйрықтардағы тоқ ішектің қысқаруын болдырмайды және тоқ ішек миелопероксидазасының деңгейін төмендете алады. Бұл ретте тоқ ішектің морфологиясы, соның ішінде эпителиалды тосқауыл, крипттер және бұзылмаған бокал жасушалары KPV/SH-PGA гидрогелімен өңделгеннен кейін қалпына келтірілді, сонымен қатар гидрогель ісік некрозының факторы α және интерлейкин 6 сияқты қабынуға қарсы цитокиндердің экспрессиясын төмендетті.
Қос желілі гидрогель арқылы басқару:
Басқа зерттеу тиол-малеймидті айқаспалы байланыс және тиолдардың өздігінен тотығуы арқылы малеленген γ-полиглутамин қышқылы мен тиолданған γ-полиглутамин қышқылынан түзілген қос желілі гидрогельді (PMSP) құрастырды [5] . Бұл гидрогель сау шырышты қабатқа емес, қабынған шырышты қабатқа жабыса алады және жақсы механикалық беріктігі мен биологиялық адгезиясына ие. KPV модельдік препарат ретінде электростатикалық әрекеттесу арқылы PMSP арқылы оңай қабылданады, осылайша жоғары температура жағдайында өзінің биологиялық белсенділігін ұзақ уақыт сақтайды. TNBS индукцияланған колиті бар егеуқұйрықтарда PMSP-KPV ректалды енгізгеннен кейін КПВ колитке жеңілдететін әсері айтарлықтай жақсарды және тоқ ішектің эпителиальды тосқауылдары тиімді қалпына келтірілді. Сонымен қатар, PMSP-KPV сонымен қатар ішек флорасын реттеп, ішектегі пайдалы микроорганизмдердің көптігін айтарлықтай арттырды.
Химиотерапиядан туындаған ауыз қуысының шырышты қабығына
Матрица ретінде температураға сезімтал PLGA-PEG-PLGA (PPP) және адгезияны күшейткіш ретінде эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) қолдану арқылы in-situ шырышты жабысқақ гидрогель (PPP_E) дайындалды [4] . KPV трипептидінің салқын PPP_2% E прекурсоры ерітіндісінде KPV@PPP_2% E гидрогельін дайындау үшін үлгілік препарат ретінде ерітілді. Бұл гидрогель химиотерапиядан туындаған ауыз қуысының шырышты қабығына қабынуға қарсы, бактерияға қарсы және қалпына келтіретін әсерге ие. Атап айтқанда, ол KPV қабынуға қарсы белсенділігін және жасуша миграциясын ынталандыру әлеуетін сақтай алады және алтын стафилококкқа қарсы күшті бактерияға қарсы әсері бар. Химиотерапиядан туындаған ауыз қуысының шырышты қабығы бар егеуқұйрықтардың қызыл иектің шырышты қабығына енгізгеннен кейін PPP_2% E прекурсоры ерітіндісі тез гидрогельге айналды және 7 сағат бойы жара бетіне жабысты. KPV@PPP_2% E гидрогельімен емдеу егеуқұйрықтардың тағам қабылдауын және салмағын қалпына келтіруді айтарлықтай жақсартты, CK10 және PCNA экспрессиясын жақсартты, жараланған қызыл иектің тіндік морфологиясын жақсы қалпына келтірді және сонымен бірге IL-1β және Tα-1Fre экспрессиясы сияқты қабыну цитокиндерін айтарлықтай тежеді. Бұл гидрогель сонымен қатар метициллинге төзімді Staphylococcus aureus (MRSA) жұқтырған қызыл иек жарасының жараларына бактерияға қарсы әсер етеді және қабыну жасушаларының шырышты қабық асты тініне инфильтрациясын айтарлықтай тежейді.
Ішектің қабыну ауруларын емдеу
Кейбір зерттеулер КПВ ішектің қабыну аурулары (IBD) үшін жаңа емдік препарат болуы мүмкін екенін көрсетті [6] . Адамның ішек эпителий жасушаларында (Caco2-BBE және HT29-Cl.19A) және адамның Т жасушаларында (Jurkat) қабынуға қарсы цитокиндермен стимуляциядан кейін КПВ қосылуы NF-κB және MAP киназасының қабыну сигналдық жолдарының белсенділенуін тежей алады және секреторлық секреторлы секретаминді азайтады. Зерттеу KPV иммундық және ішек эпителий жасушаларында көрсетілген hPepT1 арқылы әрекет ететінін анықтады. Сонымен қатар, натрий декстран сульфаты (DSS) және TNBS индукцияланған колиттің тінтуір үлгілерінде КПВ пероральді қабылдау қабынуға қарсы цитокиндердің экспрессиясын және колит жиілігін төмендетуі мүмкін.
Қорытындылай келе, үлкен әлеуеті бар биоактивті зат ретінде КПВ әртүрлі ауруларды емдеуде бірегей артықшылықтарды көрсетеді. Ішектің қабыну ауруы саласында, тінтуір үлгісіндегі эксперименттерде немесе ойық жаралы колитке арналған әртүрлі енгізу әдістерін зерттеуде, KPV қабыну инфильтрациясын тиімді төмендетеді, тіндердің морфологиясын жақсартады, цитокиндердің экспрессиясын реттейді және PepT1 тасымалдау сияқты механизмдер арқылы маңызды қабынуға қарсы әсерлер көрсете алады. Химиотерапиядан туындаған ауыз қуысының шырышты қабығын емдеуде арнайы матрицамен және адгезияны күшейткішпен дайындалған КПВ бар гидрогель тек қабынуға қарсы және жасуша миграциясын ынталандыратын әрекеттерді сақтап қана қоймайды, сонымен қатар егеуқұйрықтардың тиісті белгілерін айтарлықтай жақсартатын және тіндердің қалпына келуіне ықпал ететін күшті бактерияға қарсы қабілетке ие. КПВ-ның қазіргі клиникалық қолдану жағдайлары әлі де шектеулі болғанымен, бар зерттеу нәтижелері оның емдік мәнін толық көрсетеді. Болашақта дәрі-дәрмектің тұрақтылығы мен жеткізу тиімділігін арттыру, клиникалық көрсеткіштерді кеңейту және клиникалық мониторинг пен басқаруды күшейту бойынша терең зерттеулерде жетістіктерге қол жеткізуге болатын болса, KPV пациенттердің көпшілігі үшін жоғары сапалы және тиімді емдеу нұсқаларын береді және клиникалық емдеуде маңыздырақ рөл атқарады деп күтілуде.
Автор туралы
Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.
Ғылыми журналдың авторы
Далмассо Джи – медицина, биохимия және генетиканы басқа салалармен қатар зерттеу бағыттарымен айналысатын медицина саласындағы зерттеуші. Ол бірнеше беделді мекемелерде, соның ішінде Клермон Оверн университетінде (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Клермон университетінде, Джорджия мемлекеттік университетінде, Эмори университетінде, Кот-д'Азур университетінде және Рисидадток университетінде жұмыс істеді. Бұл институттар өз салаларында жоғары беделге ие және Dalmasso G-тің олармен ынтымақтастығы байланысты пәндердің алға жылжуына ықпал етті. Оның зерттеу нәтижелері медицина ғылымының дамуы үшін, әсіресе ауруларды емдеу нәтижелері мен пациенттердің өмір сүру сапасын жақсартуда үлкен маңызға ие болуы мүмкін. Далмассо Г дәйексөз [6] сілтемесінде келтірілген.
