|
1 камплект (10 флаконаў)
| колькасць: | |
|---|---|
▎ Структура TKPV
Крыніца: PubChem |
IUPAC Condensed: H-Lys-Pro-Val-OH Малекулярная формула: C 16H 30N 4O4 Малекулярная маса: 342,43 г/моль Нумар CAS: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Сінонімы: Msh (11-13)；альфа-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ KPV Research
Якая даследчая аснова KPV?
KPV - гэта трыпептыд, атрыманы з α-меланоцитостимулирующего гармона (α-MSH). α-MSH - гэта поліпептыдны гармон з мноствам біялагічных функцый, які гуляе важную ролю ў рэгуляцыі пігментацыі скуры, рэгуляцыі імунітэту і іншых аспектах. У складзе α-MSH КПВ вылучаны і глыбока вывучаны. Нягледзячы на тое, што за апошнія гады ў галіне медыцыны быў дасягнуты пэўны прагрэс, варыянты лячэння запаленчых захворванняў кішачніка (ВЗК) па-ранейшаму нездавальняючыя, а частата хірургічных умяшанняў застаецца высокай. Таму пошук новых эфектыўных метадаў лячэння стаў актуальнай задачай. IBD ўключае язвавы каліт, хвароба Крона і інш., Якія характарызуюцца хранічным запаленнем кішачніка і сур'ёзна ўплываюць на якасць жыцця пацыентаў. Сучасныя метады лячэння ўключаюць медыкаментозную тэрапію і хірургічнае лячэнне, але абодва маюць пэўныя абмежаванні. У апошнія гады супрацьзапаленчае дзеянне пептыдаў меланокортина, такіх як α-MSH, было апісана пры каліце дэкстрансульфату натрыю (DSS) у мышэй. Гэта дае падказку для вывучэння супрацьзапаленчага патэнцыялу KPV. α-MSH выконвае такія функцыі, як рэгуляцыя імунітэту і паслабленне запалення, а атрыманы з яго трыпептыд KPV таксама лічыцца, што, магчыма, валодае падобнымі супрацьзапаленчымі ўласцівасцямі.
Які механізм дзеяння КПВ?
Механізм дзеяння пры язвавым каліце
Павышэнне стабільнасці і зручнасці рэктальнага ўвядзення:
KPV (Lys-Pro-Val) - гэта трыпептыд, атрыманы з α-MSH (α-меланоцитостимулирующего гармона) і валодае супрацьзапаленчым дзеяннем пры каліце. Аднак раствор КПВ вельмі няўстойлівы пры рэктальна увядзенні, што ўплывае на яго тэрапеўтычны эфект. У даследаванні цыстэамін-прышчэпленая γ-поліглутамінавая кіслата (SH-PGA) была сінтэзавана шляхам аб'яднання цыстэаміну з карбаксільнай групай γ-PGA. Без выкарыстання сшывальнага агента гідрагель SH-PGA з утрыманнем палімера ў 4% быў утвораны шляхам самасшывання сульфгідрыльных груп. Гідрагель KPV/SH-PGA паказаў модуль пругкасці (G') вышэй, чым адпаведны модуль вязкасці (G'') пры 0,01-10 Гц, дэманструючы добрую механічную ўстойлівасць і разрэджванне пры зруху, што з'яўляецца карысным для рэктальнага ўвядзення. У той жа час стабільнасць KPV ў гідрагелі SH-PGA была значна павышана. Толькі 30% KPV было вызвалена з гідрагеля KPV/SH-PGA на працягу 20 хвілін з наступным бесперапынным вылучэннем [1].
Палягчэнне сімптомаў каліту:
У ходзе эксперыментаў на пацуках з язвавым калітам, выкліканым 2,4,6-тринитробензолсульфокислотой (TNBS), быў пацверджаны павышаны тэрапеўтычны эфект гідрагеля KPV/SH-PGA на каліт. Пасля рэктальнага ўвядзення гідрагеля KPV/SH-PGA прыкметы каліту, уключаючы страту вагі і паказчыкі індэкса актыўнасці захворвання, значна палегчыліся. Акрамя таго, лячэнне гідрагелем KPV/SH-PGA прадухіляла скарачэнне тоўстай кішкі ў пацукоў, якім ўводзілі TNBS, і зніжала ўзровень миелопероксидазы тоўстай кішкі. Пасля лячэння гідрагелем KPV/SH-PGA аднавілася марфалогія тоўстай кішкі, уключаючы эпітэліяльны бар'ер, крыпты і непашкоджаныя бокаловидные клеткі. У той жа час гідрагель KPV/SH-PGA зніжаў экспрэсію провоспалительных цітокіны, такіх як фактар некрозу пухліны α і інтэрлейкін 6 [1] ..
Механізм дзеяння ў мышыных мадэлях запаленчага захворвання кішачніка
Мадэль каліту DSS: у мадэлі каліту DSS лячэнне KPV прывяло да больш ранняга выздараўлення і значна павялічыла аднаўленне вагі. Гістологіческі запаленчая інфільтрацыя ў мышэй, якія атрымлівалі KPV, была значна зніжана, што пацвярджалася значным зніжэннем актыўнасці миелопероксидазы (МПО) у тканіны тоўстай кішкі пасля лячэння KPV [2] ..
Мадэль трансфернага каліту CD45RB (прывітанне):
Пацвярджаючы вышэйзгаданыя высновы, лячэнне KPV перанесенага каліту прывяло да выздараўлення захворвання, аднаўлення вагі і памяншэння запаленчых змяненняў з гісталагічныя пункту гледжання [2].
Мадэль мышы MC1Re/e:
У мышэй, якія экспрэсуюць нефункцыянальны рэцэптар меланакортыну-1 (MC1Re/e), лячэнне KPV выратавала ўсіх жывёл у групе лячэння ад смерці падчас каліту DSS. Гэта сведчыць аб тым, што супрацьзапаленчы эфект KPV, здаецца, па меншай меры часткова не залежыць ад сігналізацыі MC1R [2].
Механізм дзеяння пры запаленні эпітэліяльных клетак бронх
I інгібіраванне сігналізацыі NF-κB:
У іммарталізаваных бранхіяльных эпітэліяльных клетках чалавека звязаны з меланакарцінам пептыд KPV і агоніст α-MSH эпітэлія дыхальных шляхоў (MC3R) інгібіравалі перадачу сігналу NF-κB шляхам інгібіравання ядзернага імпарту p65RelA і актывацыі эпітэліяльнага MC3R адпаведна. У прыватнасці, эфект KPV звязаны з яго ядзерным імпартам, які можа інгібіраваць ядзерную транслакацыю p65RelA, пазначанага YFP. У той жа час сайты звязвання KPV і Imp-α/β знаходзяцца на p65RelA, магчыма, з удзелам блакіроўкі імпартыну-α даменаў браняносцаў 7 і 8 [3].
Механізм дзеяння пры запаленні слізістай паражніны рота, выкліканага хіміятэрапіяй
Антыбактэрыйны, супрацьзапаленчы і аднаўлялы эфект:
Выкарыстоўваючы адчувальны да тэмпературы PLGA-PEG-PLGA (PPP) у якасці матрыцы і эпігалакатэхін-3-галат (EGCG) з уласцівай яму антыбактэрыйнай актыўнасцю ў якасці ўзмацняльніка адгезіі, быў паспяхова падрыхтаваны адгезіўны гідрагель для слізістай (PPP_E) на месцы. Трыпептыд KPV растваралі ў халодным растворы папярэдніка PPP_2% E у якасці мадэльнага прэпарата для падрыхтоўкі гідрагеля KPV@PPP_2% E. Супрацьзапаленчая актыўнасць і патэнцыял спрыяць клеткавай міграцыі KPV у гідрагелі PPP-2% E захоўваліся добра. Акрамя таго, KPV@PPP_2% E аказаў моцнае антыбактэрыйнае дзеянне ў дачыненні да залацістага стафілакока. Калі гідрагель KPV@PPP_2% E наносілі на слізістую абалонку дзёсен пацукоў з аральным мукозітам, выкліканым хіміятэрапіяй, ён мог хутка ператварацца ў гідрагель і прыліпаць да паверхні раны на працягу 7 гадзін, што значна паляпшала спажыванне ежы і аднаўленне вагі пацукоў. У той жа час, спрыяючы экспрэсіі CK10 і PCNA, гідрагель KPV@PPP_E таксама добра аднаўляў марфалогію тканіны язвавай дзясны. Акрамя таго, гідрагель KPV@PPP_2% E значна інгібіраваў запаленчыя цітокіны, уключаючы IL-1β і TNF-α, і ў той жа час павышаў рэгуляцыю IL-10 [4].
Крыніца: PubMed [5]
Якія клінічныя выпадкі прымянення прэпаратаў КПВ?
Лячэнне язвавага каліту
Ўвядзенне праз самасшываючы гідрагель:
У даследаванні была сінтэзавана прышчэпленая цыстэамінам γ-поліглутамінавая кіслата (SH-PGA) і ператворана ў гідрагель для стабілізацыі трыпептыда KPV [1] . Гідрагель KPV/SH-PGA паказаў добрыя тэрапеўтычныя эфекты на пацучынай мадэлі язвавага каліту, выкліканага 2,4,6-трынітрабензолсульфонавай кіслатой (TNBS). У прыватнасці, пасля рэктальнага ўвядзення сімптомы каліту, такія як страта вагі і паказчыкі індэкса актыўнасці захворвання, былі значна палегчаны, і гэта таксама магло прадухіліць скарачэнне тоўстай кішкі ў пацукоў, якім увялі TNBS, і знізіць узровень миелопероксидазы тоўстай кішкі. У той жа час марфалогія тоўстай кішкі, уключаючы эпітэліяльны бар'ер, крыпты і непашкоджаныя бокаловидные клеткі, была адноўлена пасля лячэння гідрагелем KPV/SH-PGA, і гідрагель таксама зніжаў экспрэсію провоспалительных цітокіны, такіх як фактар некрозу пухліны α і інтэрлейкін 6.
Ўвядзенне праз двухсеткавы гідрагель:
Іншае даследаванне пабудавала гідрагель з падвойнай сеткай (PMSP), утвораны малеіраванай γ-поліглутамінавай кіслатой і тыялаванай γ-поліглутамінавай кіслатой праз тыол-малеімідную сшыўку і самаакісленне тыёлаў [5] . Гэты гідрагель можа спецыяльна прыліпаць да запалёнай слізістай абалонцы, а не да здаровай слізістай абалонцы, і валодае добрай механічнай трываласцю і біялагічнай адгезіяй. KPV, як мадэльны прэпарат, лёгка захопліваецца PMSP праз электрастатычнае ўзаемадзеянне, такім чынам захоўваючы сваю біялагічную актыўнасць на працягу больш доўгага часу ва ўмовах высокай тэмпературы. У пацукоў з калітам, выкліканым TNBS, пасля рэктальнага ўвядзення PMSP-KPV значна паляпшаўся палягчальны эфект KPV пры каліце і эфектыўна аднаўляўся эпітэліяльны бар'ер тоўстай кішкі. Акрамя таго, ПМСП-КПВ таксама рэгуляваў кішачную флору і значна павялічваў колькасць карысных мікраарганізмаў у кішачніку.
Пры запаленні слізістай паражніны рота, выкліканага хіміятэрапіяй
Адгезіўны гідрагель для слізістай абалонкі на месцы (PPP_E) быў падрыхтаваны з выкарыстаннем адчувальнага да тэмпературы PLGA-PEG-PLGA (PPP) у якасці матрыцы і эпігалакатэхін-3-галлата (EGCG) у якасці ўзмацняльніка адгезіі [4] . Трыпептыд KPV растваралі ў халодным растворы папярэдніка PPP_2% E у якасці мадэльнага прэпарата для падрыхтоўкі гідрагеля KPV@PPP_2% E. Гэты гідрагель аказвае супрацьзапаленчае, антыбактэрыйнае і аднаўляльнае ўздзеянне на запаленне слізістай паражніны рота, выкліканае хіміятэрапіяй. У прыватнасці, ён можа падтрымліваць супрацьзапаленчую актыўнасць KPV і патэнцыял спрыяць міграцыі клетак, а таксама аказвае моцнае антыбактэрыйнае дзеянне супраць залацістага стафілакока. Пасля ўвядзення на слізістую абалонку дзёсен пацукоў з аральным мукозитом, выкліканым хіміятэрапіяй, раствор папярэдніка PPP_2% E хутка ператвараўся ў гідрагель і прытрымліваўся на паверхні раны на працягу 7 гадзін. Апрацоўка гідрагелем KPV@PPP_2% E значна палепшыла спажыванне ежы і аднаўленне вагі пацукоў, спрыяла экспрэсіі CK10 і PCNA, добра аднавіла марфалогію тканін язвы дзясны і ў той жа час значна інгібіравала запаленчыя цітокіны, такія як IL-1β і TNF-α, і павышала экспрэсію IL-10. Гэты гідрагель таксама аказвае антыбактэрыйнае ўздзеянне на язвавыя раны дзёсен, інфікаваныя метициллинрезистентным залацістым стафілакокам (MRSA), і значна інгібіруе пранікненне клетак запалення ў падслізістага абалонку.
Лячэнне запаленчых захворванняў кішачніка
Некаторыя даследаванні паказалі, што KPV можа быць новым тэрапеўтычным прэпаратам для лячэння запаленчага захворвання кішачніка (IBD) [6] . У эпітэліяльных клетках кішачніка чалавека (Caco2-BBE і HT29-Cl.19A) і Т-клетках чалавека (Jurkat) пасля стымуляцыі празапаленчымі цітокінамі даданне KPV можа інгібіраваць актывацыю запаленчых сігнальных шляхоў NF-κB і MAP-киназы і зніжаць сакрэцыю празапаленчых цітокіны. Даследаванне паказала, што KPV дзейнічае праз hPepT1, экспрессируемый ў імунных і кішачных эпітэліяльных клетках. Акрамя таго, у мышыных мадэлях каліту, выкліканага декстрансульфатом натрыю (DSS) і TNBS, пероральное ўвядзенне KPV можа знізіць экспрэсію провоспалительных цітокіны і частату каліту.
У заключэнне, як біялагічна актыўнае рэчыва з вялікім патэнцыялам, KPV паказвае унікальныя перавагі ў лячэнні розных захворванняў. У галіне запаленчых захворванняў кішачніка, як у эксперыментах на мышах, так і пры вывучэнні розных метадаў увядзення язвавага каліту, KPV можа эфектыўна памяншаць запаленчую інфільтрацыю, паляпшаць марфалогію тканін, рэгуляваць экспрэсію цітокінаў і аказваць значны супрацьзапаленчы эфект праз такія механізмы, як транспарт PepT1. Пры лячэнні аральнага мукозита, выкліканага хіміятэрапіяй, гідрагель, які змяшчае KPV, прыгатаваны са спецыяльнай матрыцай і ўзмацняльнікам адгезіі, можа не толькі падтрымліваць сваю супрацьзапаленчую дзейнасць і актыўнасць, якая спрыяе міграцыі клетак, але і валодае магутнай антыбактэрыйнай здольнасцю, значна паляпшаючы звязаныя сімптомы ў пацукоў і спрыяючы аднаўленню тканін. Нягледзячы на тое, што сучасныя выпадкі клінічнага прымянення КПВ пакуль абмежаваныя, наяўныя вынікі даследаванняў цалкам дэманструюць яго тэрапеўтычную каштоўнасць. У будучыні, калі ўдасца дасягнуць прарываў у глыбокіх даследаваннях павышэння стабільнасці лекаў і эфектыўнасці дастаўкі, пашырэння клінічных паказанняў і ўзмацнення клінічнага маніторынгу і кіравання, чакаецца, што KPV прынясе больш якасных і эфектыўных варыянтаў лячэння для большай колькасці пацыентаў і адыграе больш важную ролю ў клінічным лячэнні.
Пра аўтара
Усе вышэйзгаданыя матэрыялы даследаваны, 50809e4ae=ка
Навуковы часопіс Аўтар
Dalmasso G з'яўляецца даследчыкам у галіне медыцыны, з напрамкамі даследаванняў, якія ахопліваюць медыцыну, біяхімію і генетыку, сярод іншых абласцей. Ён працаваў у некалькіх прэстыжных установах, у тым ліку ва Універсітэце Клермон-Аверні (UCA), CHU Клермон-Ферана, INRAE, Нацыянальным інстытуце здароўя і медыцынскіх даследаванняў (Inserm), Універсітэце штата Джорджыя, Універсітэце Эмары, Універсітэце Лазурнага берага і Нацыянальным універсітэце Рыа-Куарта. Гэтыя ўстановы карыстаюцца высокай рэпутацыяй у сваіх галінах, і супрацоўніцтва Dalmasso G з імі спрыяла развіццю сумежных дысцыплін. Вынікі яго даследаванняў могуць мець вялікае значэнне для развіцця медыцынскай навукі, асабліва ў паляпшэнні вынікаў лячэння захворванняў і якасці жыцця пацыентаў. Dalmasso G пералічаны ў спасылцы на цытаванне [6].
