KPV 10 mg

▎ TKPV-struktur

▎ KPV Research

Vilken är forskningsbakgrunden för KPV?

KPV är en tripeptid som härrör från α-melanocytstimulerande hormon (α-MSH). α-MSH är ett polypeptidhormon med flera biologiska funktioner, som spelar en viktig roll för att reglera hudpigmentering, immunreglering och andra aspekter. Som en del av α-MSH har KPV isolerats och djupt studerats. Även om vissa framsteg har gjorts inom det medicinska området de senaste åren, är behandlingsalternativen för inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) fortfarande otillfredsställande, och operationsfrekvensen är fortfarande hög. Därför har det blivit en angelägen uppgift att hitta nya och effektiva behandlingsmetoder. IBD inkluderar ulcerös kolit, Crohns sjukdom, etc., som kännetecknas av kronisk tarminflammation och allvarligt påverkar patienternas livskvalitet. Nuvarande behandlingsmetoder inkluderar läkemedelsterapi och kirurgisk behandling, men båda har vissa begränsningar. På senare år har de antiinflammatoriska effekterna av melanokortinpeptider som α-MSH beskrivits vid dextransulfatnatrium (DSS) kolit hos möss. Detta ger en ledtråd för att studera den antiinflammatoriska potentialen hos KPV. α-MSH har funktioner som immunreglering och inflammationslindring, och tripeptiden KPV som härrör från den anses också möjligen ha liknande antiinflammatoriska egenskaper.

Vad är verkningsmekanismen för KPV?

Verkningsmekanism vid ulcerös kolit

Förbättring av stabilitet och rektal administrering: 

KPV (Lys-Pro-Val) är en tripeptid som härrör från α-MSH (α-melanocytstimulerande hormon) och har antiinflammatoriska effekter mot kolit. KPV-lösningen är dock mycket instabil under rektal administrering, vilket påverkar dess terapeutiska effekt. I studien syntetiserades cysteaminympad y-polyglutaminsyra (SH-PGA) genom att kombinera cysteamin med karboxylgruppen i y-PGA. Utan användning av ett tvärbindningsmedel bildades en SH-PGA-hydrogel med 4 % polymerinnehåll genom självtvärbindning av sulfhydrylgrupper. KPV/SH-PGA-hydrogelen visade en elasticitetsmodul (G') högre än motsvarande viskösa modul (G'') vid 0,01-10 Hz, uppvisande god mekanisk stabilitet och skjuvförtunnande beteende, vilket är fördelaktigt för rektal administrering. Samtidigt förbättrades stabiliteten för KPV i SH-PGA-hydrogelen signifikant. Endast 30 % av KPV frigjordes från KPV/SH-PGA-hydrogelen inom 20 minuter, följt av ett kontinuerligt frisättningsbeteende ^[1].

Lindrar symtom på kolit: 

Genom experiment på råttor med ulcerös kolit inducerad av 2,4,6-trinitrobensensulfonsyra (TNBS), bekräftades den förbättrade terapeutiska effekten av KPV/SH-PGA-hydrogelen på kolit. Efter rektal administrering av KPV/SH-PGA-hydrogelen lindrades kolitsymptom inklusive viktminskning och sjukdomsaktivitetsindex signifikant. Dessutom förhindrade behandling med KPV/SH-PGA-hydrogelen förkortning av tjocktarmen hos råttor injicerade med TNBS och minskade nivån av myeloperoxidas i tjocktarmen. Efter behandling med KPV/SH-PGA-hydrogelen återställdes tjocktarmens morfologi, inklusive epitelbarriären, krypterna och intakta bägareceller. Samtidigt minskade KPV/SH-PGA-hydrogelen uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner som tumörnekrosfaktor α och interleukin 6 ^[1].

Verkningsmekanism i musmodeller av inflammatorisk tarmsjukdom

DSS kolitmodell: I DSS kolitmodellen ledde behandling med KPV till tidigare återhämtning och signifikant förbättrad viktåterhämtning. Histologiskt var den inflammatoriska infiltrationen i KPV-behandlade möss signifikant reducerad, vilket bekräftades av den signifikanta minskningen av aktiviteten av myeloperoxidas (MPO) i tjocktarmsvävnaden efter KPV-behandling ^[2].

CD45RB (hi) transfer kolit modell: 

Som stöd för ovanstående fynd ledde KPV-behandling av överförd kolit till sjukdomsåtervinning, viktåterhämtning och en minskning av inflammatoriska förändringar ur ett histologiskt perspektiv ^[2].

MC1Re/e-musmodell: 

Hos möss som uttrycker en icke-funktionell melanokortin-1-receptor (MC1Re/e), räddade KPV-behandling alla djur i behandlingsgruppen från döden under DSS-kolit. Detta indikerar att den antiinflammatoriska effekten av KPV verkar vara åtminstone delvis oberoende av MC1R-signalering ^[2].

Verkningsmekanism vid bronkial epitelcellinflammation

Jag hämmar NF-KB-signalering: 

I immortaliserade humana bronkiala epitelceller hämmade den melanokortinrelaterade peptiden KPV och agonisten α-MSH av luftvägsepitel (MC3R) NF-KB-signalering genom att hämma kärnimporten av p65RelA respektive aktivera epitelial MC3R. Specifikt är effekten av KPV relaterad till dess kärnimport, vilket kan hämma nukleär translokation av p65RelA märkt med YFP. Samtidigt är bindningsställena för KPV och Imp-α/β på p65RelA, vilket möjligen involverar blockering av importin-α bältdjursdomänerna 7 och 8 ^[3].

Verkningsmekanism vid kemoterapi-inducerad oral mukosit

Antibakteriella, antiinflammatoriska och reparationseffekter: 

Med användning av temperaturkänslig PLGA-PEG-PLGA (PPP) som matris och epigallokatekin-3-gallat (EGCG) med inneboende antibakteriell aktivitet som adhesionsförstärkare, framställdes en in situ mukosal adhesiv hydrogel (PPP_E). Tripeptiden KPV löstes i den kalla PPP_2% E-prekursorlösningen som ett modellläkemedel för att framställa KPV@PPP_2% E-hydrogelen. Den antiinflammatoriska aktiviteten och potentialen att främja cellmigration av KPV i PPP-2% E-hydrogelen bibehölls väl. Dessutom hade KPV@PPP_2% E en stark antibakteriell effekt mot Staphylococcus aureus. När KPV@PPP_2% E-hydrogelen applicerades på tandköttsslemhinnan hos råttor med kemoterapi-inducerad oral mukosit, kunde den snabbt omvandlas till en hydrogel och fästa vid sårytan i 7 timmar, vilket avsevärt förbättrade råttornas födointag och viktåterhämtning. Samtidigt, genom att främja uttrycket av CK10 och PCNA, reparerade KPV@PPP_E-hydrogelen också väl vävnadsmorfologin hos den ulcererade gingiva. Dessutom inhiberade KPV@PPP_2% E-hydrogelen signifikant inflammatoriska cytokiner inklusive IL-1β och TNF-α, och uppreglerade samtidigt IL-10 ^[4].

Källa:PubMed ^[5]

Vilka är de kliniska tillämpningsfallen av KPV-läkemedel?

Behandling av ulcerös kolit

Administrering genom självtvärbindande hydrogel: 

I en studie syntetiserades cysteaminympad y-polyglutaminsyra (SH-PGA) och gjordes till en hydrogel för att stabilisera tripeptiden KPV ^[1] . KPV/SH-PGA-hydrogelen visade goda terapeutiska effekter i en råttmodell av ulcerös kolit inducerad av 2,4,6-trinitrobensensulfonsyra (TNBS). Specifikt, efter rektal administrering, lindrades kolitsymptom såsom viktminskning och sjukdomsaktivitetsindex avsevärt, och det kunde också förhindra förkortning av tjocktarmen hos råttor injicerade med TNBS och minska nivån av myeloperoxidas i tjocktarmen. Samtidigt återställdes tjocktarmens morfologi, inklusive epitelbarriären, krypterna och intakta bägareceller, efter behandling med KPV/SH-PGA-hydrogelen, och hydrogelen minskade också uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner som tumörnekrosfaktor α och interleukin 6.

Administrering genom hydrogel med dubbla nätverk: 

En annan studie konstruerade en dubbelnätverkshydrogel (PMSP) bildad av maleerad y-polyglutaminsyra och tiolerad y-polyglutaminsyra genom tiol-maleimidtvärbindning och självoxidation av tioler ^[5] . Denna hydrogel kan specifikt fästa på den inflammerade slemhinnan snarare än den friska slemhinnan och har god mekanisk styrka och biologisk vidhäftning. KPV, som ett modellläkemedel, fångas lätt av PMSP genom elektrostatisk interaktion, och bibehåller därmed sin biologiska aktivitet under en längre tid under höga temperaturer. Hos råttor med kolit inducerad av TNBS, efter rektal administrering av PMSP-KPV, förbättrades den lindrande effekten av KPV på kolit signifikant och epitelbarriären i tjocktarmen återställdes effektivt. Dessutom reglerade PMSP-KPV även tarmfloran och ökade avsevärt mängden nyttiga mikroorganismer i tarmen.

För kemoterapi-inducerad oral mukosit

En in-situ mukosal adhesiv hydrogel (PPP_E) framställdes med användning av temperaturkänslig PLGA-PEG-PLGA (PPP) som matris och epigallocatechin-3-gallate (EGCG) som adhesionsförstärkare ^[4] . Tripeptiden KPV löstes i den kalla PPP_2% E-prekursorlösningen som ett modellläkemedel för att framställa KPV@PPP_2% E-hydrogelen. Denna hydrogel har antiinflammatoriska, antibakteriella och reparerande effekter på kemoterapi-inducerad oral mukosit. Specifikt kan det bibehålla den antiinflammatoriska aktiviteten hos KPV och potentialen att främja cellmigration, och har en stark antibakteriell effekt mot Staphylococcus aureus. Efter administrering till tandköttsslemhinnan hos råttor med kemoterapiinducerad oral mukosit, omvandlades PPP_2% E-prekursorlösningen snabbt till en hydrogel och häftade vid sårytan i 7 timmar. Behandling med KPV@PPP_2% E-hydrogelen förbättrade råttornas födointag och viktåterhämtning avsevärt, främjade uttrycket av CK10 och PCNA, reparerade väl vävnadsmorfologin hos den sårbildade gingiva och hämmade samtidigt signifikant inflammatoriska cytokiner såsom IL-1β och TNF-1a-uttrycket av IL-1a, och uppreglerade IL-1a-uttrycket. Denna hydrogel har också en antibakteriell effekt på sår i tandköttssåret som är infekterade med meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA), och hämmar avsevärt infiltrationen av inflammatoriska celler i den submukosala vävnaden.

Behandling av inflammatorisk tarmsjukdom

Vissa studier har visat att KPV kan vara ett nytt terapeutiskt läkemedel för inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) ^[6] . I humana intestinala epitelceller (Caco2-BBE och HT29-Cl.19A) och humana T-celler (Jurkat), efter stimulering med pro-inflammatoriska cytokiner, kan tillsatsen av KPV hämma aktiveringen av NF-KB och MAP kinas inflammatoriska signalvägar och minska utsöndringen av cytokin pro-inflammation. Studien fann att KPV verkar genom hPepT1 uttryckt i immun- och tarmepitelceller. Dessutom, i musmodeller av kolit inducerad av dextransulfatnatrium (DSS) och TNBS, kan oral administrering av KPV minska uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner och förekomsten av kolit.

Sammanfattningsvis, som en bioaktiv substans med stor potential, visar KPV unika fördelar vid behandling av olika sjukdomar. Inom området inflammatorisk tarmsjukdom, oavsett om det är i musmodellexperiment eller i utforskningen av olika administreringsmetoder för ulcerös kolit, kan KPV effektivt minska inflammatorisk infiltration, förbättra vävnadsmorfologi, reglera cytokinuttryck och utöva betydande antiinflammatoriska effekter genom mekanismer som PepT1-transport. Vid behandling av kemoterapi-inducerad oral mukosit kan hydrogelen innehållande KPV framställd med en specifik matris och adhesionsförstärkare inte bara bibehålla sina antiinflammatoriska och cellmigreringsfrämjande aktiviteter utan har också en kraftfull antibakteriell förmåga, vilket avsevärt förbättrar de relaterade symtomen hos råttor och främjar vävnadsreparation. Även om de nuvarande kliniska tillämpningsfallen av KPV fortfarande är begränsade, visar de befintliga forskningsresultaten fullt ut dess terapeutiska värde. I framtiden, om genombrott kan uppnås inom djupgående forskning om att förbättra läkemedelsstabilitet och leveranseffektivitet, utöka kliniska indikationer och stärka klinisk övervakning och hantering, förväntas KPV ge fler högkvalitativa och effektiva behandlingsalternativ för fler patienter och spela en viktigare roll i klinisk behandling.

Om författaren

Ovannämnda material är allt undersökt, redigerat och sammanställt av Cocer Peptides.

Författare av vetenskaplig tidskrift

Dalmasso G är en forskare inom medicinområdet, med forskningsinriktningar inom bland annat medicin, biokemi och genetik. Han har arbetat på flera prestigefyllda institutioner, inklusive Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur och Universidad Nacional Rio Cuarto. Dessa institutioner är välrenommerade inom sina respektive områden, och Dalmasso G:s samarbeten med dem har bidragit till att utveckla relaterade discipliner. Hans forskningsresultat kan ha stor betydelse för utvecklingen av medicinsk vetenskap, särskilt för att förbättra behandlingsresultaten för sjukdomar och patienternas livskvalitet. Dalmasso G är listad i referensen till citat [6].

▎ Relevanta citat

[1] Sun J, Xue P, Liu J, et al. Självkorsbunden hydrogel av cysteamin-ympad y-polyglutaminsyrastabiliserad tripeptid KPV för att lindra TNBS-inducerad ulcerös kolit hos råttor[J]. Acs Biomaterials Science & Engineering, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.

[2] Konnengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. Melanokortin-härledd tripeptid KPV har antiinflammatorisk potential i murina modeller av inflammatorisk tarmsjukdom[J]. Inflammatory Bowel Diseases, 2008,14(3):324-331.DOI:10.1002/ibd.20334.

[3] Land S C. Hämning av cellulära och systemiska inflammationssignaler i humana bronkiala epitelceller av melanokortinrelaterade peptider: mekanism för KPV-verkan och en roll för MC3R-agonister.[J]. International Journal of Physiology, Patophysiology and Pharmacology, 2012,4(2):59-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22837805/

[4] Shao W, Chen R, Lin G, et al. In situ mukoadhesiv hydrogelfångande tripeptid KPV: den antiinflammatoriska, antibakteriella och reparerande effekten på kemoterapi-inducerad oral mukosit[J]. Biomaterials Science, 2021,10(1):227-242.DOI:10.1039/d1bm01466h.

[5] Zhao Y, Xue P, Lin G, et al. En KPV-bindande dubbelnätverkshydrogel återställer tarmslemhinnan i en inflammerad tjocktarm[J]. Acta Biomaterialia, 2022,143:233-252.DOI:10.1016/j.actbio.2022.02.039.

[6] Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen HTT, et al. PepT1-medierad tripeptid KPV-upptag minskar tarminflammation[J]. Gastroenterology, 2008,134(1):166-178.DOI:10.1053/j.gastro.2007.10.026.

ALL ARTIKEL OCH PRODUKTINFORMATION SOM TILLHANDAHÅLLS PÅ DENNA WEBBPLATS ÄR ENDAST FÖR INFORMATIONSSPREDNING OCH UTBILDNINGSÄNDAMÅL.  

Produkterna som tillhandahålls på denna webbplats är uteslutande avsedda för in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, vilket betyder i glas) bedrivs utanför människokroppen. Dessa produkter är inte läkemedel, har inte godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) och får inte användas för att förebygga, behandla eller bota något medicinskt tillstånd, sjukdom eller åkomma. Det är strängt förbjudet enligt lag att införa dessa produkter i människo- eller djurkroppen i någon form.