|
1 kit (10 vials)
| Quantitat: | |
|---|---|
▎ Estructura TKPV
Font: PubChem |
IUPAC condensat: H-Lys-Pro-Val-OH Fórmula molecular: 16CH 30N 4O4 Pes molecular: 342,43 g/mol Número CAS: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Sinònims: Msh (11-13)；alfa-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ Recerca KPV
Quins són els antecedents de recerca de KPV?
KPV és un tripèptid derivat de l'hormona estimulant dels melanòcits α (α-MSH). L'α-MSH és una hormona polipeptídica amb múltiples funcions biològiques, que juga un paper important en la regulació de la pigmentació de la pell, la regulació immune i altres aspectes. Com a part d'α-MSH, KPV ha estat aïllat i estudiat profundament. Tot i que en els darrers anys s'han fet alguns avenços en l'àmbit mèdic, les opcions de tractament de la malaltia inflamatòria intestinal (MII) encara són insatisfactòries i la taxa de cirurgia continua sent alta. Per tant, trobar mètodes de tractament nous i eficaços s'ha convertit en una tasca urgent. La MII inclou la colitis ulcerosa, la malaltia de Crohn, etc., que es caracteritzen per una inflamació intestinal crònica i afecten greument la qualitat de vida dels pacients. Els mètodes de tractament actuals inclouen la teràpia farmacològica i el tractament quirúrgic, però tots dos tenen certes limitacions. En els darrers anys, els efectes antiinflamatoris dels pèptids de melanocortina com l'α-MSH s'han descrit en la colitis de dextran sulfat de sodi (DSS) en ratolins. Això proporciona una pista per estudiar el potencial antiinflamatori del KPV. L'α-MSH té funcions com la regulació immune i l'alleujament de la inflamació, i també es considera que el tripèptid KPV derivat d'ell té propietats antiinflamatòries similars.
Quin és el mecanisme d'acció del KPV?
Mecanisme d'acció en la colitis ulcerosa
Millora de l'estabilitat i la comoditat de l'administració rectal:
KPV (Lys-Pro-Val) és un tripèptid derivat de l'α-MSH (hormona estimulant dels melanòcits α) i té efectes antiinflamatoris contra la colitis. Tanmateix, la solució KPV és molt inestable durant l'administració rectal, afectant el seu efecte terapèutic. En l'estudi, l'àcid γ-poliglutàmic empeltat amb cisteamina (SH-PGA) es va sintetitzar combinant cisteamina amb el grup carboxil de γ-PGA. Sense utilitzar un agent de reticulació, es va formar un hidrogel SH-PGA amb un contingut de polímer del 4% mitjançant l'auto-entrecreuament de grups sulfhidril. L'hidrogel KPV/SH-PGA va mostrar un mòdul elàstic (G') superior al mòdul viscós corresponent (G'') a 0,01-10 Hz, mostrant una bona estabilitat mecànica i un comportament d'aprimament de cisalla, que és beneficiós per a l'administració rectal. Al mateix temps, es va millorar significativament l'estabilitat de KPV a l'hidrogel SH-PGA. Només el 30% de KPV es va alliberar de l'hidrogel KPV/SH-PGA en 20 minuts, seguit d'un comportament d'alliberament continu [1].
Alleujar els símptomes de la colitis:
Mitjançant experiments en rates amb colitis ulcerosa induïda per l'àcid 2,4,6-trinitrobenzè sulfònic (TNBS), es va confirmar l'efecte terapèutic millorat de l'hidrogel KPV/SH-PGA sobre la colitis. Després de l'administració rectal de l'hidrogel KPV/SH-PGA, els símptomes de la colitis, incloent la pèrdua de pes i les puntuacions de l'índex d'activitat de la malaltia, es van alleujar significativament. A més, el tractament amb l'hidrogel KPV/SH-PGA va evitar l'escurçament del còlon en rates injectades amb TNBS i va reduir el nivell de mieloperoxidasa del còlon. Després del tractament amb l'hidrogel KPV/SH-PGA, es va restaurar la morfologia del còlon, inclosa la barrera epitelial, les criptes i les cèl·lules caliciformes intactes. Al mateix temps, l'hidrogel KPV/SH-PGA va reduir l'expressió de citocines proinflamatòries com el factor de necrosi tumoral α i la interleucina 6 [1].
Mecanisme d'acció en models de ratolí de malaltia inflamatòria intestinal
Model de colitis DSS: en el model de colitis DSS, el tractament amb KPV va provocar una recuperació més primerenca i una recuperació de pes significativament millorada. Histològicament, la infiltració inflamatòria en ratolins tractats amb KPV es va reduir significativament, cosa que es va confirmar per la disminució significativa de l'activitat de la mieloperoxidasa (MPO) al teixit del còlon després del tractament amb KPV [2].
Model de colitis de transferència CD45RB (hi):
Donant suport a les troballes anteriors, el tractament amb KPV de la colitis transferida va conduir a la recuperació de la malaltia, la recuperació del pes i una reducció dels canvis inflamatoris des d'una perspectiva histològica [2].
Model de ratolí MC1Re/e:
En ratolins que expressaven un receptor de melanocortina-1 no funcional (MC1Re/e), el tractament amb KPV va salvar tots els animals del grup de tractament de la mort durant la colitis DSS. Això indica que l'efecte antiinflamatori del KPV sembla ser almenys parcialment independent de la senyalització MC1R [2].
Mecanisme d'acció en la inflamació de cèl·lules epitelials bronquials
I que inhibeix la senyalització NF-κB:
A les cèl·lules epitelials bronquials humanes immortalitzades, el pèptid relacionat amb la melanocortina KPV i l'agonista α-MSH de l'epiteli de les vies respiratòries (MC3R) van inhibir la senyalització de NF-κB inhibint la importació nuclear de p65RelA i activant l'epiteli MC3R, respectivament. Concretament, l'efecte del KPV està relacionat amb la seva importació nuclear, que pot inhibir la translocació nuclear de p65RelA marcat amb YFP. Al mateix temps, els llocs d'unió de KPV i Imp-α/β es troben a p65RelA, possiblement implicant el bloqueig dels dominis d'armadillo d'importina-α 7 i 8 [3].
Mecanisme d'acció en la mucositis oral induïda per quimioteràpia
Efectes antibacterians, antiinflamatoris i reparadors:
Utilitzant PLGA-PEG-PLGA (PPP) sensible a la temperatura com a matriu i epigalocatequina-3-gallat (EGCG) amb activitat antibacteriana inherent com a potenciador de l'adhesió, es va preparar amb èxit un hidrogel adhesiu de la mucosa in situ (PPP_E). El tripèptid KPV es va dissoldre a la solució freda de precursor PPP_2% E com a fàrmac model per preparar l'hidrogel KPV@PPP_2% E. L'activitat antiinflamatòria i el potencial per promoure la migració cel·lular de KPV a l'hidrogel PPP-2% E es van mantenir bé. A més, el KPV@PPP_2% E va tenir un fort efecte antibacterià contra Staphylococcus aureus. Quan es va aplicar l'hidrogel KPV@PPP_2% E a la mucosa gingival de rates amb mucositis oral induïda per quimioteràpia, es podria transformar ràpidament en un hidrogel i adherir-se a la superfície de la ferida durant 7 hores, millorant molt la ingesta d'aliments i la recuperació de pes de les rates. Al mateix temps, en promoure l'expressió de CK10 i PCNA, l'hidrogel KPV@PPP_E també va reparar bé la morfologia dels teixits de la geniva ulcerada. A més, l'hidrogel KPV@PPP_2% E va inhibir significativament les citocines inflamatòries incloses IL-1β i TNF-α, i al mateix temps va regular positivament IL-10 [4].
Font: PubMed [5]
Quins són els casos d'aplicació clínica dels fàrmacs KPV?
Tractament de la colitis ulcerosa
Administració mitjançant hidrogel autoreticulant:
En un estudi, l'àcid γ-poliglutàmic empeltat amb cisteamina (SH-PGA) es va sintetitzar i es va convertir en un hidrogel per estabilitzar el tripèptid KPV [1] . L'hidrogel KPV/SH-PGA va mostrar bons efectes terapèutics en un model de rata de colitis ulcerosa induïda per l'àcid 2,4,6-trinitrobenzè sulfònic (TNBS). Concretament, després de l'administració rectal, els símptomes de la colitis com la pèrdua de pes i les puntuacions de l'índex d'activitat de la malaltia es van alleujar significativament, i també podria prevenir l'escurçament del còlon en rates injectades amb TNBS i reduir el nivell de mieloperoxidasa del còlon. Al mateix temps, la morfologia del còlon, inclosa la barrera epitelial, les criptes i les cèl·lules caliciformes intactes, es va restaurar després del tractament amb l'hidrogel KPV/SH-PGA, i l'hidrogel també va reduir l'expressió de citocines proinflamatòries com el factor de necrosi tumoral α i la interleucina 6.
Administració mitjançant hidrogel de doble xarxa:
Un altre estudi va construir un hidrogel de doble xarxa (PMSP) format per àcid γ-poliglutàmic maleat i àcid γ-poliglutàmic tiolat mitjançant la reticulació tiol-maleimida i l'autooxidació de tiols [5] . Aquest hidrogel es pot adherir específicament a la mucosa inflamada en lloc de la mucosa sana, i té una bona resistència mecànica i adhesió biològica. El KPV, com a fàrmac model, és capturat fàcilment pel PMSP mitjançant la interacció electrostàtica, mantenint així la seva activitat biològica durant més temps en condicions d'alta temperatura. En rates amb colitis induïda per TNBS, després de l'administració rectal de PMSP-KPV, l'efecte alleujant del KPV sobre la colitis es va millorar significativament i la barrera epitelial del còlon es va restaurar eficaçment. A més, PMSP-KPV també va regular la flora intestinal i va augmentar significativament l'abundància de microorganismes beneficiosos a l'intestí.
Per a la mucositis oral induïda per quimioteràpia
Es va preparar un hidrogel adhesiu de mucosa in situ (PPP_E) utilitzant PLGA-PEG-PLGA (PPP) sensible a la temperatura com a matriu i epigalocatequina-3-gallat (EGCG) com a potenciador de l'adhesió [4] . El tripèptid KPV es va dissoldre a la solució freda de precursor PPP_2% E com a fàrmac model per preparar l'hidrogel KPV@PPP_2% E. Aquest hidrogel té efectes antiinflamatoris, antibacterians i reparadors sobre la mucositis oral induïda per la quimioteràpia. Concretament, pot mantenir l'activitat antiinflamatòria del KPV i el potencial de promoure la migració cel·lular, i té un fort efecte antibacterià contra Staphylococcus aureus. Després de l'administració a la mucosa gingival de rates amb mucositis oral induïda per la quimioteràpia, la solució precursora de PPP_2% E es va transformar ràpidament en un hidrogel i es va adherir a la superfície de la ferida durant 7 hores. El tractament amb l'hidrogel KPV@PPP_2% E va millorar molt la ingesta d'aliments i la recuperació de pes de les rates, va promoure l'expressió de CK10 i PCNA, va reparar bé la morfologia del teixit de la geniva ulcerada i, al mateix temps, va inhibir significativament les citocines inflamatòries com IL-1β i l'expressió de IL-1β i TNF-10. Aquest hidrogel també té un efecte antibacterià sobre les ferides d'úlcera gingival infectades amb Staphylococcus aureus resistent a la meticil·lina (MRSA) i inhibeix significativament la infiltració de cèl·lules inflamatòries al teixit submucos.
Tractament de la malaltia inflamatòria intestinal
Alguns estudis han demostrat que el KPV pot ser un nou fàrmac terapèutic per a la malaltia inflamatòria intestinal (IBD) [6] . En cèl·lules epitelials intestinals humanes (Caco2-BBE i HT29-Cl.19A) i cèl·lules T humanes (Jurkat), després de l'estimulació amb citocines proinflamatòries, l'addició de KPV pot inhibir l'activació de les vies de senyalització inflamatòria de NF-κB i MAP cinasa i reduir la secreció de citocines proinflamatòries. L'estudi va trobar que el KPV actua mitjançant hPepT1 expressat en cèl·lules epitelials immunes i intestinals. A més, en models de ratolí de colitis induïda per sulfat de dextran sòdic (DSS) i TNBS, l'administració oral de KPV pot reduir l'expressió de citocines proinflamatòries i la incidència de colitis.
En conclusió, com a substància bioactiva amb gran potencial, el KPV mostra avantatges únics en el tractament de diverses malalties. En el camp de la malaltia inflamatòria intestinal, ja sigui en experiments amb models de ratolí o en l'exploració de diferents mètodes d'administració per a la colitis ulcerosa, el KPV pot reduir eficaçment la infiltració inflamatòria, millorar la morfologia del teixit, regular l'expressió de citocines i exercir efectes antiinflamatoris significatius mitjançant mecanismes com el transport de PepT1. En el tractament de la mucositis oral induïda per la quimioteràpia, l'hidrogel que conté KPV preparat amb una matriu específica i un potenciador d'adhesió no només pot mantenir les seves activitats antiinflamatòries i promotores de la migració cel·lular, sinó que també té una poderosa capacitat antibacteriana, millorant significativament els símptomes relacionats de les rates i afavorint la reparació dels teixits. Tot i que els casos actuals d'aplicació clínica de KPV són encara limitats, els resultats de la investigació existent demostren plenament el seu valor terapèutic. En el futur, si es poden aconseguir avenços en la investigació en profunditat sobre la millora de l'estabilitat del fàrmac i l'eficiència del lliurament, l'ampliació de les indicacions clíniques i l'enfortiment del seguiment i la gestió clínics, s'espera que KPV aporti opcions de tractament més eficients i d'alta qualitat per a més pacients i tingui un paper més important en el tractament clínic.
Sobre l'autor
Tots els materials esmentats són investigats, editats i compilats per Cocer Peptides.
Autor de la revista científica
Dalmasso G és investigador en el camp de la medicina, amb direccions de recerca que cobreixen medicina, bioquímica i genètica, entre altres àrees. Ha treballat a diverses institucions prestigioses, com ara Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur i Universidad Nacional Rio Cuarto. Aquestes institucions tenen una gran reputació en els seus respectius camps, i les col·laboracions de Dalmasso G amb elles han contribuït a l'avenç de disciplines relacionades. Les seves conclusions de recerca poden ser de gran importància per al desenvolupament de la ciència mèdica, especialment per millorar els resultats del tractament de la malaltia i la qualitat de vida dels pacients. Dalmasso G apareix a la referència de la citació [6].
