|
1 sett (10 hettuglös)
| Magn: | |
|---|---|
▎ TKPV uppbygging
Heimild: PubChem |
IUPAC Condensed：H-Lys-Pro-Val-OH Sameindaformúla: C 16H 30N 4O4 Mólþyngd: 342,43g/mól CAS númer: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Samheiti: Msh (11-13)；alfa-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ KPV rannsóknir
Hver er rannsóknarbakgrunnur KPV?
KPV er þrípeptíð sem er unnið úr α-melanocyte-örvandi hormóni (α-MSH). α-MSH er fjölpeptíð hormón með margar líffræðilegar aðgerðir, gegnir mikilvægu hlutverki við að stjórna litarefni húðar, ónæmisstjórnun og öðrum þáttum. Sem hluti af α-MSH hefur KPV verið einangrað og djúpt rannsakað. Þrátt fyrir að nokkur framfarir hafi orðið á læknisfræðilegu sviði á undanförnum árum, eru meðferðarúrræði fyrir þarmabólgu (IBD) enn ófullnægjandi og skurðaðgerðin er enn há. Því er orðið brýnt verkefni að finna nýjar og árangursríkar meðferðaraðferðir. IBD felur í sér sáraristilbólgu, Crohns sjúkdóm o.fl., sem einkennast af langvarandi þarmabólgu og hafa alvarleg áhrif á lífsgæði sjúklinga. Núverandi meðferðaraðferðir fela í sér lyfjameðferð og skurðaðgerð, en báðar hafa ákveðnar takmarkanir. Á undanförnum árum hefur bólgueyðandi áhrifum melanókortínpeptíða eins og α-MSH verið lýst í dextran súlfatnatríum (DSS) ristilbólgu í músum. Þetta gefur vísbendingu um að rannsaka bólgueyðandi möguleika KPV. α-MSH hefur aðgerðir eins og ónæmisstjórnun og bólgueyðandi og þrípeptíðið KPV sem er unnið úr því er einnig talið hafa svipaða bólgueyðandi eiginleika.
Hver er verkunarmáti KPV?
Verkunarháttur við sáraristilbólgu
Bætir stöðugleika og þægindi við gjöf í endaþarm:
KPV (Lys-Pro-Val) er þrípeptíð sem er unnið úr α-MSH (α-melanocyte-stimulating hormón) og hefur bólgueyðandi áhrif gegn ristilbólgu. Hins vegar er KPV lausnin mjög óstöðug við gjöf í endaþarm, sem hefur áhrif á meðferðaráhrif hennar. Í rannsókninni var cysteamíngrædd γ-fjölglútamínsýra (SH-PGA) framleidd með því að sameina cysteamín með karboxýlhópnum y-PGA. Án þess að nota krosstengjandi efni, myndaðist 4% fjölliða innihald SH-PGA hýdrógel með sjálf-krosstengingu súlfhýdrýlhópa. KPV/SH-PGA hýdrógelið sýndi mýktarstuðul (G') hærri en samsvarandi seigfljótandi stuðull (G'') við 0,01-10 Hz, sem sýndi góðan vélrænan stöðugleika og skurðþynningarhegðun, sem er gagnlegt fyrir gjöf í endaþarmi. Á sama tíma var stöðugleiki KPV í SH-PGA hydrogelinu aukinn verulega. Aðeins 30% af KPV losnuðu úr KPV/SH-PGA hydrogelinu innan 20 mínútna, fylgt eftir með stöðugri losunarhegðun [1].
Að draga úr einkennum ristilbólgu:
Með tilraunum á rottum með sáraristilbólgu af völdum 2,4,6-trínítróbensensúlfónsýru (TNBS), voru aukin lækningaleg áhrif KPV/SH-PGA hýdrógelsins á ristilbólgu staðfest. Eftir endaþarmsgjöf á KPV/SH-PGA hýdrógelinu voru einkenni ristilbólgu, þar á meðal þyngdartap og stig sjúkdómsvirknistuðuls, verulega létt. Að auki kom meðhöndlun með KPV/SH-PGA hýdrógelinu í veg fyrir styttingu ristilsins hjá rottum sem voru sprautaðar með TNBS og minnkaði magn ristli myeloperoxidasa. Eftir meðhöndlun með KPV/SH-PGA hýdrógelinu var formgerð ristilsins, þar með talið þekjuþekjuhindrun, dulurnar og ósnortnar bikarfrumur, endurheimt. Á sama tíma minnkaði KPV/SH-PGA hýdrógelið tjáningu bólgueyðandi frumuefna eins og æxlisdrepsþáttar α og interleukin 6 [1].
Verkunarháttur í múslíkönum af bólgusjúkdómum í þörmum
DSS ristilbólgulíkan: Í DSS ristilbólgulíkaninu leiddi meðferð með KPV til fyrri bata og verulega aukinn þyngdarbata. Vefjafræðilega minnkaði bólguíferð í KPV-meðhöndluðum músum marktækt, sem var staðfest með marktækri lækkun á virkni myeloperoxidasa (MPO) í ristilvef eftir KPV meðferð [2].
CD45RB (hæ) flutningsristilbólgulíkan:
Til stuðnings ofangreindum niðurstöðum leiddi KPV meðferð við yfirfærðri ristilbólgu til bata sjúkdóms, bata þyngdar og minnkunar á bólgubreytingum frá vefjafræðilegu sjónarhorni [2].
MC1Re/e músargerð:
Hjá músum sem tjá óvirkan melanocortin-1 viðtaka (MC1Re/e), bjargaði KPV meðferð öllum dýrum í meðferðarhópnum frá dauða meðan á DSS ristilbólgu stóð. Þetta gefur til kynna að bólgueyðandi áhrif KPV virðast að minnsta kosti að hluta til vera óháð MC1R merkjum [2].
Verkunarháttur við bólgu í berkjuþekjufrumum
Ég hindra NF-KB boð:
Í ódauðlegum berkjuþekjufrumum úr mönnum, hamluðu melanocortin-tengt peptíð KPV og örva α-MSH af þekjuvef í öndunarvegi (MC3R) NF-KB boð með því að hindra kjarnainnflutning p65RelA og virkja þekjuvef MC3R, í sömu röð. Nánar tiltekið eru áhrif KPV tengd kjarnorkuinnflutningi þess, sem getur hindrað kjarnaflutning á p65RelA merkt með YFP. Á sama tíma eru bindisetur KPV og Imp-α/β á p65RelA, sem hugsanlega felur í sér að hindra importin-α armadillo lén 7 og 8 [3].
Verkunarháttur við munnslímbólgu af völdum lyfjameðferðar
Bakteríudrepandi, bólgueyðandi og viðgerðaráhrif:
Með því að nota hitanæma PLGA-PEG-PLGA (PPP) sem fylki og epigallocatechin-3-gallate (EGCG) með eðlislægri bakteríudrepandi virkni sem viðloðun sem viðloðun, var útbúið slímhúðalímhýdrógel (PPP_E) á staðnum með góðum árangri. Þrípeptíðið KPV var leyst upp í köldu PPP_2% E forveralausninni sem fyrirmyndarlyf til að útbúa KPV@PPP_2% E hýdrógelið. Bólgueyðandi virkni og möguleiki á að stuðla að frumuflutningi KPV í PPP-2% E hydrogelinu var vel viðhaldið. Að auki hafði KPV@PPP_2% E sterk bakteríudrepandi áhrif gegn Staphylococcus aureus. Þegar KPV@PPP_2% E hydrogelið var borið á tannholdsslímhúð rotta með munnslímbólgu af völdum krabbameinslyfjameðferðar, gat það hratt umbreytt í hydrogel og fest sig við sársyfirborðið í 7 klukkustundir, sem bætti fæðuinntöku og þyngdarbata rottanna til muna. Á sama tíma, með því að efla tjáningu CK10 og PCNA, lagaði KPV@PPP_E vatnsgelið einnig vel vefjaformgerð sársára tannholdsins. Að auki hamlaði KPV@PPP_2% E hýdrógelið marktækt bólgueyðandi frumudrep, þar á meðal IL-1β og TNF-α, og á sama tíma hækkaði IL-10 [4].
Heimild:PubMed [5]
Hver eru klínísk tilvik KPV lyfja?
Meðferð við sáraristilbólgu
Gjöf með sjálfkrossbindandi hýdrógeli:
Í rannsókn var cysteamín-ígrædd γ-fjölglútamínsýra (SH-PGA) mynduð og gerð að vatnsgeli til að koma á stöðugleika á þrípeptíðinu KPV [1] . KPV/SH-PGA hýdrógelið sýndi góð meðferðaráhrif í rottulíkani af sáraristilbólgu af völdum 2,4,6-trínítróbensensúlfónsýru (TNBS). Nánar tiltekið, eftir gjöf í endaþarmi, voru einkenni ristilbólgu eins og þyngdartap og stig sjúkdómsvirknistuðuls verulega létt, og það gæti einnig komið í veg fyrir styttingu ristilsins hjá rottum sem sprautað var með TNBS og dregið úr magni ristli myeloperoxidasa. Á sama tíma var formgerð ristilsins, þar á meðal þekjuþekjuþröskuldurinn, dulurnar og ósnortnar bikarfrumur, endurheimt eftir meðferð með KPV/SH-PGA hýdrógelinu og vatnsgelið dró einnig úr tjáningu bólgueyðandi frumuefna eins og æxlisdrepsþáttar α og interleukin 6.
Gjöf í gegnum tvínet vatnsgel:
Önnur rannsókn smíðaði dual-network hydrogel (PMSP) sem myndað er af maleated γ-polyglutamine sýru og thiolated y-polyglutamine sýru með þíól-maleimíð krosstengingu og sjálfsoxun þíóla [5] . Þetta vatnsgel getur sérstaklega fest sig við bólguslímhúðina frekar en heilbrigða slímhúðina og hefur góðan vélrænan styrk og líffræðilega viðloðun. KPV, sem fyrirmynd lyfs, er auðvelt að fanga af PMSP með rafstöðueiginleikum, og viðheldur þannig líffræðilegri virkni þess í lengri tíma við háhitaskilyrði. Hjá rottum með ristilbólgu af völdum TNBS, eftir gjöf PMSP-KPV í endaþarmi, bættust lækkandi áhrif KPV á ristilbólgu marktækt og þekjuþekjuhindrun ristilsins var í raun endurheimt. Að auki stjórnaði PMSP-KPV einnig þarmaflórunni og jók verulega magn gagnlegra örvera í þörmum.
Fyrir munnslímbólgu af völdum lyfjameðferðar
Límhýdrógel á staðnum (PPP_E) var útbúið með því að nota hitanæmt PLGA-PEG-PLGA (PPP) sem fylki og epigallocatechin-3-gallat (EGCG) sem viðloðun sem auka viðloðun [4] . Þrípeptíðið KPV var leyst upp í köldu PPP_2% E forveralausninni sem fyrirmyndarlyf til að útbúa KPV@PPP_2% E hýdrógelið. Þetta hydrogel hefur bólgueyðandi, bakteríudrepandi og viðgerðaráhrif á munnslímbólgu af völdum lyfjameðferðar. Sérstaklega getur það viðhaldið bólgueyðandi virkni KPV og möguleika á að stuðla að frumuflutningi og hefur sterk bakteríudrepandi áhrif gegn Staphylococcus aureus. Eftir gjöf í tannholdsslímhúð rotta með munnslímbólgu af völdum lyfjameðferðar breyttist PPP_2% E forefnislausnin hratt í hýdrógel og festist við yfirborð sársins í 7 klukkustundir. Meðferð með KPV@PPP_2% E hýdrógelinu bætti fæðuinntöku og þyngdarbata rottanna til muna, stuðlaði að tjáningu CK10 og PCNA, lagaði vel vefjaformgerð sársárs tannholds, og á sama tíma hamlaði marktækt bólgusýtókín eins og IL-1β og TNF-1 α, og hækkaði tjáningu á IL-1 α, og hækkaði. Þetta vatnsgel hefur einnig bakteríudrepandi áhrif á sár í tannholdssárum sem eru sýkt af meticillin ónæmum Staphylococcus aureus (MRSA), og hindrar verulega íferð bólgufrumna inn í undirslímhúðina.
Meðferð við bólgusjúkdómum í þörmum
Sumar rannsóknir hafa sýnt að KPV gæti verið nýtt meðferðarlyf við bólgusjúkdómum (IBD) [6] . Í þekjufrumum í þörmum manna (Caco2-BBE og HT29-Cl.19A) og T-frumum úr mönnum (Jurkat), eftir örvun með bólgueyðandi cýtókínum, getur viðbót KPV hindrað virkjun NF-κB og MAP kínasa bólguboðaleiða og dregið úr seytingu frumubólgu pro-bólga. Rannsóknin leiddi í ljós að KPV virkar í gegnum hPepT1 sem er tjáð í ónæmis- og þekjufrumum í þörmum. Að auki, í múslíkönum af ristilbólgu af völdum dextransúlfatnatríums (DSS) og TNBS, getur gjöf KPV til inntöku dregið úr tjáningu bólgueyðandi cýtókína og tíðni ristilbólgu.
Að lokum, sem lífvirkt efni með mikla möguleika, sýnir KPV einstaka kosti við meðferð ýmissa sjúkdóma. Á sviði bólgusjúkdóma, hvort sem það er í músamódeltilraunum eða í könnun mismunandi lyfjagjafaraðferða fyrir sáraristilbólgu, getur KPV á áhrifaríkan hátt dregið úr bólguíferð, bætt formgerð vefja, stjórnað tjáningu frumuefna og haft veruleg bólgueyðandi áhrif með aðferðum eins og PepT1 flutningi. Við meðferð á munnslímbólgu af völdum krabbameinslyfjameðferðar getur hýdrógelið sem inniheldur KPV sem er útbúið með tilteknu fylki og viðloðun sem eykur viðloðun ekki aðeins viðhaldið bólgueyðandi og frumuflæðishvetjandi virkni þess heldur hefur það einnig öfluga bakteríudrepandi getu, verulega bætt tengd einkenni rotta og stuðlað að viðgerð vefja. Þrátt fyrir að núverandi klínísk notkunartilvik KPV séu enn takmörkuð, sýna fyrirliggjandi rannsóknarniðurstöður að fullu lækningalegt gildi þess. Í framtíðinni, ef hægt er að ná fram byltingum í ítarlegum rannsóknum á að bæta stöðugleika og skilvirkni lyfja, stækka klínískar ábendingar og efla klínískt eftirlit og stjórnun, er gert ráð fyrir að KPV muni koma með fleiri hágæða og skilvirkari meðferðarúrræði fyrir fleiri sjúklinga og gegna mikilvægara hlutverki í klínískri meðferð.
Um höfundinn
Ofangreint efni er allt rannsakað, ritstýrt og tekið saman af Cocer Peptides.
Höfundur vísindatímarits
Dalmasso G er vísindamaður á sviði læknisfræði, með rannsóknarleiðbeiningar sem ná meðal annars yfir læknisfræði, lífefnafræði og erfðafræði. Hann hefur starfað við nokkrar virtar stofnanir, þar á meðal Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur og Universidad Nacional Rio Cuarto. Þessar stofnanir eru mjög virtar hver á sínu sviði og hefur samstarf Dalmasso G við þær stuðlað að framgangi skyldra greina. Rannsóknarniðurstöður hans kunna að hafa mikla þýðingu fyrir þróun læknavísinda, sérstaklega við að bæta árangur sjúkdómsmeðferðar og lífsgæði sjúklinga. Dalmasso G er skráð í tilvísun í tilvitnun [6].
