|
1 kit (10 viales)
| Cantidade: | |
|---|---|
▎ Estrutura TKPV
Fonte: PubChem |
IUPAC condensado: H-Lys-Pro-Val-OH Fórmula molecular: C 16H 30N 4O4 Peso molecular: 342,43 g/mol Número CAS: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Sinónimos: Msh (11-13)；alpha-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ Investigación KPV
Cales son os antecedentes de investigación de KPV?
O KPV é un tripéptido derivado da hormona estimulante dos melanocitos α (α-MSH). A α-MSH é unha hormona polipeptídica con múltiples funcións biolóxicas, que xoga un papel importante na regulación da pigmentación da pel, a regulación inmune e outros aspectos. Como parte do α-MSH, o KPV foi illado e estudado profundamente. Aínda que se produciu algún progreso no campo médico nos últimos anos, as opcións de tratamento para a enfermidade inflamatoria intestinal (EII) aínda son insatisfactorias e a taxa de cirurxía segue sendo alta. Polo tanto, atopar métodos de tratamento novos e eficaces converteuse nunha tarefa urxente. A IBD inclúe a colite ulcerosa, a enfermidade de Crohn, etc., que se caracterizan por unha inflamación intestinal crónica e afectan seriamente a calidade de vida dos pacientes. Os métodos de tratamento actuais inclúen terapia farmacolóxica e tratamento cirúrxico, pero ambos teñen certas limitacións. Nos últimos anos, os efectos antiinflamatorios dos péptidos de melanocortina como o α-MSH describiuse na colite por sulfato de dextrano sódico (DSS) en ratos. Isto proporciona unha pista para estudar o potencial antiinflamatorio do KPV. O α-MSH ten funcións como a regulación inmune e o alivio da inflamación, e tamén se considera que o tripéptido KPV derivado del ten propiedades antiinflamatorias similares.
Cal é o mecanismo de acción do KPV?
Mecanismo de acción na colite ulcerosa
Mellora da estabilidade e comodidade da administración rectal:
KPV (Lys-Pro-Val) é un tripéptido derivado da α-MSH (hormona estimulante dos melanocitos α) e ten efectos antiinflamatorios contra a colite. Non obstante, a solución de KPV é moi inestable durante a administración rectal, afectando o seu efecto terapéutico. No estudo, o ácido γ-poliglutámico inxertado con cisteamina (SH-PGA) sintetizouse combinando a cisteamina co grupo carboxilo de γ-PGA. Sen utilizar un axente de reticulación, formouse un hidroxel SH-PGA cun contido de polímero do 4% mediante a auto-entrecruzamento de grupos sulfhidrilo. O hidroxel KPV/SH-PGA mostrou un módulo elástico (G') superior ao módulo viscoso correspondente (G'') a 0,01-10 Hz, mostrando unha boa estabilidade mecánica e un comportamento de adelgazamento por cizallamento, o que é beneficioso para a administración rectal. Ao mesmo tempo, a estabilidade do KPV no hidroxel SH-PGA mellorou significativamente. Só o 30% do KPV foi liberado do hidroxel KPV/SH-PGA en 20 minutos, seguido dun comportamento de liberación continua [1].
Alivio dos síntomas da colite:
Mediante experimentos en ratas con colite ulcerosa inducida polo ácido 2,4,6-trinitrobenceno sulfónico (TNBS), confirmouse o efecto terapéutico mellorado do hidroxel KPV/SH-PGA sobre a colite. Despois da administración rectal do hidroxel KPV/SH-PGA, os síntomas da colite, incluíndo a perda de peso e as puntuacións do índice de actividade da enfermidade, aliviáronse significativamente. Ademais, o tratamento co hidroxel KPV/SH-PGA evitou o acurtamento do colon nas ratas ás que se lles inxectou TNBS e reduciu o nivel de mieloperoxidase do colon. Despois do tratamento co hidroxel KPV/SH-PGA, restaurouse a morfoloxía do colon, incluíndo a barreira epitelial, as criptas e as células caliciformes intactas. Ao mesmo tempo, o hidroxel KPV/SH-PGA reduciu a expresión de citocinas proinflamatorias como o factor de necrose tumoral α e a interleucina 6 [1].
Mecanismo de acción en modelos de rato de enfermidade inflamatoria intestinal
Modelo de colite DSS: no modelo de colite DSS, o tratamento con KPV levou a unha recuperación máis temperá e unha recuperación de peso significativamente mellorada. Histolóxicamente, a infiltración inflamatoria nos ratos tratados con KPV reduciuse significativamente, o que se confirmou pola diminución significativa da actividade da mieloperoxidase (MPO) no tecido colónico despois do tratamento con KPV [2].
Modelo de colite de transferencia CD45RB (hi):
Apoiando os resultados anteriores, o tratamento con KPV da colite transferida levou á recuperación da enfermidade, á recuperación do peso e á redución dos cambios inflamatorios desde unha perspectiva histolóxica [2].
Modelo de rato MC1Re/e:
Nos ratos que expresan un receptor de melanocortina-1 non funcional (MC1Re/e), o tratamento con KPV salvou a todos os animais do grupo de tratamento da morte durante a colite DSS. Isto indica que o efecto antiinflamatorio do KPV parece ser polo menos parcialmente independente da sinalización de MC1R [2].
Mecanismo de acción na inflamación das células epiteliais bronquiais
I que inhibe a sinalización NF-κB:
Nas células epiteliais bronquiais humanas inmortalizadas, o péptido relacionado coa melanocortina KPV e o agonista α-MSH do epitelio das vías aéreas (MC3R) inhibiron a sinalización de NF-κB inhibindo a importación nuclear de p65RelA e activando o epitelio MC3R, respectivamente. En concreto, o efecto do KPV está relacionado coa súa importación nuclear, que pode inhibir a translocación nuclear de p65RelA marcado con YFP. Ao mesmo tempo, os sitios de unión de KPV e Imp-α/β están en p65RelA, posiblemente implicando o bloqueo dos dominios 7 e 8 do armadillo importina-α [3].
Mecanismo de acción na mucosite oral inducida por quimioterapia
Efectos antibacterianos, antiinflamatorios e reparadores:
Usando PLGA-PEG-PLGA (PPP) sensible á temperatura como matriz e epigalocatequina-3-galato (EGCG) con actividade antibacteriana inherente como potenciador da adhesión, preparouse con éxito un hidroxel adhesivo para mucosas in situ (PPP_E). O tripéptido KPV foi disolto na solución fría de precursor de PPP_2% E como fármaco modelo para preparar o hidroxel KPV@PPP_2% E. A actividade antiinflamatoria e o potencial para promover a migración celular de KPV no hidroxel PPP-2% E mantivéronse ben. Ademais, o KPV@PPP_2% E tivo un forte efecto antibacteriano contra Staphylococcus aureus. Cando o hidroxel KPV@PPP_2% E se aplicou á mucosa enxival de ratas con mucosite oral inducida por quimioterapia, podería transformarse rapidamente nun hidroxel e adherirse á superficie da ferida durante 7 horas, mellorando moito a inxestión de alimentos e a recuperación do peso das ratas. Ao mesmo tempo, ao promover a expresión de CK10 e PCNA, o hidroxel KPV@PPP_E tamén reparou ben a morfoloxía do tecido da enxiva ulcerada. Ademais, o hidroxel KPV@PPP_2% E inhibiu significativamente as citocinas inflamatorias, incluíndo IL-1β e TNF-α, e ao mesmo tempo regulaba positivamente a IL-10 [4].
Fonte: PubMed [5]
Cales son os casos de aplicación clínica dos fármacos KPV?
Tratamento da colite ulcerosa
Administración mediante hidrogel autorreticulante:
Nun estudo, sintetizouse o ácido γ-poliglutámico (SH-PGA) enxertado con cisteamina e converteuse nun hidroxel para estabilizar o tripéptido KPV [1] . O hidroxel KPV/SH-PGA mostrou bos efectos terapéuticos nun modelo de rata de colite ulcerosa inducida polo ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico (TNBS). En concreto, despois da administración rectal, os síntomas da colite como a perda de peso e as puntuacións do índice de actividade da enfermidade aliviáronse significativamente, e tamén podería evitar o acurtamento do colon en ratas ás que se inxecta TNBS e reducir o nivel de mieloperoxidase do colon. Ao mesmo tempo, a morfoloxía do colon, incluíndo a barreira epitelial, as criptas e as células caliciformes intactas, restaurouse despois do tratamento co hidroxel KPV/SH-PGA, e o hidroxel tamén reduciu a expresión de citocinas proinflamatorias como o factor de necrose tumoral α e a interleucina 6.
Administración mediante hidrogel de dobre rede:
Outro estudo construíu un hidroxel de rede dual (PMSP) formado por ácido γ-poliglutámico maleado e ácido γ-poliglutámico tiolado mediante a reticulación tiol-maleimida e a autooxidación de tioles [5] . Este hidroxel pode adherirse específicamente á mucosa inflamada en lugar da mucosa sa, e ten unha boa resistencia mecánica e adhesión biolóxica. O KPV, como medicamento modelo, é facilmente capturado polo PMSP mediante a interacción electrostática, mantendo así a súa actividade biolóxica durante máis tempo en condicións de alta temperatura. En ratas con colite inducida por TNBS, despois da administración rectal de PMSP-KPV, o efecto de alivio do KPV sobre a colite mellorou significativamente e restableceuse eficazmente a barreira epitelial do colon. Ademais, PMSP-KPV tamén regulou a flora intestinal e aumentou significativamente a abundancia de microorganismos beneficiosos no intestino.
Para a mucosite oral inducida por quimioterapia
Preparouse un hidroxel adhesivo para mucosas in situ (PPP_E) usando PLGA-PEG-PLGA (PPP) sensible á temperatura como matriz e epigalocatequina-3-galato (EGCG) como potenciador da adhesión [4] . O tripéptido KPV foi disolto na solución fría de precursor de PPP_2% E como fármaco modelo para preparar o hidroxel KPV@PPP_2% E. Este hidroxel ten efectos antiinflamatorios, antibacterianos e reparadores na mucosite oral inducida pola quimioterapia. En concreto, pode manter a actividade antiinflamatoria do KPV e o potencial de promover a migración celular, e ten un forte efecto antibacteriano contra o Staphylococcus aureus. Despois da administración á mucosa gingival de ratas con mucosite oral inducida pola quimioterapia, a solución precursora de PPP_2% E transformouse rapidamente nun hidroxel e adheriuse á superficie da ferida durante 7 horas. O tratamento co hidroxel KPV@PPP_2% E mellorou moito a inxestión de alimentos e a recuperación de peso das ratas, promoveu a expresión de CK10 e PCNA, reparou ben a morfoloxía do tecido da enxiva ulcerada e, ao mesmo tempo, inhibiu significativamente as citocinas inflamatorias como a IL-1β e a expresión de IL-1β e a IL-1β e a expresión da IL-1β. Este hidroxel tamén ten un efecto antibacteriano sobre as feridas da úlcera gingival infectadas con Staphylococcus aureus resistente á meticilina (MRSA) e inhibe significativamente a infiltración de células inflamatorias no tecido submucoso.
Tratamento da enfermidade inflamatoria intestinal
Algúns estudos demostraron que o KPV pode ser un novo fármaco terapéutico para a enfermidade inflamatoria intestinal (EII) [6] . Nas células epiteliais intestinais humanas (Caco2-BBE e HT29-Cl.19A) e células T humanas (Jurkat), despois da estimulación con citocinas proinflamatorias, a adición de KPV pode inhibir a activación das vías de sinalización inflamatoria de NF-κB e MAP quinase e reducir a secreción de citocinas proinflamatorias. O estudo descubriu que o KPV actúa a través de hPepT1 expresado nas células epiteliais inmunes e intestinais. Ademais, en modelos de rato de colite inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS) e TNBS, a administración oral de KPV pode reducir a expresión de citocinas proinflamatorias e a incidencia de colite.
En conclusión, como substancia bioactiva con gran potencial, o KPV mostra vantaxes únicas no tratamento de diversas enfermidades. No campo da enfermidade inflamatoria intestinal, xa sexa en experimentos con modelos de rato ou na exploración de diferentes métodos de administración para a colite ulcerosa, o KPV pode reducir eficazmente a infiltración inflamatoria, mellorar a morfoloxía do tecido, regular a expresión de citocinas e exercer importantes efectos antiinflamatorios a través de mecanismos como o transporte de PepT1. No tratamento da mucosite oral inducida por quimioterapia, o hidroxel que contén KPV preparado cunha matriz específica e un potenciador da adhesión non só pode manter as súas actividades antiinflamatorias e promotoras da migración celular, senón que tamén ten unha poderosa capacidade antibacteriana, mellorando significativamente os síntomas relacionados das ratas e promovendo a reparación dos tecidos. Aínda que os casos actuais de aplicación clínica de KPV aínda son limitados, os resultados da investigación existente demostran plenamente o seu valor terapéutico. No futuro, se se poden conseguir avances na investigación en profundidade sobre a mellora da estabilidade dos fármacos e a eficiencia da entrega, a ampliación das indicacións clínicas e o fortalecemento da vixilancia e xestión clínicas, espérase que KPV achegue máis opcións de tratamento de alta calidade e eficiencia para máis pacientes e desempeñe un papel máis importante no tratamento clínico.
Sobre o autor
Os materiais mencionados anteriormente son todos investigados, editados e compilados por Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
Dalmasso G é un investigador no campo da medicina, con direccións de investigación que abarcan medicina, bioquímica e xenética, entre outras áreas. Traballou en varias institucións de prestixio, entre elas a Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur e Universidade Nacional Rio Cuarto. Estas institucións teñen unha gran reputación nos seus respectivos campos, e as colaboracións de Dalmasso G con elas contribuíron ao avance de disciplinas relacionadas. Os seus resultados de investigación poden ser de gran importancia para o desenvolvemento da ciencia médica, especialmente para mellorar os resultados do tratamento da enfermidade e a calidade de vida dos pacientes. Dalmasso G figura na referencia da cita [6].
