|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Struktura TKPV
Izvor: PubChem |
IUPAC kondenzirano: H-Lys-Pro-Val-OH Molekulska formula: C 16H 30N 4O4 Molekulska težina: 342,43 g/mol CAS broj: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Sinonimi: Msh (11-13)；alfa-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ KPV istraživanje
Koja je istraživačka pozadina KPV-a?
KPV je tripeptid izveden iz α-melanocit-stimulirajućeg hormona (α-MSH). α-MSH je polipeptidni hormon s višestrukim biološkim funkcijama, igra važnu ulogu u regulaciji pigmentacije kože, imunološkoj regulaciji i drugim aspektima. Kao dio α-MSH, KPV je izoliran i duboko proučavan. Iako je posljednjih godina postignut određeni napredak u području medicine, mogućnosti liječenja upalne bolesti crijeva (IBD) još uvijek nisu zadovoljavajuće, a stopa kirurških zahvata i dalje je visoka. Stoga je pronalaženje novih i učinkovitih metoda liječenja postalo hitan zadatak. IBD uključuje ulcerozni kolitis, Crohnovu bolest i dr., koji su karakterizirani kroničnom upalom crijeva i ozbiljno utječu na kvalitetu života bolesnika. Trenutačne metode liječenja uključuju terapiju lijekovima i kirurško liječenje, ali obje imaju određena ograničenja. Posljednjih godina, protuupalni učinci peptida melanokortina kao što je α-MSH opisani su kod dekstran sulfat natrij (DSS) kolitisa kod miševa. To daje naznaku za proučavanje protuupalnog potencijala KPV-a. α-MSH ima funkcije kao što su imunološka regulacija i ublažavanje upale, a za tripeptid KPV izveden iz njega također se smatra da ima slična protuupalna svojstva.
Kakav je mehanizam djelovanja KPV?
Mehanizam djelovanja kod ulceroznog kolitisa
Poboljšanje stabilnosti i pogodnost rektalne primjene:
KPV (Lys-Pro-Val) je tripeptid izveden iz α-MSH (α-melanocit-stimulirajućeg hormona) i ima protuupalni učinak protiv kolitisa. Međutim, otopina KPV je vrlo nestabilna tijekom rektalne primjene, što utječe na njen terapeutski učinak. U studiji je sintetizirana γ-poliglutaminska kiselina (SH-PGA) s cijepljenim cisteaminom kombiniranjem cisteamina s karboksilnom skupinom γ-PGA. Bez upotrebe sredstva za umrežavanje, SH-PGA hidrogel sa sadržajem polimera od 4% formiran je samoumreženjem sulfhidrilnih skupina. Hidrogel KPV/SH-PGA pokazao je modul elastičnosti (G') veći od odgovarajućeg modula viskoznosti (G'') na 0,01-10 Hz, pokazujući dobru mehaničku stabilnost i ponašanje pri smicanju, što je korisno za rektalnu primjenu. Istovremeno je značajno povećana stabilnost KPV u hidrogelu SH-PGA. Samo 30% KPV-a otpušteno je iz KPV/SH-PGA hidrogela unutar 20 minuta, nakon čega je uslijedilo kontinuirano otpuštanje [1].
Ublažavanje simptoma kolitisa:
Eksperimentima na štakorima s ulceroznim kolitisom izazvanim 2,4,6-trinitrobenzen sulfonskom kiselinom (TNBS) potvrđeno je pojačano terapeutsko djelovanje KPV/SH-PGA hidrogela na kolitis. Nakon rektalne primjene KPV/SH-PGA hidrogela, simptomi kolitisa uključujući gubitak tjelesne težine i rezultate indeksa aktivnosti bolesti značajno su ublaženi. Osim toga, tretman hidrogelom KPV/SH-PGA spriječio je skraćivanje debelog crijeva kod štakora kojima je ubrizgan TNBS i smanjio razinu mijeloperoksidaze debelog crijeva. Nakon tretmana KPV/SH-PGA hidrogelom, morfologija debelog crijeva, uključujući epitelnu barijeru, kripte i intaktne vrčaste stanice, je obnovljena. U isto vrijeme, hidrogel KPV/SH-PGA smanjio je ekspresiju proupalnih citokina kao što su faktor tumorske nekroze α i interleukin 6 [1].
Mehanizam djelovanja u mišjim modelima upalne bolesti crijeva
DSS model kolitisa: U DSS modelu kolitisa, liječenje KPV-om dovelo je do ranijeg oporavka i značajno poboljšanog oporavka težine. Histološki, upalna infiltracija u miševa tretiranih KPV-om značajno je smanjena, što je potvrđeno značajnim smanjenjem aktivnosti mijeloperoksidaze (MPO) u tkivu debelog crijeva nakon liječenja KPV-om [2].
CD45RB (hi) model prijenosnog kolitisa:
Podržavajući gore navedene nalaze, KPV liječenje prenesenog kolitisa dovelo je do oporavka od bolesti, oporavka tjelesne težine i smanjenja upalnih promjena iz histološke perspektive [2].
MC1Re/e model miša:
Kod miševa koji eksprimiraju nefunkcionalni melanokortin-1 receptor (MC1Re/e), liječenje KPV-om spasilo je sve životinje u liječenoj skupini od smrti tijekom DSS kolitisa. To ukazuje da se čini da je protuupalni učinak KPV-a barem djelomično neovisan o signalizaciji MC1R [2].
Mehanizam djelovanja kod upale epitelnih stanica bronha
I inhibicija NF-κB signalizacije:
U besmrtnim ljudskim bronhijalnim epitelnim stanicama, peptid KPV povezan s melanokortinom i agonist α-MSH epitela dišnih putova (MC3R) inhibirali su NF-κB signalizaciju inhibicijom nuklearnog uvoza p65RelA odnosno aktiviranjem epitelnog MC3R. Točnije, učinak KPV-a povezan je s njegovim nuklearnim uvozom, koji može inhibirati nuklearnu translokaciju p65RelA obilježenog s YFP. U isto vrijeme, vezna mjesta KPV i Imp-α/β nalaze se na p65RelA, što vjerojatno uključuje blokiranje importin-α armadilo domena 7 i 8 [3].
Mehanizam djelovanja kod oralnog mukozitisa izazvanog kemoterapijom
Antibakterijski, protuupalni i obnavljajući učinak:
Upotrebom temperaturno osjetljivog PLGA-PEG-PLGA (PPP) kao matrice i epigalokatehin-3-galata (EGCG) s inherentnim antibakterijskim djelovanjem kao pojačivača adhezije, uspješno je pripremljen in situ mukozni adhezivni hidrogel (PPP_E). Tripeptid KPV je otopljen u hladnoj otopini prekursora PPP_2% E kao model lijeka za pripremu hidrogela KPV@PPP_2% E. Protuupalna aktivnost i potencijal poticanja stanične migracije KPV u PPP-2% E hidrogelu dobro su održani. Uz to, KPV@PPP_2% E imao je snažan antibakterijski učinak protiv Staphylococcus aureusa. Kada je hidrogel KPV@PPP_2% E primijenjen na sluznicu gingive štakora s oralnim mukozitisom izazvanim kemoterapijom, mogao se brzo transformirati u hidrogel i prianjati na površinu rane 7 sati, uvelike poboljšavajući unos hrane i oporavak težine štakora. U isto vrijeme, promicanjem ekspresije CK10 i PCNA, hidrogel KPV@PPP_E također je dobro popravio morfologiju tkiva ulcerirane gingive. Osim toga, hidrogel KPV@PPP_2% E značajno je inhibirao upalne citokine uključujući IL-1β i TNF-α, a u isto vrijeme pojačao je IL-10 [4].
Izvor: PubMed [5]
Koji su slučajevi kliničke primjene KPV lijekova?
Liječenje ulceroznog kolitisa
Primjena putem samoumrežujućeg hidrogela:
U studiji je sintetizirana γ-poliglutaminska kiselina (SH-PGA) presađena cisteaminom i napravljena u hidrogel za stabilizaciju tripeptida KPV [1] . Hidrogel KPV/SH-PGA pokazao je dobre terapeutske učinke u štakorskom modelu ulceroznog kolitisa izazvanog 2,4,6-trinitrobenzen sulfonskom kiselinom (TNBS). Konkretno, nakon rektalne primjene, simptomi kolitisa kao što su gubitak tjelesne težine i rezultati indeksa aktivnosti bolesti bili su značajno ublaženi, a također bi moglo spriječiti skraćivanje debelog crijeva kod štakora kojima je ubrizgan TNBS i smanjiti razinu mijeloperoksidaze u debelom crijevu. U isto vrijeme, morfologija debelog crijeva, uključujući epitelnu barijeru, kripte i intaktne vrčaste stanice, obnovljena je nakon tretmana hidrogelom KPV/SH-PGA, a hidrogel je također smanjio ekspresiju proupalnih citokina kao što su faktor nekroze tumora α i interleukin 6.
Primjena kroz hidrogel s dvostrukom mrežom:
Druga studija konstruirala je hidrogel s dvostrukom mrežom (PMSP) formiran maleiranom γ-poliglutaminskom kiselinom i tioliranom γ-poliglutaminskom kiselinom tiol-maleimidnim umrežavanjem i samooksidacijom tiola [5] . Ovaj hidrogel može specifično prianjati na upaljenu sluznicu, a ne na zdravu sluznicu, te ima dobru mehaničku čvrstoću i biološku adheziju. KPV, kao model lijeka, PMSP lako hvata elektrostatskom interakcijom, održavajući tako svoju biološku aktivnost dulje vrijeme u uvjetima visoke temperature. U štakora s kolitisom izazvanim TNBS-om, nakon rektalne primjene PMSP-KPV-a, učinak ublažavanja KPV-a na kolitis je značajno poboljšan, a epitelna barijera debelog crijeva je učinkovito obnovljena. Osim toga, PMSP-KPV regulirao je i crijevnu floru te značajno povećao brojnost korisnih mikroorganizama u crijevima.
Za oralni mukozitis izazvan kemoterapijom
In-situ mukozni adhezivni hidrogel (PPP_E) pripremljen je korištenjem temperaturno osjetljivog PLGA-PEG-PLGA (PPP) kao matrice i epigalokatehin-3-galata (EGCG) kao pojačivača adhezije [4] . Tripeptid KPV je otopljen u hladnoj otopini prekursora PPP_2% E kao model lijeka za pripremu hidrogela KPV@PPP_2% E. Ovaj hidrogel ima protuupalne, antibakterijske i obnavljajuće učinke na oralni mukozitis izazvan kemoterapijom. Točnije, može održati protuupalnu aktivnost KPV-a i potencijal poticanja migracije stanica, te ima snažan antibakterijski učinak protiv Staphylococcus aureusa. Nakon primjene na sluznicu gingive štakora s oralnim mukozitisom izazvanim kemoterapijom, otopina prekursora PPP_2% E brzo se transformirala u hidrogel i zalijepila za površinu rane 7 sati. Tretman hidrogelom KPV@PPP_2% E uvelike je poboljšao unos hrane i oporavak tjelesne težine štakora, pospješio ekspresiju CK10 i PCNA, dobro popravio morfologiju tkiva ulcerirane gingive, a u isto vrijeme značajno inhibirao upalne citokine kao što su IL-1β i TNF-α, te povećao ekspresiju IL-10. Ovaj hidrogel također djeluje antibakterijski na rane gingive inficirane meticilin-rezistentnim Staphylococcus aureusom (MRSA), te značajno inhibira infiltraciju upalnih stanica u submukozno tkivo.
Liječenje upalne bolesti crijeva
Neka su istraživanja pokazala da bi KPV mogao biti novi terapijski lijek za upalnu bolest crijeva (IBD) [6] . U ljudskim intestinalnim epitelnim stanicama (Caco2-BBE i HT29-Cl.19A) i ljudskim T stanicama (Jurkat), nakon stimulacije proupalnim citokinima, dodatak KPV može inhibirati aktivaciju upalnih signalnih putova NF-κB i MAP kinaze i smanjiti izlučivanje proupalnih citokina. Studija je otkrila da KPV djeluje putem hPepT1 izraženog u imunološkim i intestinalnim epitelnim stanicama. Osim toga, u mišjim modelima kolitisa izazvanog natrijevim dekstran sulfatom (DSS) i TNBS-om, oralna primjena KPV-a može smanjiti ekspresiju proupalnih citokina i incidenciju kolitisa.
Zaključno, kao bioaktivna tvar s velikim potencijalom, KPV pokazuje jedinstvene prednosti u liječenju raznih bolesti. U području upalne bolesti crijeva, bilo u pokusima na modelu miša ili u istraživanju različitih metoda primjene za ulcerozni kolitis, KPV može učinkovito smanjiti upalnu infiltraciju, poboljšati morfologiju tkiva, regulirati ekspresiju citokina i pokazati značajne protuupalne učinke kroz mehanizme kao što je transport PepT1. U liječenju oralnog mukozitisa izazvanog kemoterapijom, hidrogel koji sadrži KPV pripremljen sa specifičnom matricom i pojačivačem prianjanja ne samo da može zadržati svoje protuupalne aktivnosti i aktivnosti poticanja migracije stanica, već ima i snažnu antibakterijsku sposobnost, značajno poboljšavajući povezane simptome kod štakora i potičući popravak tkiva. Iako su trenutačni slučajevi kliničke primjene KPV-a još uvijek ograničeni, postojeći rezultati istraživanja u potpunosti pokazuju njegovu terapijsku vrijednost. U budućnosti, ako se pomaci mogu postići u dubinskom istraživanju poboljšanja stabilnosti lijeka i učinkovitosti isporuke, proširenju kliničkih indikacija i jačanju kliničkog praćenja i upravljanja, očekuje se da će KPV donijeti više kvalitetnih i učinkovitih mogućnosti liječenja za više pacijenata i igrati važniju ulogu u kliničkom liječenju.
O autoru
Cocer Peptides sve je istražio, uredio i sastavio gore navedene materijale.
Autor znanstvenog časopisa
Dalmasso G je istraživač u području medicine, s istraživačkim pravcima koji među ostalim područjima pokrivaju medicinu, biokemiju i genetiku. Radio je na nekoliko prestižnih institucija, uključujući Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur i Universidad Nacional Rio Cuarto. Te su institucije visoko cijenjene u svojim područjima, a suradnja Dalmasso G s njima pridonijela je napretku srodnih disciplina. Njegovi rezultati istraživanja mogu biti od velikog značaja za razvoj medicinske znanosti, posebice u poboljšanju ishoda liječenja bolesti i kvalitete života pacijenata. Dalmasso G je naveden u referencama citata [6].
