KPV 10 mg

▎ Štruktúra TKPV

Zdroj: PubChem

IUPAC kondenzovaný: H-Lys-Pro-Val-OH vzorec 16CHNO30Molekulový 4: 4 Molekulová hmotnosť: 342,43 g/mol Číslo CAS: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Synonymá: Msh (11-13)；alfa-Msh (11-13)；ACTH-(11-13)

▎ Výskum KPV

Aké je pozadie výskumu KPV?

KPV je tripeptid odvodený od hormónu stimulujúceho α-melanocyty (α-MSH). α-MSH je polypeptidový hormón s viacerými biologickými funkciami, ktorý hrá dôležitú úlohu pri regulácii pigmentácie kože, imunitnej regulácii a ďalších aspektoch. Ako súčasť α-MSH bol KPV izolovaný a hlboko študovaný. Aj keď sa v posledných rokoch dosiahol určitý pokrok v oblasti medicíny, možnosti liečby zápalového ochorenia čriev (IBD) sú stále neuspokojivé a počet chirurgických zákrokov zostáva vysoký. Preto sa hľadanie nových a účinných metód liečby stalo naliehavou úlohou. IBD zahŕňa ulceróznu kolitídu, Crohnovu chorobu atď., ktoré sa vyznačujú chronickým zápalom čriev a vážne ovplyvňujú kvalitu života pacientov. Súčasné liečebné metódy zahŕňajú medikamentóznu terapiu a chirurgickú liečbu, ale obe majú určité obmedzenia. V posledných rokoch boli opísané protizápalové účinky melanokortínových peptidov, ako je a-MSH, pri kolitíde sodnej soli dextránsulfátu (DSS) u myší. To poskytuje vodítko pre štúdium protizápalového potenciálu KPV. α-MSH má funkcie, ako je imunitná regulácia a zmiernenie zápalu, a tripeptid KPV z neho odvodený sa tiež považuje za pravdepodobne s podobnými protizápalovými vlastnosťami.

Aký je mechanizmus účinku KPV?

Mechanizmus účinku pri ulceróznej kolitíde

Zlepšenie stability a pohodlia rektálneho podávania: 

KPV (Lys-Pro-Val) je tripeptid odvodený od α-MSH (a-melanocyty stimulujúci hormón) a má protizápalové účinky proti kolitíde. Roztok KPV je však počas rektálneho podávania veľmi nestabilný, čo ovplyvňuje jeho terapeutický účinok. V štúdii bola kyselina y-polyglutámová s naočkovaným cysteamínom (SH-PGA) syntetizovaná kombináciou cysteamínu s karboxylovou skupinou y-PGA. Bez použitia sieťovacieho činidla sa vytvoril hydrogél SH-PGA so 4% obsahom polyméru prostredníctvom samozosieťovania sulfhydrylových skupín. Hydrogél KPV/SH-PGA vykazoval modul pružnosti (G') vyšší ako zodpovedajúci viskózny modul (G'') pri 0,01 až 10 Hz, pričom vykazoval dobrú mechanickú stabilitu a strihové riedenie, čo je výhodné na rektálne podávanie. Súčasne sa výrazne zvýšila stabilita KPV v hydrogéli SH-PGA. Len 30 % KPV sa uvoľnilo z hydrogélu KPV/SH-PGA do 20 minút, po čom nasledovalo kontinuálne uvoľňovanie ^[1].

Zmiernenie príznakov kolitídy: 

Prostredníctvom experimentov na potkanoch s ulceróznou kolitídou vyvolanou kyselinou 2,4,6-trinitrobenzénsulfónovou (TNBS) sa potvrdil zvýšený terapeutický účinok hydrogélu KPV/SH-PGA na kolitídu. Po rektálnom podaní hydrogélu KPV/SH-PGA sa symptómy kolitídy vrátane úbytku hmotnosti a skóre indexu aktivity ochorenia významne zmiernili. Okrem toho liečba hydrogélom KPV/SH-PGA zabránila skráteniu hrubého čreva u potkanov, ktorým bol injekčne podaný TNBS, a znížila hladinu myeloperoxidázy hrubého čreva. Po ošetrení hydrogélom KPV/SH-PGA sa obnovila morfológia hrubého čreva, vrátane epiteliálnej bariéry, krýpt a intaktných pohárikovitých buniek. Hydrogél KPV/SH-PGA zároveň znížil expresiu prozápalových cytokínov, ako je tumor nekrotizujúci faktor α a interleukín 6 ^[1].

Mechanizmus účinku na myšacích modeloch zápalového ochorenia čriev

Model kolitídy DSS: V modeli kolitídy DSS viedla liečba KPV k skoršiemu zotaveniu a výrazne zlepšenému zotaveniu z hmotnosti. Histologicky bola zápalová infiltrácia u myší liečených KPV významne znížená, čo bolo potvrdené významným poklesom aktivity myeloperoxidázy (MPO) v tkanive hrubého čreva po liečbe KPV ^[2]..

Model prenosovej kolitídy CD45RB (hi): 

Na podporu vyššie uvedených zistení viedla liečba KPV prenesenej kolitídy k zotaveniu choroby, zotaveniu hmotnosti a zníženiu zápalových zmien z histologického hľadiska ^[2]..

Model myši MC1Re/e: 

U myší exprimujúcich nefunkčný melanokortínový-1 receptor (MC1Re/e) liečba KPV zachránila všetky zvieratá v liečenej skupine pred smrťou počas DSS kolitídy. To naznačuje, že protizápalový účinok KPV sa zdá byť aspoň čiastočne nezávislý od signalizácie MC1R ^[2].

Mechanizmus účinku pri zápale bronchiálnych epiteliálnych buniek

Inhibícia signalizácie NF-KB: 

V imortalizovaných ľudských bronchiálnych epiteliálnych bunkách peptid KPV súvisiaci s melanokortínom a agonista a-MSH epitelu dýchacích ciest (MC3R) inhibovali signalizáciu NF-KB inhibíciou jadrového importu p65RelA a aktiváciou epitelového MC3R. Konkrétne účinok KPV súvisí s jeho jadrovým importom, ktorý môže inhibovať jadrovú translokáciu p65RelA označeného YFP. Väzbové miesta KPV a Imp-α/β sú zároveň na p65RelA, čo môže zahŕňať blokovanie domén 7 a 8 panciera importínu-α ^[3].

Mechanizmus účinku pri orálnej mukozitíde vyvolanej chemoterapiou

Antibakteriálne, protizápalové a reparačné účinky: 

Použitím PLGA-PEG-PLGA (PPP) citlivého na teplotu ako matrice a epigalokatechín-3-galátu (EGCG) s inherentnou antibakteriálnou aktivitou ako zosilňovača adhézie bol úspešne pripravený in situ mukozálny adhezívny hydrogél (PPP_E). Tripeptid KPV sa rozpustil v studenom roztoku prekurzora PPP_2 % E ako modelové liečivo na prípravu hydrogélu KPV@PPP_2 % E. Protizápalová aktivita a potenciál podporovať bunkovú migráciu KPV v hydrogéli PPP-2% E boli dobre zachované. Okrem toho, KPV@PPP_2% E mal silný antibakteriálny účinok proti Staphylococcus aureus. Keď sa hydrogél KPV@PPP_2% E aplikoval na sliznicu ďasien potkanov s orálnou mukozitídou vyvolanou chemoterapiou, mohol sa rýchlo premeniť na hydrogél a priľnúť k povrchu rany počas 7 hodín, čím sa výrazne zlepšil príjem potravy a zotavenie potkanov. Súčasne tým, že podporuje expresiu CK10 a PCNA, hydrogél KPV@PPP_E tiež dobre opravuje morfológiu tkaniva ulcerovanej gingívy. Okrem toho hydrogél KPV@PPP_2% E významne inhiboval zápalové cytokíny vrátane IL-1β a TNF-α a súčasne upreguloval IL-10 ^[4].

Zdroj:PubMed ^[5]

Aké sú prípady klinického použitia liekov KPV?

Liečba ulceróznej kolitídy

Podávanie prostredníctvom samozosieťujúceho hydrogélu: 

V štúdii sa syntetizovala cysteamínom vrúbľovaná kyselina γ-polyglutámová (SH-PGA) a vytvorila sa z nej hydrogél na stabilizáciu tripeptidu KPV ^[1] . Hydrogél KPV/SH-PGA vykazoval dobré terapeutické účinky na modeli ulceróznej kolitídy u potkanov vyvolanej kyselinou 2,4,6-trinitrobenzénsulfónovou (TNBS). Špecificky, po rektálnom podaní boli symptómy kolitídy, ako je strata hmotnosti a skóre indexu aktivity ochorenia, významne zmiernené a mohlo to tiež zabrániť skráteniu hrubého čreva u potkanov, ktorým bol podaný TNBS, a znížiť hladinu myeloperoxidázy v hrubom čreve. Zároveň sa po ošetrení hydrogélom KPV/SH-PGA obnovila morfológia hrubého čreva vrátane epitelovej bariéry, krýpt a intaktných pohárikovitých buniek a hydrogél tiež znížil expresiu prozápalových cytokínov, ako je tumor nekrotizujúci faktor α a interleukín 6.

Podávanie prostredníctvom duálneho hydrogélu: 

Iná štúdia skonštruovala hydrogél s dvojitou sieťou (PMSP) tvorený maleínovanou kyselinou γ-polyglutámovou a tiolovanou kyselinou γ-polyglutámovou prostredníctvom zosieťovania tiol-maleimidom a samooxidáciou tiolov ^[5] . Tento hydrogél môže špecificky priľnúť skôr k zapálenej sliznici ako k zdravej sliznici a má dobrú mechanickú pevnosť a biologickú priľnavosť. KPV, ako modelové liečivo, je ľahko zachytený PMSP prostredníctvom elektrostatickej interakcie, čím si zachováva svoju biologickú aktivitu dlhší čas za podmienok vysokej teploty. U potkanov s kolitídou vyvolanou TNBS sa po rektálnom podaní PMSP-KPV výrazne zlepšil zmierňujúci účinok KPV na kolitídu a účinne sa obnovila epiteliálna bariéra hrubého čreva. Okrem toho PMSP-KPV reguloval aj črevnú flóru a výrazne zvýšil množstvo prospešných mikroorganizmov v čreve.

Na chemoterapiou vyvolanú orálnu mukozitídu

Bol pripravený in situ mukozálny adhezívny hydrogél (PPP_E) s použitím PLGA-PEG-PLGA (PPP) citlivého na teplotu ako matrice a epigalokatechín-3-galátu (EGCG) ako zosilňovača adhézie ^[4] . Tripeptid KPV sa rozpustil v studenom roztoku prekurzora PPP_2 % E ako modelové liečivo na prípravu hydrogélu KPV@PPP_2 % E. Tento hydrogél má protizápalové, antibakteriálne a reparačné účinky na orálnu mukozitídu vyvolanú chemoterapiou. Konkrétne môže udržiavať protizápalovú aktivitu KPV a potenciál podporovať migráciu buniek a má silný antibakteriálny účinok proti Staphylococcus aureus. Po podaní na sliznicu ďasien potkanov s orálnou mukozitídou vyvolanou chemoterapiou sa roztok prekurzora PPP_2% E rýchlo transformoval na hydrogél a priľnul na povrch rany počas 7 hodín. Ošetrenie hydrogélom KPV@PPP_2% E výrazne zlepšilo príjem potravy a regeneráciu hmotnosti potkanov, podporilo expresiu CK10 a PCNA, dobre opravilo tkanivovú morfológiu ulcerovanej gingívy a súčasne významne inhibovalo zápalové cytokíny, ako sú IL-1p a TNF-a, a zvýšilo expresiu IL-10. Tento hydrogél má tiež antibakteriálny účinok na rany gingiválneho vredu infikované meticilín-rezistentným Staphylococcus aureus (MRSA) a výrazne inhibuje infiltráciu zápalových buniek do submukózneho tkaniva.

Liečba zápalového ochorenia čriev

Niektoré štúdie ukázali, že KPV môže byť novým terapeutickým liekom na zápalové ochorenie čriev (IBD) ^[6] . V ľudských črevných epiteliálnych bunkách (Caco2-BBE a HT29-Cl.19A) a ľudských T bunkách (Jurkat) môže po stimulácii prozápalovými cytokínmi pridanie KPV inhibovať aktiváciu signálnych dráh zápalu NF-κB a MAP kinázy a znížiť sekréciu prozápalových cytokínov. Štúdia zistila, že KPV pôsobí prostredníctvom hPepT1 exprimovaného v imunitných a črevných epiteliálnych bunkách. Okrem toho v myšacích modeloch kolitídy vyvolanej dextránsulfátom sodným (DSS) a TNBS môže perorálne podávanie KPV znížiť expresiu prozápalových cytokínov a výskyt kolitídy.

Na záver, KPV ako bioaktívna látka s veľkým potenciálom vykazuje jedinečné výhody pri liečbe rôznych ochorení. V oblasti zápalového ochorenia čriev, či už v experimentoch na myšom modeli alebo pri skúmaní rôznych spôsobov podávania ulceróznej kolitídy, môže KPV účinne znížiť zápalovú infiltráciu, zlepšiť morfológiu tkaniva, regulovať expresiu cytokínov a prejaviť významné protizápalové účinky prostredníctvom mechanizmov, ako je transport PepT1. Pri liečbe orálnej mukozitídy vyvolanej chemoterapiou môže hydrogél obsahujúci KPV pripravený so špecifickou matricou a zosilňovačom adhézie nielen zachovať svoje protizápalové aktivity a aktivity podporujúce migráciu buniek, ale má aj silnú antibakteriálnu schopnosť, výrazne zlepšuje súvisiace symptómy u potkanov a podporuje opravu tkaniva. Hoci súčasné prípady klinického použitia KPV sú stále obmedzené, existujúce výsledky výskumu plne preukazujú jeho terapeutickú hodnotu. Ak sa v budúcnosti podarí dosiahnuť prelomy v hĺbkovom výskume zlepšenia stability liekov a účinnosti podávania, rozšírenia klinických indikácií a posilnenia klinického monitorovania a manažmentu, očakáva sa, že KPV prinesie kvalitnejšie a efektívnejšie možnosti liečby pre viac pacientov a bude hrať dôležitejšiu úlohu v klinickej liečbe.

O autorovi

Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.

Autor vedeckého časopisu

Dalmasso G je výskumník v oblasti medicíny, pričom výskumné smery zahŕňajú okrem iného medicínu, biochémiu a genetiku. Pôsobil na viacerých prestížnych inštitúciách vrátane Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur a Universidad Nacional Rio Cuarto. Tieto inštitúcie majú vo svojich odboroch vysokú reputáciu a spolupráca spoločnosti Dalmasso G s nimi prispela k pokroku v súvisiacich disciplínach. Jeho výskumné zistenia môžu mať veľký význam pre rozvoj lekárskej vedy, najmä pri zlepšovaní výsledkov liečby chorôb a kvality života pacientov. Dalmasso G je uvedený v citácii [6].

▎ Relevantné citácie

[1] Sun J, Xue P, Liu J a kol. Samoskrížene viazaný hydrogél tripeptidu KPV stabilizovaného y-polyglutámovou kyselinou s cysteamínom na zmiernenie ulceróznej kolitídy u potkanov vyvolanej TNBS[J]. Acs Biomaterials Science & Engineering, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.

[2] Konnengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. Tripeptid KPV odvodený od melanokortínu má protizápalový potenciál na myšacích modeloch zápalového ochorenia čriev[J]. Zápalové črevné choroby, 2008,14(3):324-331.DOI:10.1002/ibd.20334.

[3] Land S C. Inhibícia bunkových a systémových zápalových podnetov v ľudských bronchiálnych epiteliálnych bunkách peptidmi súvisiacimi s melanokortínom: mechanizmus účinku KPV a úloha agonistov MC3R.[J]. International Journal of Physiology, Pathophysiology and Pharmacology, 2012,4(2):59-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22837805/

[4] Shao W, Chen R, Lin G a kol. In situ mukoadhezívny hydrogél zachytávajúci tripeptid KPV: protizápalový, antibakteriálny a reparačný účinok na orálnu mukozitídu vyvolanú chemoterapiou[J]. Biomaterials Science, 2021,10(1):227-242.DOI:10.1039/d1bm01466h.

[5] Zhao Y, Xue P, Lin G, a kol. Hydrogél s dvojitou sieťou viažuci KPV obnovuje bariéru črevnej sliznice v zapálenom hrubom čreve[J]. Acta Biomaterialia, 2022,143:233-252.DOI:10.1016/j.actbio.2022.02.039.

[6] Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen HTT a kol. PepT1-sprostredkovaný príjem tripeptidu KPV znižuje črevný zápal[J]. Gastroenterology, 2008,134(1):166-178.DOI:10.1053/j.gastro.2007.10.026.

VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.  

Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.