|
1 комплект (10 флаконов)
| Количество: | |
|---|---|
▎ Структура ТКПВ
Источник: PubChem |
Конденсированный ИЮПАК: H-Lys-Pro-Val-OH Молекулярная 16CHNO30: 4формула 4 Молекулярный вес: 342,43 г/моль Номер CAS: 67727-97-3 ПабХим CID: 125672 Синонимы: Мш (11-13)；альфа-Мш (11-13)；АКТГ-(11-13) |
▎ Исследования КПВ
Какова основа исследования КПВ?
КПВ представляет собой трипептид, полученный из α-меланоцитстимулирующего гормона (α-MSH). α-MSH — это полипептидный гормон с множеством биологических функций, играющий важную роль в регулировании пигментации кожи, иммунной регуляции и других аспектах. В составе α-MSH КПВ выделен и глубоко изучен. Хотя в последние годы в области медицины был достигнут некоторый прогресс, варианты лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) по-прежнему неудовлетворительны, а частота хирургических вмешательств остается высокой. Поэтому поиск новых и эффективных методов лечения стал актуальной задачей. ВЗК включают язвенный колит, болезнь Крона и др., которые характеризуются хроническим воспалением кишечника и серьезно влияют на качество жизни больных. Современные методы лечения включают медикаментозную терапию и хирургическое лечение, но оба имеют определенные ограничения. В последние годы были описаны противовоспалительные эффекты пептидов меланокортина, таких как α-MSH, при колите декстрансульфата натрия (DSS) у мышей. Это дает ключ к изучению противовоспалительного потенциала КПВ. α-MSH выполняет такие функции, как иммунная регуляция и облегчение воспаления, а полученный из него трипептид KPV также считается, возможно, обладающим аналогичными противовоспалительными свойствами.
Каков механизм действия КПВ?
Механизм действия при язвенном колите
Повышение стабильности и удобства ректального введения:
КПВ (Lys-Pro-Val) представляет собой трипептид, полученный из α-MSH (α-меланоцитстимулирующего гормона) и обладающий противовоспалительным действием при колите. Однако раствор КПВ очень нестабилен при ректальном введении, что влияет на его терапевтический эффект. В ходе исследования γ-полиглутаминовая кислота с привитым цистеамином (SH-PGA) была синтезирована путем объединения цистеамина с карбоксильной группой γ-PGA. Без использования сшивающего агента за счет самосшивки сульфгидрильных групп был образован гидрогель SH-PGA с содержанием полимера 4%. Гидрогель KPV/SH-PGA показал модуль упругости (G') выше, чем соответствующий модуль вязкости (G'') при 0,01-10 Гц, демонстрируя хорошую механическую стабильность и способность к разжижению при сдвиге, что полезно для ректального введения. При этом стабильность КПВ в гидрогеле SH-PGA значительно повышалась. Только 30% КПВ высвободилось из гидрогеля КПВ/SH-PGA в течение 20 минут, после чего наблюдалось непрерывное высвобождение [1]..
Облегчение симптомов колита:
В экспериментах на крысах с язвенным колитом, индуцированным 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (ТНБС), было подтверждено усиленное терапевтическое действие гидрогеля КПВ/SH-PGA на колит. После ректального введения гидрогеля KPV/SH-PGA симптомы колита, включая потерю веса и индекс активности заболевания, значительно облегчались. Кроме того, обработка гидрогелем KPV/SH-PGA предотвращала укорочение толстой кишки у крыс, которым вводили TNBS, и снижала уровень толстокишечной миелопероксидазы. После обработки гидрогелем КПВ/SH-PGA морфология толстой кишки, включая эпителиальный барьер, крипты и интактные бокаловидные клетки, восстанавливалась. В то же время гидрогель KPV/SH-PGA снижал экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α и интерлейкин 6 [1]..
Механизм действия на мышиных моделях воспалительного заболевания кишечника
Модель колита DSS. В модели колита DSS лечение КПВ привело к более раннему выздоровлению и значительному ускорению восстановления веса. Гистологически воспалительная инфильтрация у мышей, получавших КПВ, была значительно уменьшена, что подтверждалось значительным снижением активности миелопероксидазы (МПО) в ткани толстой кишки после обработки КПВ [2]..
Модель трансферного колита CD45RB (hi):
Подтверждая вышеизложенные выводы, лечение перенесенного колита КПВ привело к выздоровлению, восстановлению веса и уменьшению воспалительных изменений с гистологической точки зрения [2]..
Модель мыши MC1Re/e:
У мышей, экспрессирующих нефункциональный рецептор меланокортина-1 (MC1Re/e), обработка KPV спасла всех животных в группе лечения от смерти во время колита DSS. Это указывает на то, что противовоспалительный эффект KPV, по-видимому, по крайней мере частично не зависит от передачи сигналов MC1R [2]..
Механизм действия при воспалении эпителиоцитов бронхов.
Я подавляю передачу сигналов NF-κB:
В иммортализованных эпителиальных клетках бронхов человека родственный меланокортину пептид KPV и агонист α-MSH эпителия дыхательных путей (MC3R) ингибировали передачу сигналов NF-κB путем ингибирования ядерного импорта p65RelA и активации эпителиального MC3R соответственно. В частности, эффект KPV связан с его ядерным импортом, который может ингибировать ядерную транслокацию p65RelA, меченного YFP. В то же время сайты связывания KPV и Imp-α/β находятся на p65RelA, что, возможно, связано с блокировкой импортина-α доменов броненосцев 7 и 8 [3].
Механизм действия при мукозите полости рта, вызванном химиотерапией
Антибактериальное, противовоспалительное и восстанавливающее действие:
Используя термочувствительный PLGA-PEG-PLGA (PPP) в качестве матрицы и эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) с присущей ему антибактериальной активностью в качестве усилителя адгезии, был успешно получен адгезивный гидрогель слизистой оболочки in situ (PPP_E). Трипептид KPV растворяли в холодном растворе предшественника PPP_2% E в качестве модельного лекарственного средства для приготовления гидрогеля KPV@PPP_2% E. Противовоспалительная активность и способность стимулировать миграцию клеток KPV в гидрогеле PPP-2% E хорошо сохранялись. Кроме того, КПВ@ППП_2%Е обладал выраженным антибактериальным действием в отношении золотистого стафилококка. Когда гидрогель KPV@PPP_2% E был нанесен на слизистую оболочку десен крыс с мукозитом полости рта, вызванным химиотерапией, он мог быстро трансформироваться в гидрогель и прилипать к раневой поверхности в течение 7 часов, что значительно улучшало потребление пищи и восстановление веса крыс. В то же время, способствуя экспрессии CK10 и PCNA, гидрогель KPV@PPP_E также хорошо восстанавливал морфологию тканей изъязвленной десны. Кроме того, гидрогель KPV@PPP_2% E значительно ингибировал воспалительные цитокины, включая IL-1β и TNF-α, и в то же время повышал уровень IL-10 [4]..
Источник: PubMed [5]
Каковы случаи клинического применения препаратов КПВ?
Лечение язвенного колита
Введение через самосшивающийся гидрогель:
В ходе исследования γ-полиглутаминовая кислота с привитым цистеамином (SH-PGA) была синтезирована и превращена в гидрогель для стабилизации трипептида KPV [1] . Гидрогель KPV/SH-PGA показал хорошие терапевтические эффекты на крысиной модели язвенного колита, вызванного 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS). В частности, после ректального введения симптомы колита, такие как потеря веса и индекс активности заболевания, были значительно облегчены, а также это могло предотвратить укорочение толстой кишки у крыс, которым вводили TNBS, и снизить уровень толстокишечной миелопероксидазы. В то же время после обработки гидрогелем KPV/SH-PGA морфология толстой кишки, включая эпителиальный барьер, крипты и интактные бокаловидные клетки, восстанавливалась, а гидрогель также снижал экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α и интерлейкин 6.
Введение через гидрогель с двойной сеткой:
В другом исследовании был создан гидрогель с двойной сеткой (PMSP), образованный малеинированной γ-полиглутаминовой кислотой и тиолированной γ-полиглутаминовой кислотой посредством сшивки тиол-малеимида и самоокисления тиолов [5] . Этот гидрогель может специфически прилипать к воспаленной слизистой оболочке, а не к здоровой слизистой оболочке, и обладает хорошей механической прочностью и биологической адгезией. КПВ, как модельный препарат, легко захватывается ПМСП посредством электростатического взаимодействия, что позволяет сохранять его биологическую активность в течение более длительного времени в условиях высоких температур. У крыс с колитом, индуцированным ТНБС, после ректального введения ПМСП-КПВ значительно улучшалось смягчающее действие КПВ на колит и эффективно восстанавливался эпителиальный барьер толстой кишки. Кроме того, ПМСП-КПВ также регулировал кишечную флору и значительно увеличивал количество полезных микроорганизмов в кишечнике.
При мукозите полости рта, вызванном химиотерапией
Адгезивный гидрогель слизистой оболочки in-situ (PPP_E) был приготовлен с использованием термочувствительного PLGA-PEG-PLGA (PPP) в качестве матрицы и эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG) в качестве усилителя адгезии [4] . Трипептид KPV растворяли в холодном растворе предшественника PPP_2% E в качестве модельного лекарственного средства для приготовления гидрогеля KPV@PPP_2% E. Этот гидрогель оказывает противовоспалительное, антибактериальное и восстанавливающее действие при мукозите полости рта, вызванном химиотерапией. В частности, он может поддерживать противовоспалительную активность КПВ и способность стимулировать миграцию клеток, а также оказывает сильное антибактериальное действие против золотистого стафилококка. После введения в слизистую оболочку десен крыс с мукозитом полости рта, вызванным химиотерапией, раствор предшественника PPP_2% E быстро трансформировался в гидрогель и прикреплялся к раневой поверхности в течение 7 часов. Лечение гидрогелем KPV@PPP_2% E значительно улучшало потребление пищи и восстановление веса крыс, способствовало экспрессии CK10 и PCNA, хорошо восстанавливало морфологию тканей изъязвленной десны и в то же время значительно ингибировало воспалительные цитокины, такие как IL-1β и TNF-α, и повышало экспрессию IL-10. Этот гидрогель также оказывает антибактериальное действие на язвенные раны десен, инфицированные метициллинорезистентным золотистым стафилококком (MRSA), и существенно подавляет инфильтрацию воспалительных клеток в подслизистую ткань.
Лечение воспалительных заболеваний кишечника
Некоторые исследования показали, что КПВ может стать новым терапевтическим препаратом для лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) [6] . В эпителиальных клетках кишечника человека (Caco2-BBE и HT29-Cl.19A) и Т-клетках человека (Jurkat) после стимуляции провоспалительными цитокинами добавление KPV может ингибировать активацию воспалительных сигнальных путей NF-κB и MAP-киназы и снижать секрецию провоспалительных цитокинов. Исследование показало, что KPV действует через hPepT1, экспрессируемый в иммунных и кишечных эпителиальных клетках. Кроме того, на мышиных моделях колита, вызванного декстрансульфатом натрия (DSS) и TNBS, пероральное введение KPV может снизить экспрессию провоспалительных цитокинов и частоту возникновения колита.
В заключение, как биологически активное вещество с большим потенциалом, КПВ демонстрирует уникальные преимущества при лечении различных заболеваний. В области воспалительных заболеваний кишечника, будь то в экспериментах на мышах или при изучении различных методов введения при язвенном колите, KPV может эффективно уменьшать воспалительную инфильтрацию, улучшать морфологию тканей, регулировать экспрессию цитокинов и оказывать значительное противовоспалительное действие посредством таких механизмов, как транспорт PepT1. При лечении мукозита полости рта, вызванного химиотерапией, гидрогель, содержащий КПВ, приготовленный со специальной матрицей и усилителем адгезии, может не только сохранять свою противовоспалительную и способствующую миграции клеток активность, но также обладает мощной антибактериальной способностью, значительно улучшая соответствующие симптомы у крыс и способствуя восстановлению тканей. Хотя текущие случаи клинического применения КПВ все еще ограничены, существующие результаты исследований полностью демонстрируют его терапевтическую ценность. В будущем, если будут достигнуты прорывы в углубленных исследованиях по улучшению стабильности и эффективности доставки лекарств, расширению клинических показаний и усилению клинического мониторинга и управления, KPV, как ожидается, предоставит больше высококачественных и эффективных вариантов лечения для большего числа пациентов и будет играть более важную роль в клиническом лечении.
Об авторе
Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны компанией Cocer Peptides.
Автор научного журнала
Далмассо Дж. — исследователь в области медицины, его исследовательские направления охватывают, среди прочего, медицину, биохимию и генетику. Он работал в нескольких престижных учреждениях, в том числе в Университете Клермон-Овернь (УЦА), CHU Клермон-Ферран, INRAE, Национальном институте здравоохранения и медицинских исследований (Inserm), Университете Клермона, Университете штата Джорджия, Университете Эмори, Университете Лазурного берега и Национальном университете Рио-Куарто. Эти учреждения пользуются высокой репутацией в своих областях, и сотрудничество Далмассо Джи с ними способствовало развитию смежных дисциплин. Результаты его исследований могут иметь большое значение для развития медицинской науки, особенно для улучшения результатов лечения заболеваний и качества жизни пациентов. Далмассо G указан в ссылке на цитирование [6].
