|
1 ערכות (10 בקבוקונים)
| כַּמוּת: | |
|---|---|
▎ מבנה TKPV
מקור: PubChem |
IUPAC Condensed：H-Lys-Pro-Val-OH נוסחה מולקולרית: C 16H 30N 4O4 משקל מולקולרי: 342.43 גרם/מול מספר CAS: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 מילים נרדפות: Msh (11-13)；alpha-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ מחקר KPV
מהו הרקע המחקרי של KPV?
KPV הוא טריפפטיד המופק מהורמון מגרה α-מלנוציטים (α-MSH). α-MSH הוא הורמון פוליפפטיד בעל פונקציות ביולוגיות מרובות, הממלא תפקיד חשוב בוויסות פיגמנטציה של העור, ויסות חיסוני והיבטים נוספים. כחלק מ-α-MSH, KPV בודד ונחקר לעומק. למרות שנעשתה התקדמות מסוימת בתחום הרפואי בשנים האחרונות, אפשרויות הטיפול במחלות מעי דלקתיות (IBD) עדיין אינן מספקות, ושיעור הניתוחים נותר גבוה. לכן, מציאת שיטות טיפול חדשות ויעילות הפכה למשימה דחופה. IBD כולל קוליטיס כיבית, מחלת קרוהן ועוד, המתאפיינים בדלקת כרונית במעיים ומשפיעות באופן חמור על איכות החיים של החולים. שיטות הטיפול הנוכחיות כוללות טיפול תרופתי וטיפול כירורגי, אך לשתיהן יש מגבלות מסוימות. בשנים האחרונות, ההשפעות האנטי דלקתיות של פפטידים מלנוקורטין כגון α-MSH תוארו בקוליטיס של דקסטרן סולפט נתרן (DSS) בעכברים. זה מספק רמז לחקר הפוטנציאל האנטי דלקתי של KPV. ל-α-MSH יש פונקציות כמו ויסות חיסוני והקלה על דלקת, וגם הטריפפטיד KPV המופק ממנו נחשב לבעל תכונות אנטי דלקתיות דומות.
מהו מנגנון הפעולה של KPV?
מנגנון הפעולה בקוליטיס כיבית
שיפור היציבות ונוחות ניהול פי הטבעת:
KPV (Lys-Pro-Val) הוא טריפפטיד המופק מ-α-MSH (הורמון מגרה α-מלנוציטים) ובעל השפעות אנטי דלקתיות נגד קוליטיס. עם זאת, תמיסת KPV היא מאוד לא יציבה במהלך מתן פי הטבעת, ומשפיעה על השפעתה הטיפולית. במחקר, חומצה γ-פוליגלוטמית מושתלת בציסטאמין (SH-PGA) סונתזה על ידי שילוב של ציסטאמין עם קבוצת הקרבוקסיל של γ-PGA. ללא שימוש בחומר צולב, הידרוג'ל SH-PGA עם תכולת פולימר של 4% נוצר באמצעות הצלבה עצמית של קבוצות sulfhydryl. ההידרוג'ל KPV/SH-PGA הראה מודול אלסטי (G') גבוה מהמודול הצמיג המקביל (G'') ב-0.01-10 הרץ, והפגין יציבות מכנית טובה והתנהגות דילול גזירה, המועילה למתן רקטלי. במקביל, היציבות של KPV בהידרוג'ל SH-PGA גדלה באופן משמעותי. רק 30% מה-KPV שוחררו מהידרוג'ל KPV/SH-PGA תוך 20 דקות, ואחריו התנהגות שחרור מתמשכת [1].
הקלה על תסמיני קוליטיס:
באמצעות ניסויים על חולדות עם קוליטיס כיבית המושרה על ידי חומצה 2,4,6-טריניטרובנזן סולפונית (TNBS), אושרה ההשפעה הטיפולית המוגברת של הידרוג'ל KPV/SH-PGA על קוליטיס. לאחר מתן רקטלי של הידרוג'ל KPV/SH-PGA, תסמיני קוליטיס, כולל ירידה במשקל וציוני אינדקס פעילות המחלה, הוקלו באופן משמעותי. בנוסף, טיפול בהידרוג'ל KPV/SH-PGA מנע את קיצור המעי הגס בחולדות שהוזרקו TNBS והפחית את רמת המיאלופרוקסידאז המעי הגס. לאחר טיפול בהידרוג'ל KPV/SH-PGA, שוחזרה המורפולוגיה של המעי הגס, כולל מחסום האפיתל, הקריפטים ותאי הגביע שלמים. במקביל, ההידרוג'ל KPV/SH-PGA הפחית את הביטוי של ציטוקינים פרו-דלקתיים כמו גורם נמק α ואינטרלוקין 6 [1].
מנגנון הפעולה במודלים של עכברים של מחלות מעי דלקתיות
מודל DSS colitis: במודל DSS colitis, טיפול ב-KPV הוביל להחלמה מוקדמת יותר ולהגברת משמעותית של התאוששות במשקל. מבחינה היסטולוגית, ההסתננות הדלקתית בעכברים שטופלו ב-KPV פחתה באופן משמעותי, מה שאושר על ידי הירידה המשמעותית בפעילות של מיאלופרוקסידאז (MPO) ברקמת המעי הגס לאחר טיפול ב-KPV [2].
דגם CD45RB (היי) טרנספר קוליטיס:
תמיכה בממצאים לעיל, טיפול KPV בקוליטיס מועבר הוביל להתאוששות מחלה, התאוששות במשקל והפחתה בשינויים דלקתיים מנקודת מבט היסטולוגית [2].
דגם עכבר MC1Re/e:
בעכברים המבטאים קולטן מלנוקורטין-1 שאינו מתפקד (MC1Re/e), טיפול KPV הציל את כל החיות בקבוצת הטיפול ממוות במהלך קוליטיס DSS. זה מצביע על כך שהאפקט האנטי דלקתי של KPV נראה כבלתי תלוי לפחות חלקית באיתות MC1R [2].
מנגנון פעולה בדלקת תאי אפיתל הסימפונות
אני מעכב איתות NF-κB:
בתאי אפיתל אנושיים מונצחים, הפפטיד KPV הקשור למלנוקורטין והאגוניסט α-MSH של אפיתל דרכי הנשימה (MC3R) עיכבו איתות NF-κB על ידי עיכוב היבוא הגרעיני של p65RelA והפעלת MC3R אפיתל, בהתאמה. באופן ספציפי, ההשפעה של KPV קשורה לייבוא הגרעיני שלו, שיכול לעכב את הטרנסלוקציה הגרעינית של p65RelA המסומן עם YFP. במקביל, אתרי הקישור של KPV ו-Imp-α/β נמצאים ב-p65RelA, יתכן וכרוכים בחסימת תחומי importin-α ארמדיל 7 ו-8 [3].
מנגנון הפעולה ברירית הפה הנגרמת על ידי כימותרפיה
השפעות אנטיבקטריאליות, אנטי דלקתיות ותיקון:
באמצעות שימוש ב-PLGA-PEG-PLGA (PPP) הרגיש לטמפרטורה כמטריקס ובאפיגאלוקאטצ'ין-3-גלאט (EGCG) עם פעילות אנטיבקטריאלית אינהרנטית כמשפר הידבקות, הוכן בהצלחה הידרוג'ל דבק רירי באתר (PPP_E). הטריפפטיד KPV הומס בתמיסת מבשר E הקרה של PPP_2% כדגם תרופה להכנת הידרוג'ל KPV@PPP_2% E. הפעילות האנטי דלקתית והפוטנציאל לקדם נדידת תאים של KPV בהידרוג'ל PPP-2% E נשמרו היטב. בנוסף, ל-KPV@PPP_2% E הייתה השפעה אנטיבקטריאלית חזקה נגד Staphylococcus aureus. כאשר הידרוג'ל KPV@PPP_2% E הוחל על רירית החניכיים של חולדות עם רירית הפה הנגרמת על ידי כימותרפיה, הוא יכול היה להפוך במהירות להידרוג'ל ולהיצמד למשטח הפצע למשך 7 שעות, ולשפר מאוד את צריכת המזון ואת התאוששות המשקל של החולדות. במקביל, על ידי קידום הביטוי של CK10 ו-PCNA, ההידרוג'ל KPV@PPP_E גם תיקן היטב את מורפולוגיית הרקמות של החניכיים הכיבית. בנוסף, ההידרוג'ל KPV@PPP_2% E עיכב משמעותית ציטוקינים דלקתיים כולל IL-1β ו-TNF-α, ובמקביל הגביר את IL-10 [4].
מקור:PubMed [5]
מהם מקרי היישום הקליניים של תרופות KPV?
טיפול בקוליטיס כיבית
מתן באמצעות הידרוג'ל חוצה עצמי:
במחקר, סונתזה חומצה γ-פוליגלוטמית (SH-PGA) שהושתלה בציסטאמין והפכה להידרוג'ל כדי לייצב את הטריפפטיד KPV [1] . ההידרוג'ל KPV/SH-PGA הראה השפעות טיפוליות טובות במודל של חולדה של קוליטיס כיבית המושרה על ידי חומצה 2,4,6-טריניטרובנזן סולפונית (TNBS). באופן ספציפי, לאחר מתן רקטלי, סימפטומים של קוליטיס כמו ירידה במשקל וציוני אינדקס פעילות המחלה הקלו באופן משמעותי, וזה יכול גם למנוע את קיצור המעי הגס בחולדות שהוזרקו עם TNBS ולהפחית את רמת המיאלופרוקסידאז המעי הגס. במקביל, המורפולוגיה של המעי הגס, לרבות מחסום האפיתל, הקריפטים ותאי הגביע שלמים, שוחזרה לאחר טיפול בהידרוג'ל KPV/SH-PGA, וההידרוג'ל גם הפחית את הביטוי של ציטוקינים פרו-דלקתיים כמו גורם נמק α של הגידול ואינטרלוקין 6.
ניהול באמצעות הידרוג'ל רשת כפולה:
מחקר אחר בנה הידרוג'ל דו-רשת (PMSP) שנוצר על ידי חומצה γ-polyglutamic maleated וחומצה γ-polyglutamic thiolated באמצעות חיבור תיול-מאלאימיד וחמצון עצמי של תיולים [5] . הידרוג'ל זה יכול להיצמד באופן ספציפי לרירית הדלקתית ולא לרירית הבריאה, ויש לו חוזק מכני טוב והידבקות ביולוגית. KPV, כדוגמת תרופה, נלכדת בקלות על ידי PMSP באמצעות אינטראקציה אלקטרוסטטית, ובכך שומרת על פעילותה הביולוגית למשך זמן רב יותר בתנאי טמפרטורה גבוהה. בחולדות עם קוליטיס המושרה על ידי TNBS, לאחר מתן רקטלי של PMSP-KPV, ההשפעה המקלה של KPV על קוליטיס השתפרה באופן משמעותי, והמחסום האפיתל של המעי הגס שוחזר ביעילות. בנוסף, PMSP-KPV הסדיר גם את פלורת המעיים והגדיל משמעותית את שפע המיקרואורגניזמים המועילים במעי.
לדלקת רירית הפה הנגרמת על ידי כימותרפיה
הידרוג'ל דבק רירי באתר (PPP_E) הוכן באמצעות PLGA-PEG-PLGA (PPP) רגיש לטמפרטורה כמטריקס ואפיגאלוקאטצ'ין-3-גלאט (EGCG) כמשפר ההידבקות [4] . הטריפפטיד KPV הומס בתמיסת מבשר E הקרה של PPP_2% כדגם תרופה להכנת הידרוג'ל KPV@PPP_2% E. להידרוג'ל זה השפעות אנטי דלקתיות, אנטיבקטריאליות ותיקון על דלקת רירית הפה הנגרמת על ידי כימותרפיה. באופן ספציפי, זה יכול לשמור על הפעילות האנטי דלקתית של KPV ועל הפוטנציאל לקדם נדידת תאים, ויש לו השפעה אנטיבקטריאלית חזקה נגד Staphylococcus aureus. לאחר מתן רירית החניכיים של חולדות עם רירית הפה הנגרמת על ידי כימותרפיה, תמיסת מבשר הפה PPP_2% E הפכה במהירות להידרוג'ל ונדבקה על פני הפצע למשך 7 שעות. טיפול עם הידרוג'ל KPV@PPP_2% E שיפר מאוד את צריכת המזון והתאוששות המשקל של החולדות, קידם את הביטוי של CK10 ו-PCNA, תיקן היטב את מורפולוגיית הרקמות של החניכיים הכיביים, ובמקביל עיכב משמעותית ציטוקינים דלקתיים כמו IL-1β ו-TNF-10 הביטוי של IL-1 α, והוסת למעלה. להידרוג'ל זה יש גם השפעה אנטיבקטריאלית על פצעי כיב חניכיים הנגועים בסטפילוקוקוס אאוראוס עמיד למתיצילין (MRSA), ומעכב באופן משמעותי את חדירתם של תאי דלקת לרקמת התת-רירית.
טיפול במחלות מעי דלקתיות
כמה מחקרים הראו ש-KPV עשויה להיות תרופה טיפולית חדשה למחלות מעי דלקתיות (IBD) [6] . בתאי אפיתל מעיים אנושיים (Caco2-BBE ו-HT29-Cl.19A) ובתאי T אנושיים (Jurkat), לאחר גירוי עם ציטוקינים פרו-דלקתיים, תוספת של KPV יכולה לעכב את ההפעלה של מסלולי איתות דלקתיים של NF-κB ו-MAP kinase ולהפחית את הפרשת הציטוקינים פרו-אין. המחקר מצא כי KPV פועל באמצעות hPepT1 המתבטא בתאי אפיתל חיסון ומעי. בנוסף, במודלים של עכברים של קוליטיס המושרה על ידי דקסטרן סולפט סודיום (DSS) ו-TNBS, מתן פומי של KPV יכול להפחית את הביטוי של ציטוקינים פרו-דלקתיים ואת השכיחות של קוליטיס.
לסיכום, כחומר ביואקטיבי בעל פוטנציאל רב, KPV מציג יתרונות ייחודיים בטיפול במחלות שונות. בתחום מחלות מעי דלקתיות, בין אם בניסויים במודל עכברים ובין אם בחקירת שיטות מתן שונות לקוליטיס כיבית, KPV יכול להפחית ביעילות חדירת דלקת, לשפר את מורפולוגיה של רקמות, לווסת ביטוי ציטוקינים ולהפעיל השפעות אנטי דלקתיות משמעותיות באמצעות מנגנונים כמו תחבורה PepT1. בטיפול ברירית הפה הנגרמת על ידי כימותרפיה, ההידרוג'ל המכיל KPV שהוכן עם מטריצה ספציפית ומשפר הידבקות יכול לא רק לשמור על פעילותו האנטי-דלקתית ומעודדת נדידת תאים, אלא גם בעל יכולת אנטיבקטריאלית רבת עוצמה, המשפר משמעותית את התסמינים הקשורים לחולדות ומקדם תיקון רקמות. למרות שמקרי היישום הקליניים הנוכחיים של KPV עדיין מוגבלים, תוצאות המחקר הקיימות מדגימות במלואן את הערך הטיפולי שלה. בעתיד, אם ניתן יהיה להשיג פריצות דרך במחקר מעמיק על שיפור יציבות התרופה ויעילות האספקה, הרחבת ההתוויות הקליניות וחיזוק הניטור והניהול הקליניים, KPV צפויה להביא יותר אפשרויות טיפול איכותיות ויעילות ליותר חולים ולמלא תפקיד חשוב יותר בטיפול הקליני.
אודות המחבר
החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.
מחבר כתב עת מדעי
Dalmasso G הוא חוקר בתחום הרפואה, עם כיווני מחקר המכסים בין היתר רפואה, ביוכימיה וגנטיקה. הוא עבד במספר מוסדות יוקרתיים, כולל אוניברסיטת קלרמון אוברן (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, University of Emory, University Cote d'Azur ו-Universidad Nacional Rio Cuarto. מוסדות אלו זוכים למוניטין רב בתחומם, ושיתופי הפעולה של דלמסו G איתם תרמו לקידום דיסציפלינות קשורות. ממצאי המחקר שלו עשויים להיות בעלי משמעות רבה לפיתוח מדע הרפואה, במיוחד בשיפור תוצאות הטיפול במחלה ואיכות החיים של החולים. Dalmasso G רשום בהפניה לציטוט [6].
