|
1 sæt (10 hætteglas)
| Mængde: | |
|---|---|
▎ TKPV-struktur
Kilde: PubChem |
IUPAC kondenseret：H-Lys-Pro-Val-OH Molekylformel: C 16H 30N 4O4 Molekylvægt: 342,43 g/mol CAS-nummer: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Synonymer: Msh (11-13)；alpha-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ KPV Research
Hvad er KPVs forskningsbaggrund?
KPV er et tripeptid afledt af α-melanocyt-stimulerende hormon (α-MSH). α-MSH er et polypeptidhormon med flere biologiske funktioner, der spiller en vigtig rolle i regulering af hudpigmentering, immunregulering og andre aspekter. Som en del af α-MSH er KPV blevet isoleret og dybt undersøgt. Selvom der er sket nogle fremskridt på det medicinske område i de senere år, er behandlingsmulighederne for inflammatorisk tarmsygdom (IBD) stadig utilfredsstillende, og operationsraten er fortsat høj. Derfor er det blevet en presserende opgave at finde nye og effektive behandlingsmetoder. IBD omfatter colitis ulcerosa, Crohns sygdom osv., som er karakteriseret ved kronisk tarmbetændelse og alvorligt påvirker patienternes livskvalitet. Nuværende behandlingsmetoder omfatter lægemiddelterapi og kirurgisk behandling, men begge har visse begrænsninger. I de senere år er de antiinflammatoriske virkninger af melanocortin-peptider såsom α-MSH blevet beskrevet i dextransulfat-natrium (DSS) colitis hos mus. Dette giver et fingerpeg om at studere det antiinflammatoriske potentiale af KPV. α-MSH har funktioner som immunregulering og inflammationslindring, og tripeptidet KPV afledt af det anses også for muligvis at have lignende antiinflammatoriske egenskaber.
Hvad er virkningsmekanismen for KPV?
Virkningsmekanisme ved colitis ulcerosa
Forbedring af stabilitet og rektal administration bekvemmelighed:
KPV (Lys-Pro-Val) er et tripeptid afledt af α-MSH (α-melanocyt-stimulerende hormon) og har anti-inflammatoriske virkninger mod colitis. KPV-opløsningen er imidlertid meget ustabil under rektal administration, hvilket påvirker dens terapeutiske virkning. I undersøgelsen blev cysteamin-podet y-polyglutaminsyre (SH-PGA) syntetiseret ved at kombinere cysteamin med carboxylgruppen af y-PGA. Uden anvendelse af et tværbindingsmiddel blev en SH-PGA-hydrogel med et polymerindhold på 4 % dannet gennem selv-tværbinding af sulfhydrylgrupper. KPV/SH-PGA-hydrogelen viste et elasticitetsmodul (G') højere end det tilsvarende viskøse modul (G'') ved 0,01-10 Hz, hvilket udviste god mekanisk stabilitet og forskydningsfortyndende adfærd, hvilket er gavnligt til rektal administration. Samtidig blev stabiliteten af KPV i SH-PGA-hydrogelen væsentligt forbedret. Kun 30 % af KPV blev frigivet fra KPV/SH-PGA hydrogelen inden for 20 minutter, efterfulgt af en kontinuerlig frigivelsesadfærd [1].
Lindring af colitis symptomer:
Gennem forsøg på rotter med colitis ulcerosa induceret af 2,4,6-trinitrobenzensulfonsyre (TNBS) blev den forbedrede terapeutiske effekt af KPV/SH-PGA-hydrogelen på colitis bekræftet. Efter rektal administration af KPV/SH-PGA-hydrogelen blev colitissymptomer, herunder vægttab og sygdomsaktivitetsindeksscorer, signifikant lindret. Derudover forhindrede behandling med KPV/SH-PGA-hydrogelen afkortning af tyktarmen hos rotter injiceret med TNBS og reducerede niveauet af colon-myeloperoxidase. Efter behandling med KPV/SH-PGA-hydrogelen blev tyktarmens morfologi, inklusive epitelbarrieren, krypterne og intakte bægerceller, genoprettet. Samtidig reducerede KPV/SH-PGA-hydrogelen ekspressionen af pro-inflammatoriske cytokiner såsom tumornekrosefaktor α og interleukin 6 [1].
Virkningsmekanisme i musemodeller af inflammatorisk tarmsygdom
DSS colitis model: I DSS colitis modellen førte behandling med KPV til tidligere restitution og væsentligt forbedret vægtrestitution. Histologisk var den inflammatoriske infiltration i KPV-behandlede mus signifikant reduceret, hvilket blev bekræftet af det signifikante fald i aktiviteten af myeloperoxidase (MPO) i tyktarmsvævet efter KPV-behandling [2].
CD45RB (hi) transfer colitis model:
Understøttelse af ovenstående resultater førte KPV-behandling af overført colitis til sygdomsrestitution, vægtrestitution og en reduktion af inflammatoriske ændringer fra et histologisk perspektiv [2].
MC1Re/e musemodel:
Hos mus, der udtrykker en ikke-funktionel melanocortin-1-receptor (MC1Re/e), reddede KPV-behandling alle dyr i behandlingsgruppen fra død under DSS colitis. Dette indikerer, at den antiinflammatoriske effekt af KPV synes at være i det mindste delvist uafhængig af MC1R-signalering [2].
Virkningsmekanisme ved bronkial epitelcelle-inflammation
Jeg hæmmer NF-KB-signalering:
I udødeliggjorte humane bronchiale epitelceller hæmmede det melanocortin-relaterede peptid KPV og agonisten α-MSH fra luftvejsepitel (MC3R) NF-KB-signalering ved at hæmme den nukleare import af p65RelA og aktivere epitelial MC3R, henholdsvis. Specifikt er effekten af KPV relateret til dets nukleare import, som kan hæmme den nukleare translokation af p65RelA mærket med YFP. Samtidig er bindingsstederne for KPV og Imp-α/β på p65RelA, hvilket muligvis involverer blokering af importin-α armadillo domæne 7 og 8 [3].
Virkningsmekanisme ved kemoterapi-induceret oral mucositis
Antibakterielle, anti-inflammatoriske og reparerende virkninger:
Ved at bruge temperaturfølsomt PLGA-PEG-PLGA (PPP) som matrix og epigallocatechin-3-gallat (EGCG) med iboende antibakteriel aktivitet som adhæsionsforstærker, blev en in-situ mucosal adhæsiv hydrogel (PPP_E) fremstillet med succes. Tripeptidet KPV blev opløst i den kolde PPP_2% E precursoropløsning som et modellægemiddel til fremstilling af KPV@PPP_2% E hydrogelen. Den antiinflammatoriske aktivitet og potentialet til at fremme cellemigration af KPV i PPP-2% E hydrogelen var velholdt. Derudover havde KPV@PPP_2% E en stærk antibakteriel virkning mod Staphylococcus aureus. Når KPV@PPP_2% E hydrogelen blev påført tandkødsslimhinden hos rotter med kemoterapi-induceret oral mucositis, kunne den hurtigt omdannes til en hydrogel og klæbe til såroverfladen i 7 timer, hvilket i høj grad forbedrede rotternes fødeindtagelse og vægtrestitution. På samme tid, ved at fremme ekspressionen af CK10 og PCNA, reparerede KPV@PPP_E hydrogelen også godt vævsmorfologien af den ulcererede gingiva. Derudover hæmmede KPV@PPP_2% E hydrogelen signifikant inflammatoriske cytokiner, herunder IL-1β og TNF-α, og opregulerede samtidig IL-10 [4].
Kilde:PubMed [5]
Hvad er de kliniske tilfælde af KPV-lægemidler?
Behandling af colitis ulcerosa
Administration gennem selvtværbindende hydrogel:
I en undersøgelse blev cysteamin-podet y-polyglutaminsyre (SH-PGA) syntetiseret og lavet til en hydrogel for at stabilisere tripeptidet KPV [1] . KPV/SH-PGA-hydrogelen viste gode terapeutiske virkninger i en rottemodel af colitis ulcerosa induceret af 2,4,6-trinitrobenzensulfonsyre (TNBS). Specifikt efter rektal administration blev colitissymptomer såsom vægttab og sygdomsaktivitetsindeksscorer signifikant lindret, og det kunne også forhindre forkortelse af tyktarmen hos rotter injiceret med TNBS og reducere niveauet af colonmyeloperoxidase. Samtidig blev tyktarmens morfologi, inklusive epitelbarrieren, krypterne og intakte bægerceller, genoprettet efter behandling med KPV/SH-PGA-hydrogelen, og hydrogelen reducerede også ekspressionen af pro-inflammatoriske cytokiner såsom tumornekrosefaktor α og interleukin 6.
Administration gennem dobbeltnetværkshydrogel:
En anden undersøgelse konstruerede en dual-network hydrogel (PMSP) dannet af maleeret γ-polyglutaminsyre og thioleret γ-polyglutaminsyre gennem thiol-maleimid-tværbinding og selvoxidation af thioler [5] . Denne hydrogel kan specifikt klæbe til den betændte slimhinde frem for den sunde slimhinde og har god mekanisk styrke og biologisk vedhæftning. KPV, som et modellægemiddel, fanges let af PMSP gennem elektrostatisk interaktion, og bibeholder således sin biologiske aktivitet i længere tid under høje temperaturforhold. Hos rotter med colitis induceret af TNBS, efter rektal administration af PMSP-KPV, var den lindrende effekt af KPV på colitis signifikant forbedret, og epitelbarrieren i colon blev effektivt genoprettet. Derudover regulerede PMSP-KPV også tarmfloraen og øgede markant mængden af gavnlige mikroorganismer i tarmen.
Til kemoterapi-induceret oral mucositis
En in-situ mucosal adhæsiv hydrogel (PPP_E) blev fremstillet under anvendelse af temperaturfølsom PLGA-PEG-PLGA (PPP) som matrix og epigallocatechin-3-gallat (EGCG) som adhæsionsforstærker [4] . Tripeptidet KPV blev opløst i den kolde PPP_2% E precursoropløsning som et modellægemiddel til fremstilling af KPV@PPP_2% E hydrogelen. Denne hydrogel har anti-inflammatoriske, antibakterielle og reparerende virkninger på kemoterapi-induceret oral mucositis. Specifikt kan det opretholde den antiinflammatoriske aktivitet af KPV og potentialet til at fremme cellemigration og har en stærk antibakteriel effekt mod Staphylococcus aureus. Efter administration til tandkødsslimhinden hos rotter med kemoterapi-induceret oral mucositis blev PPP_2% E precursoropløsningen hurtigt omdannet til en hydrogel og klæbet til såroverfladen i 7 timer. Behandling med KPV@PPP_2% E-hydrogelen forbedrede i høj grad foderindtagelsen og vægtgenvindingen af rotterne, fremmede ekspressionen af CK10 og PCNA, reparerede godt vævsmorfologien af den ulcererede gingiva og hæmmede samtidig signifikant inflammatoriske cytokiner, såsom IL-1β og TNF-10a-ekspressionen af IL-1a, og opregulerede IL-10-ekspressionen. Denne hydrogel har også en antibakteriel effekt på sår i tandkødssår, der er inficeret med methicillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA), og hæmmer betydeligt infiltrationen af inflammatoriske celler i submucosavævet.
Behandling af inflammatorisk tarmsygdom
Nogle undersøgelser har vist, at KPV kan være et nyt terapeutisk lægemiddel mod inflammatorisk tarmsygdom (IBD) [6] . I humane tarmepitelceller (Caco2-BBE og HT29-Cl.19A) og humane T-celler (Jurkat) kan tilsætning af KPV efter stimulering med pro-inflammatoriske cytokiner hæmme aktiveringen af NF-κB og MAP kinase inflammatoriske signalveje og reducere udskillelsen af cytokin pro-inflammatorisk. Undersøgelsen viste, at KPV virker gennem hPepT1 udtrykt i immun- og tarmepitelceller. I musemodeller af colitis induceret af dextransulfatnatrium (DSS) og TNBS kan oral administration af KPV desuden reducere ekspressionen af pro-inflammatoriske cytokiner og forekomsten af colitis.
Afslutningsvis viser KPV som et bioaktivt stof med stort potentiale unikke fordele i behandlingen af forskellige sygdomme. Inden for inflammatorisk tarmsygdom, hvad enten det er i musemodeleksperimenter eller i udforskningen af forskellige administrationsmetoder for colitis ulcerosa, kan KPV effektivt reducere inflammatorisk infiltration, forbedre vævsmorfologi, regulere cytokinekspression og udøve betydelige anti-inflammatoriske effekter gennem mekanismer som PepT1-transport. I behandlingen af kemoterapi-induceret oral mucositis kan hydrogelen indeholdende KPV fremstillet med en specifik matrix og adhæsionsforstærker ikke kun opretholde sine anti-inflammatoriske og cellemigrationsfremmende aktiviteter, men har også en kraftig antibakteriel evne, hvilket væsentligt forbedrer de relaterede symptomer på rotter og fremmer vævsreparation. Selvom de nuværende kliniske anvendelsestilfælde af KPV stadig er begrænsede, viser de eksisterende forskningsresultater fuldt ud dets terapeutiske værdi. Hvis der i fremtiden kan opnås gennembrud inden for dybdegående forskning i forbedring af lægemiddelstabilitet og leveringseffektivitet, udvidelse af kliniske indikationer og styrkelse af klinisk overvågning og styring, forventes KPV at bringe flere højkvalitets og effektive behandlingsmuligheder til flere patienter og spille en vigtigere rolle i klinisk behandling.
Om forfatteren
Ovennævnte materialer er alle undersøgt, redigeret og kompileret af Cocer Peptides.
Forfatter til videnskabeligt tidsskrift
Dalmasso G er forsker inden for medicin, med forskningsretninger, der blandt andet dækker medicin, biokemi og genetik. Han har arbejdet på flere prestigefyldte institutioner, herunder Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur og Universidad Nacional Rio Cuarto. Disse institutioner er meget velrenommerede inden for deres respektive områder, og Dalmasso G's samarbejde med dem har bidraget til at fremme relaterede discipliner. Hans forskningsresultater kan have stor betydning for udviklingen af lægevidenskaben, især for at forbedre sygdomsbehandlingsresultater og patienters livskvalitet. Dalmasso G er opført i referencen til citat [6].
