|
1 sett (10 hetteglass)
| Mengde: | |
|---|---|
▎ TKPV-struktur
Kilde: PubChem |
IUPAC kondensert：H-Lys-Pro-Val-OH Molekylformel: C 16H 30N 4O4 Molekylvekt: 342,43 g/mol CAS-nummer: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Synonymer: Msh (11-13)；alpha-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ KPV Research
Hva er forskningsbakgrunnen til KPV?
KPV er et tripeptid avledet fra α-melanocytt-stimulerende hormon (α-MSH). α-MSH er et polypeptidhormon med flere biologiske funksjoner, og spiller en viktig rolle i å regulere hudpigmentering, immunregulering og andre aspekter. Som en del av α-MSH har KPV blitt isolert og dypt studert. Selv om det er gjort noen fremskritt på det medisinske feltet de siste årene, er behandlingsalternativene for inflammatorisk tarmsykdom (IBD) fortsatt utilfredsstillende, og operasjonsraten er fortsatt høy. Derfor har det blitt en presserende oppgave å finne nye og effektive behandlingsmetoder. IBD inkluderer ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, etc., som er preget av kronisk tarmbetennelse og alvorlig påvirker pasientens livskvalitet. Dagens behandlingsmetoder inkluderer medikamentell terapi og kirurgisk behandling, men begge har visse begrensninger. De siste årene har de antiinflammatoriske effektene av melanokortinpeptider som α-MSH blitt beskrevet ved dekstransulfatnatrium (DSS) kolitt hos mus. Dette gir en pekepinn for å studere det antiinflammatoriske potensialet til KPV. α-MSH har funksjoner som immunregulering og betennelseslindring, og tripeptidet KPV avledet fra det anses også å muligens ha lignende anti-inflammatoriske egenskaper.
Hva er virkningsmekanismen til KPV?
Virkningsmekanisme ved ulcerøs kolitt
Forbedring av stabilitet og rektal administrering:
KPV (Lys-Pro-Val) er et tripeptid avledet fra α-MSH (α-melanocytt-stimulerende hormon) og har anti-inflammatoriske effekter mot kolitt. Imidlertid er KPV-løsningen svært ustabil under rektal administrering, noe som påvirker dens terapeutiske effekt. I studien ble cysteamin-podet y-polyglutaminsyre (SH-PGA) syntetisert ved å kombinere cysteamin med karboksylgruppen til y-PGA. Uten å bruke et tverrbindingsmiddel ble en 4% polymerinnhold SH-PGA-hydrogel dannet gjennom selv-tverrbinding av sulfhydrylgrupper. KPV/SH-PGA-hydrogelen viste en elastisitetsmodul (G') høyere enn den tilsvarende viskøse modulen (G'') ved 0,01-10 Hz, og viste god mekanisk stabilitet og skjærfortynnende oppførsel, noe som er fordelaktig for rektal administrering. Samtidig ble stabiliteten til KPV i SH-PGA-hydrogelen betydelig forbedret. Bare 30 % av KPV ble frigjort fra KPV/SH-PGA-hydrogelen innen 20 minutter, etterfulgt av en kontinuerlig frigjøringsatferd [1].
Lindre symptomer på kolitt:
Gjennom eksperimenter på rotter med ulcerøs kolitt indusert av 2,4,6-trinitrobenzensulfonsyre (TNBS), ble den forbedrede terapeutiske effekten av KPV/SH-PGA-hydrogelen på kolitt bekreftet. Etter rektal administrering av KPV/SH-PGA-hydrogelen, ble kolittsymptomer inkludert vekttap og sykdomsaktivitetsindeksscore betydelig lindret. I tillegg forhindret behandling med KPV/SH-PGA-hydrogelen forkortning av tykktarmen hos rotter injisert med TNBS og reduserte nivået av myeloperoksidase i tykktarmen. Etter behandling med KPV/SH-PGA-hydrogelen ble morfologien til tykktarmen, inkludert epitelbarrieren, krypter og intakte begerceller, gjenopprettet. Samtidig reduserte KPV/SH-PGA-hydrogelen uttrykket av pro-inflammatoriske cytokiner som tumornekrosefaktor α og interleukin 6 [1].
Virkningsmekanisme i musemodeller av inflammatorisk tarmsykdom
DSS kolittmodell: I DSS kolittmodellen førte behandling med KPV til tidligere restitusjon og betydelig forbedret vektrestitusjon. Histologisk ble den inflammatoriske infiltrasjonen hos KPV-behandlede mus betydelig redusert, noe som ble bekreftet av den signifikante reduksjonen i aktiviteten til myeloperoksidase (MPO) i tykktarmsvevet etter KPV-behandling [2].
CD45RB (hi) overføringskolittmodell:
Som støtte for funnene ovenfor, førte KPV-behandling av overført kolitt til sykdomsrestitusjon, vektrestitusjon og en reduksjon i inflammatoriske endringer fra et histologisk perspektiv [2].
MC1Re/e musemodell:
Hos mus som uttrykker en ikke-funksjonell melanokortin-1-reseptor (MC1Re/e), reddet KPV-behandling alle dyr i behandlingsgruppen fra død under DSS-kolitt. Dette indikerer at den antiinflammatoriske effekten av KPV ser ut til å være i det minste delvis uavhengig av MC1R-signalering [2].
Virkningsmekanisme ved betennelse i bronkial epitelcelle
Jeg hemmer NF-KB-signalering:
I immortaliserte humane bronkiale epitelceller hemmet det melanokortin-relaterte peptidet KPV og agonisten α-MSH av luftveisepitel (MC3R) NF-KB-signalering ved å hemme den nukleære importen av p65RelA og aktivere epitelial MC3R, henholdsvis. Spesielt er effekten av KPV relatert til dens kjernefysiske import, som kan hemme kjernefysisk translokasjon av p65RelA merket med YFP. Samtidig er bindingsstedene til KPV og Imp-α/β på p65RelA, muligens involverer blokkering av importin-α armadillo domener 7 og 8 [3].
Virkningsmekanisme ved kjemoterapi-indusert oral mukositt
Antibakterielle, anti-inflammatoriske og reparerende effekter:
Ved å bruke temperaturfølsom PLGA-PEG-PLGA (PPP) som matrise og epigallocatechin-3-gallate (EGCG) med iboende antibakteriell aktivitet som adhesjonsforsterker, ble en in-situ mukosal adhesiv hydrogel (PPP_E) tilberedt. Tripeptidet KPV ble oppløst i den kalde PPP_2% E-forløperløsningen som et modellmedikament for å fremstille KPV@PPP_2% E-hydrogelen. Den antiinflammatoriske aktiviteten og potensialet til å fremme cellemigrasjon av KPV i PPP-2% E hydrogelen ble godt opprettholdt. I tillegg hadde KPV@PPP_2% E en sterk antibakteriell effekt mot Staphylococcus aureus. Når KPV@PPP_2% E-hydrogelen ble påført tannkjøttslimhinnen til rotter med kjemoterapi-indusert oral mukositt, kunne den raskt transformeres til en hydrogel og feste seg til såroverflaten i 7 timer, noe som i stor grad forbedret matinntaket og vektrestitusjonen til rottene. På samme tid, ved å fremme uttrykket av CK10 og PCNA, reparerte KPV@PPP_E hydrogelen også godt vevsmorfologien til den sårformede gingivaen. I tillegg hemmet KPV@PPP_2% E hydrogelen signifikant inflammatoriske cytokiner inkludert IL-1β og TNF-α, og oppregulerte samtidig IL-10 [4].
Kilde:PubMed [5]
Hva er de kliniske brukstilfellene av KPV-legemidler?
Behandling av ulcerøs kolitt
Administrering gjennom selvtverrbindende hydrogel:
I en studie ble cysteamin-podet y-polyglutaminsyre (SH-PGA) syntetisert og gjort til en hydrogel for å stabilisere tripeptidet KPV [1] . KPV/SH-PGA-hydrogelen viste gode terapeutiske effekter i en rottemodell av ulcerøs kolitt indusert av 2,4,6-trinitrobenzensulfonsyre (TNBS). Spesifikt, etter rektal administrering, ble kolittsymptomer som vekttap og sykdomsaktivitetsindeksscore betydelig lindret, og det kunne også forhindre forkortelse av tykktarmen hos rotter injisert med TNBS og redusere nivået av myeloperoksidase i tykktarmen. Samtidig ble morfologien til tykktarmen, inkludert epitelbarrieren, krypter og intakte begerceller, gjenopprettet etter behandling med KPV/SH-PGA-hydrogelen, og hydrogelen reduserte også uttrykket av pro-inflammatoriske cytokiner som tumornekrosefaktor α og interleukin 6.
Administrasjon gjennom hydrogel med to nettverk:
En annen studie konstruerte en dual-network hydrogel (PMSP) dannet av maleert γ-polyglutaminsyre og tiolert γ-polyglutaminsyre gjennom tiol-maleimid-tverrbinding og selvoksidasjon av tioler [5] . Denne hydrogelen kan spesifikt feste seg til den betente slimhinnen i stedet for den sunne slimhinnen, og har god mekanisk styrke og biologisk adhesjon. KPV, som et modellmedikament, fanges lett opp av PMSP gjennom elektrostatisk interaksjon, og opprettholder dermed sin biologiske aktivitet i lengre tid under høye temperaturforhold. Hos rotter med kolitt indusert av TNBS, etter rektal administrering av PMSP-KPV, ble den lindrende effekten av KPV på kolitt betydelig forbedret, og epitelbarrieren i tykktarmen ble effektivt gjenopprettet. I tillegg regulerte PMSP-KPV også tarmfloraen og økte betydelig mengden av gunstige mikroorganismer i tarmen.
For kjemoterapi-indusert oral mukositt
En in-situ mucosal adhesiv hydrogel (PPP_E) ble fremstilt ved bruk av temperaturfølsom PLGA-PEG-PLGA (PPP) som matrise og epigallocatechin-3-gallate (EGCG) som adhesjonsforsterker [4] . Tripeptidet KPV ble oppløst i den kalde PPP_2% E-forløperløsningen som et modellmedikament for å fremstille KPV@PPP_2% E-hydrogelen. Denne hydrogelen har anti-inflammatoriske, antibakterielle og reparerende effekter på kjemoterapi-indusert oral mukositt. Spesielt kan det opprettholde den antiinflammatoriske aktiviteten til KPV og potensialet til å fremme cellemigrasjon, og har en sterk antibakteriell effekt mot Staphylococcus aureus. Etter administrering til tannkjøttslimhinnen til rotter med kjemoterapi-indusert oral mukositt, ble PPP_2% E-forløperoppløsningen raskt transformert til en hydrogel og festet seg til såroverflaten i 7 timer. Behandling med KPV@PPP_2% E hydrogel forbedret matinntaket og vektgjenvinningen til rottene betydelig, fremmet ekspresjonen av CK10 og PCNA, reparerte godt vevsmorfologien til den ulcererte gingivaen, og hemmet samtidig signifikant inflammatoriske cytokiner som IL-1β og TNF-10-alfa, og oppregulerte IL-10-ekspresjonen. Denne hydrogelen har også en antibakteriell effekt på sår i tannkjøttet som er infisert med meticillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA), og hemmer betydelig infiltrasjon av inflammatoriske celler inn i submukosalvevet.
Behandling av inflammatorisk tarmsykdom
Noen studier har vist at KPV kan være et nytt terapeutisk legemiddel for inflammatorisk tarmsykdom (IBD) [6] . I humane tarmepitelceller (Caco2-BBE og HT29-Cl.19A) og humane T-celler (Jurkat), etter stimulering med pro-inflammatoriske cytokiner, kan tilsetning av KPV hemme aktiveringen av NF-κB og MAP kinase inflammatoriske signalveier og redusere utskillelsen av cytokin pro-inflammatorisk. Studien fant at KPV virker gjennom hPepT1 uttrykt i immun- og tarmepitelceller. I tillegg, i musemodeller av kolitt indusert av dekstransulfatnatrium (DSS) og TNBS, kan oral administrering av KPV redusere uttrykket av pro-inflammatoriske cytokiner og forekomsten av kolitt.
Som et bioaktivt stoff med stort potensial, viser KPV unike fordeler ved behandling av ulike sykdommer. Innenfor inflammatorisk tarmsykdom, enten det er i musemodelleksperimenter eller i utforskning av ulike administreringsmetoder for ulcerøs kolitt, kan KPV effektivt redusere inflammatorisk infiltrasjon, forbedre vevsmorfologi, regulere cytokinekspresjon og utøve betydelige antiinflammatoriske effekter gjennom mekanismer som PepT1-transport. Ved behandling av kjemoterapi-indusert oral mukositt kan hydrogelen som inneholder KPV tilberedt med en spesifikk matrise og adhesjonsforsterker ikke bare opprettholde sine antiinflammatoriske og cellemigrasjonsfremmende aktiviteter, men har også en kraftig antibakteriell evne, som betydelig forbedrer de relaterte symptomene til rotter og fremmer vevsreparasjon. Selv om de nåværende kliniske brukstilfellene av KPV fortsatt er begrenset, viser de eksisterende forskningsresultatene fullt ut dens terapeutiske verdi. Hvis det i fremtiden kan oppnås gjennombrudd i dybdeforskning på forbedring av legemiddelstabilitet og leveringseffektivitet, utvidelse av kliniske indikasjoner og styrking av klinisk overvåking og behandling, forventes KPV å bringe flere høykvalitets og effektive behandlingsalternativer for flere pasienter og spille en viktigere rolle i klinisk behandling.
Om forfatteren
De ovennevnte materialene er alle undersøkt, redigert og kompilert av Cocer Peptides.
Forfatter av vitenskapelig tidsskrift
Dalmasso G er en forsker innen medisin, med forskningsretninger som dekker blant annet medisin, biokjemi og genetikk. Han har jobbet ved flere prestisjetunge institusjoner, inkludert Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur og Universidad Nacional Rio Cuarto. Disse institusjonene er høyt anerkjente innen sine respektive felt, og Dalmasso Gs samarbeid med dem har bidratt til å fremme relaterte disipliner. Forskningsfunnene hans kan ha stor betydning for utviklingen av medisinsk vitenskap, spesielt for å forbedre behandlingsresultater og pasienters livskvalitet. Dalmasso G er oppført i referansen til sitat [6].
