|
1 komplekt (10 viaali)
| Kogus: | |
|---|---|
▎ TKPV struktuur
Allikas: PubChem |
IUPAC kondenseeritud: H-Lys-Pro-Val-OH Molekulaarvalem: C 16H 30N 4O4 Molekulmass: 342,43g/mol CASi number: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Sünonüümid: Msh (11-13)；alfa-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ KPV-uuringud
Milline on KPV uurimistöö taust?
KPV on tripeptiid, mis on saadud α-melanotsüüte stimuleerivast hormoonist (α-MSH). α-MSH on mitme bioloogilise funktsiooniga polüpeptiidhormoon, mis mängib olulist rolli naha pigmentatsiooni, immuunsüsteemi reguleerimise ja muude aspektide reguleerimisel. α-MSH osana on KPV isoleeritud ja põhjalikult uuritud. Kuigi viimastel aastatel on meditsiini valdkonnas tehtud mõningaid edusamme, on põletikulise soolehaiguse (IBD) ravivõimalused endiselt ebarahuldavad ja operatsioonide määr on endiselt kõrge. Seetõttu on uute ja tõhusate ravimeetodite leidmine muutunud kiireloomuliseks ülesandeks. IBD hõlmab haavandilist koliiti, Crohni tõbe jne, mida iseloomustab krooniline soolepõletik ja mis mõjutavad tõsiselt patsientide elukvaliteeti. Praegused ravimeetodid hõlmavad medikamentoosset ravi ja kirurgilist ravi, kuid mõlemal on teatud piirangud. Viimastel aastatel on hiirtel kirjeldatud melanokortiini peptiidide, nagu α-MSH, põletikuvastast toimet dekstraansulfaatnaatriumi (DSS) koliidi korral. See annab vihje KPV põletikuvastase potentsiaali uurimiseks. α-MSH-l on sellised funktsioonid nagu immuunregulatsioon ja põletiku leevendamine, samuti arvatakse, et sellest tuletatud tripeptiid KPV omab sarnaseid põletikuvastaseid omadusi.
Mis on KPV toimemehhanism?
Toimemehhanism haavandilise koliidi korral
Stabiilsuse ja rektaalse manustamise mugavuse parandamine:
KPV (Lys-Pro-Val) on tripeptiid, mis on saadud α-MSH-st (α-melanotsüüte stimuleeriv hormoon) ja sellel on põletikuvastane toime koliidi vastu. Kuid KPV lahus on rektaalse manustamise ajal väga ebastabiilne, mõjutades selle terapeutilist toimet. Uuringus sünteesiti tsüsteamiiniga poogitud γ-polüglutamiinhape (SH-PGA), kombineerides tsüsteamiini γ-PGA karboksüülrühmaga. Ilma ristsiduvat ainet kasutamata moodustus 4% polümeerisisaldusega SH-PGA hüdrogeel sulfhüdrüülrühmade isesildumisel. KPV/SH-PGA hüdrogeeli elastsusmoodul (G') oli kõrgem kui vastav viskoosmoodul (G') sagedusel 0,01–10 Hz, millel on hea mehaaniline stabiilsus ja nihkega hõrenemiskäitumine, mis on kasulik rektaalseks manustamiseks. Samal ajal paranes oluliselt KPV stabiilsus SH-PGA hüdrogeelis. Ainult 30% KPV-st vabanes KPV/SH-PGA hüdrogeelist 20 minuti jooksul, millele järgnes pidev vabanemiskäitumine [1].
Koliidi sümptomite leevendamine:
2,4,6-trinitrobenseensulfoonhappe (TNBS) poolt indutseeritud haavandilise koliidiga rottidel tehtud katsetes kinnitati KPV/SH-PGA hüdrogeeli suurenenud terapeutiline toime koliidile. Pärast KPV/SH-PGA hüdrogeeli rektaalset manustamist leevenesid oluliselt koliidi sümptomid, sealhulgas kaalulangus ja haiguse aktiivsuse indeksi skoor. Lisaks hoidis ravi KPV/SH-PGA hüdrogeeliga ära käärsoole lühenemist rottidel, kellele süstiti TNBS-i, ja vähendas käärsoole müeloperoksidaasi taset. Pärast töötlemist KPV/SH-PGA hüdrogeeliga taastati käärsoole morfoloogia, kaasa arvatud epiteelibarjäär, krüptid ja terved pokaalrakud. Samal ajal vähendas KPV/SH-PGA hüdrogeel põletikueelsete tsütokiinide, nagu kasvaja nekroosifaktor α ja interleukiin 6, ekspressiooni [1].
Toimemehhanism põletikulise soolehaiguse hiiremudelites
DSS-i koliidimudel: DSS-koliidi mudelis viis ravi KPV-ga varasema taastumiseni ja suurendas oluliselt kehakaalu taastumist. Histoloogiliselt vähenes KPV-ga ravitud hiirte põletikuline infiltratsioon oluliselt, mida kinnitas müeloperoksidaasi (MPO) aktiivsuse märkimisväärne vähenemine käärsoolekoes pärast KPV-ravi [2].
CD45RB (hi) ülekandekoliidi mudel:
Toetades ülaltoodud leide, viis ülekantud koliidi KPV-ravi haigusest taastumiseni, kehakaalu taastumiseni ja põletikuliste muutuste vähenemiseni histoloogilisest vaatenurgast [2].
MC1Re/e hiiremudel:
Mittefunktsionaalset melanokortiin-1 retseptorit (MC1Re/e) ekspresseerivatel hiirtel päästis KPV-ravi kõik ravirühmas olevad loomad DSS-koliidi ajal surmast. See näitab, et KPV põletikuvastane toime näib olevat vähemalt osaliselt sõltumatu MC1R signaaliülekandest [2].
Toimemehhanism bronhide epiteelirakkude põletiku korral
Ma inhibeerin NF-κB signaalimist:
Immortaliseeritud inimese bronhide epiteelirakkudes inhibeeris melanokortiiniga seotud peptiid KPV ja hingamisteede epiteeli (MC3R) agonist α-MSH NF-KB signaaliülekannet, pärssides vastavalt p65RelA tuumaimporti ja aktiveerides epiteeli MC3R. Täpsemalt on KPV toime seotud selle tuumaimpordiga, mis võib pärssida YFP-ga märgistatud p65RelA tuuma translokatsiooni. Samal ajal on KPV ja Imp-α/β sidumissaidid p65RelA-l, mis võib hõlmata importiin-α vöölaste domeenide 7 ja 8 blokeerimist [3].
Toimemehhanism kemoteraapiast põhjustatud suu mukosiidi korral
Antibakteriaalne, põletikuvastane ja parandav toime:
Kasutades maatriksina temperatuuritundlikku PLGA-PEG-PLGA-d (PPP) ja adhesioonivõimendajana omase antibakteriaalse toimega epigallokatehhiin-3-gallaati (EGCG), valmistati edukalt in situ limaskesta kleepuv hüdrogeel (PPP_E). Tripeptiid KPV lahustati külmas PPP_2% E prekursori lahuses mudelravimina KPV@PPP_2% E hüdrogeeli valmistamiseks. Põletikuvastane toime ja potentsiaal soodustada KPV rakkude migratsiooni PPP-2% E hüdrogeelis olid hästi säilinud. Lisaks oli KPV@PPP_2% E tugev antibakteriaalne toime Staphylococcus aureuse vastu. Kui KPV@PPP_2% E hüdrogeeli kanti keemiaravist põhjustatud suu mukosiidiga rottide igemete limaskestale, võis see kiiresti muutuda hüdrogeeliks ja kleepuda haavapinnale 7 tunni jooksul, parandades oluliselt rottide toidutarbimist ja kehakaalu taastumist. Samal ajal, soodustades CK10 ja PCNA ekspressiooni, parandas KPV @PPP_E hüdrogeel hästi ka haavandilise igeme koe morfoloogiat. Lisaks inhibeeris KPV@PPP_2% E hüdrogeel märkimisväärselt põletikulisi tsütokiine, sealhulgas IL-1β ja TNF-α, ning samal ajal reguleeris IL-10 üles [4].
Allikas: PubMed [5]
Millised on KPV-ravimite kliinilised rakendused?
Haavandilise koliidi ravi
Manustamine isesiduva hüdrogeeli kaudu:
Ühes uuringus sünteesiti tsüsteamiiniga siirdatud γ-polüglutamiinhape (SH-PGA) ja valmistati sellest hüdrogeel, et stabiliseerida tripeptiid KPV [1] . KPV/SH-PGA hüdrogeel näitas 2,4,6-trinitrobenseensulfoonhappe (TNBS) poolt indutseeritud haavandilise koliidi rotimudelil head terapeutilist toimet. Täpsemalt, pärast rektaalset manustamist leevenesid oluliselt koliidi sümptomid, nagu kaalulangus ja haiguse aktiivsuse indeksi skoorid, ning see võib samuti ära hoida käärsoole lühenemist rottidel, kellele süstiti TNBS-i, ja vähendada käärsoole müeloperoksidaasi taset. Samal ajal taastati pärast KPV/SH-PGA hüdrogeeliga töötlemist käärsoole morfoloogia, sealhulgas epiteelibarjäär, krüptid ja terved pokaalrakud, ning hüdrogeel vähendas ka põletikueelsete tsütokiinide, nagu kasvaja nekroosifaktor α ja interleukiin 6, ekspressiooni.
Manustamine kahe võrguga hüdrogeeli kaudu:
Teises uuringus konstrueeriti kahevõrguline hüdrogeel (PMSP), mis moodustati maleaadiga γ-polüglutamiinhappest ja tioolitud γ-polüglutamiinhappest tiool-maleimiidi ristsidumise ja tioolide iseoksüdatsiooni kaudu [5] . See hüdrogeel võib kleepuda pigem põletikulise kui terve limaskesta külge ning sellel on hea mehaaniline tugevus ja bioloogiline adhesioon. KPV-d kui mudelravimit püüab PMSP kergesti elektrostaatilise interaktsiooni kaudu, säilitades seega oma bioloogilise aktiivsuse pikema aja jooksul kõrge temperatuuri tingimustes. TNBS-i poolt indutseeritud koliidiga rottidel paranes pärast PMSP-KPV rektaalset manustamist KPV leevendav toime koliidile oluliselt ja käärsoole epiteeli barjäär taastati tõhusalt. Lisaks reguleeris PMSP-KPV ka soolefloorat ja suurendas oluliselt kasulike mikroorganismide arvukust soolestikus.
Kemoteraapiast põhjustatud suu mukosiidi korral
In situ limaskesta adhesiivne hüdrogeel (PPP_E) valmistati, kasutades maatriksina temperatuuritundlikku PLGA-PEG-PLGA (PPP) ja adhesiooni tugevdajana epigallokatehhiin-3-gallaati (EGCG) [4] . Tripeptiid KPV lahustati külmas PPP_2% E prekursori lahuses mudelravimina KPV@PPP_2% E hüdrogeeli valmistamiseks. Sellel hüdrogeelil on põletikuvastane, antibakteriaalne ja parandav toime keemiaravist põhjustatud suu mukosiidi korral. Täpsemalt võib see säilitada KPV põletikuvastase toime ja potentsiaali soodustada rakkude migratsiooni ning sellel on tugev antibakteriaalne toime Staphylococcus aureuse vastu. Pärast kemoteraapiast põhjustatud suu limaskesta põletikuga rottide igeme limaskestale manustamist muutus PPP_2% E prekursorlahus kiiresti hüdrogeeliks ja kleepus haava pinnale 7 tundi. Ravi KPV@PPP_2% E hüdrogeeliga parandas oluliselt rottide toidutarbimist ja kehakaalu taastumist, soodustas CK10 ja PCNA ekspressiooni, parandas hästi haavandilise igeme koe morfoloogiat ja samal ajal inhibeeris märkimisväärselt põletikulisi tsütokiine, nagu IL-1β ja TNF-α, ning suurendas IL-10 ekspressiooni. Sellel hüdrogeelil on ka antibakteriaalne toime metitsilliiniresistentse Staphylococcus aureus'ega (MRSA) nakatunud igemehaavandite korral ning see pärsib oluliselt põletikurakkude infiltratsiooni submukoossesse koesse.
Põletikulise soolehaiguse ravi
Mõned uuringud on näidanud, et KPV võib olla uus põletikulise soolehaiguse (IBD) terapeutiline ravim [6] . Inimese sooleepiteelirakkudes (Caco2-BBE ja HT29-Cl.19A) ja inimese T-rakkudes (Jurkat) võib KPV lisamine pärast põletikueelsete tsütokiinidega stimuleerimist pärssida NF-κB ja MAP kinaasi põletikuliste signaaliradade aktivatsiooni ja vähendada põletikueelsete tsütokiinide sekretsiooni. Uuringus leiti, et KPV toimib immuun- ja sooleepiteelirakkudes ekspresseeritud hPepT1 kaudu. Lisaks võib dekstraansulfaadi naatriumi (DSS) ja TNBS-i poolt indutseeritud koliidi hiiremudelites KPV suukaudne manustamine vähendada põletikueelsete tsütokiinide ekspressiooni ja koliidi esinemissagedust.
Kokkuvõtteks võib öelda, et suure potentsiaaliga bioaktiivse ainena näitab KPV ainulaadseid eeliseid erinevate haiguste ravis. Põletikulise soolehaiguse valdkonnas, kas hiiremudeli katsetes või haavandilise koliidi erinevate manustamismeetodite uurimisel, võib KPV tõhusalt vähendada põletikulist infiltratsiooni, parandada kudede morfoloogiat, reguleerida tsütokiini ekspressiooni ja avaldada märkimisväärset põletikuvastast toimet selliste mehhanismide kaudu nagu PepT1 transport. Keemiaravist põhjustatud suu mukosiidi ravis ei suuda spetsiifilise maatriksi ja adhesioonivõimendajaga valmistatud KPV-d sisaldav hüdrogeel mitte ainult säilitada oma põletikuvastast ja rakkude migratsiooni soodustavat toimet, vaid omab ka tugevat antibakteriaalset võimet, parandades oluliselt rottide sellega seotud sümptomeid ja soodustades kudede paranemist. Kuigi praegused KPV kliinilised rakendused on endiselt piiratud, näitavad olemasolevad uurimistulemused täielikult selle terapeutilist väärtust. Kui tulevikus suudetakse saavutada läbimurdeid põhjalikes uuringutes ravimite stabiilsuse ja manustamise efektiivsuse parandamise, kliiniliste näidustuste laiendamise ning kliinilise jälgimise ja juhtimise tugevdamise vallas, siis eeldatakse, et KPV toob rohkemate patsientide jaoks kvaliteetsemaid ja tõhusamaid ravivõimalusi ning mängib kliinilises ravis olulisemat rolli.
Autori kohta
Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.
Teadusajakirja autor
Dalmasso G on meditsiinivaldkonna teadlane, kelle uurimissuunad hõlmavad muu hulgas meditsiini, biokeemiat ja geneetikat. Ta on töötanud mitmetes mainekates institutsioonides, sealhulgas Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory Ülikool, Universite Cote d'Azur ja Universidad Nacional Rio Cuarto. Need asutused on oma valdkonnas kõrge mainega ja Dalmasso G koostöö nendega on aidanud kaasa seotud erialade edenemisele. Tema uurimistulemused võivad olla väga olulised meditsiiniteaduse arengus, eriti haiguste ravi tulemuste ja patsientide elukvaliteedi parandamisel. Dalmasso G on loetletud tsitaadi viites [6].
