|
1 комплект (10 флакона)
| Количество: | |
|---|---|
▎ FOXO4-DRI структура
Източник: PubChem |
Последователност: LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPPPRRRQRRKKRG Молекулна формула: C 228H 388N 86O64 Молекулно тегло: 5358g/mol PubChem CID: 168431240 Синоними: EX-A7431 |
▎ Изследване на FOXO4-DRI
Какъв е изследователският фон на FOXO4-DRI?
Задълбочено изследване на клетъчното стареене:
С непрекъснатото задълбочено изследване на механизма на клетъчното стареене беше установено, че клетъчното стареене играе ключова роля в много физиологични процеси, както и в появата и развитието на заболявания. Стареещите клетки ще натрупват и секретират различни цитокини и възпалителни медиатори, засягащи функциите на околните клетки и по този начин водят до намаляване на функциите на тъканите и органите. Следователно намирането на методи за намеса в процеса на клетъчно стареене се превърна в изследователска гореща точка.
Откриване на протеин FOXO4:
FOXO4 е член на семейството на протеин О на кутията на вилицата (FOXO) и играе важна роля в различни биологични процеси като клетъчен растеж, диференциация, апоптоза и реакция на стрес. Проучванията са установили, че FOXO4 е тясно свързан с клетъчното стареене и може да повлияе на процеса на стареене на клетките чрез регулиране на експресията на серия от гени. Например, FOXO4 може да активира експресията на някои антиоксидантни гени и гени за възстановяване на ДНК, повишавайки устойчивостта на клетката към оксидативен стрес и увреждане на ДНК, като по този начин забавя клетъчното стареене.
Скрининг на съединения с малка молекула:
Въз основа на разбирането за функцията на протеина FOXO4 учените започнаха да изследват съединения с малка молекула, които могат да регулират активността на FOXO4. Те се надяваха да намерят субстанция с малка молекула, която може специфично да активира протеина FOXO4, като по този начин упражнява своя ефект против стареене и лекува свързаните с него заболявания. След голям брой експериментални прожекции и оптимизации най-накрая беше открито съединението с малка молекула FOXO4-DRI. Той може специфично да се свърже с протеина FOXO4, да активира неговия сигнален път надолу по веригата и да играе роля в регулирането на клетъчното стареене и свързаните с него физиологични функции.
Какъв е механизмът на действие на FOXO4-DRI?
1. Против стареене
FOXO4-DRI може да активира протеина FOXO4 и след това да регулира клетъчния метаболизъм, пролиферация и процеси на апоптоза. Протеинът FOXO4 играе важна регулаторна роля в клетките. Той може да подобри устойчивостта на клетката към стрес чрез регулиране на експресията на поредица от гени надолу по веригата и да намали клетъчното стареене и увреждане. Например, FOXO4 може да стимулира експресията на антиоксидантни ензими и да намали нивото на вътреклетъчните реактивни кислородни видове, като по този начин облекчава увреждането на клетките от оксидативния стрес [1, 2] . В допълнение, FOXO4 може също да регулира експресията на гени, свързани с клетъчния цикъл, да инхибира прекомерната клетъчна пролиферация и да поддържа нормалния метаболизъм и функцията на клетките.
2. Механизъм на действие при мъжки хипогонадизъм с късно начало
Взаимодействие с FOXO4 и p53:
Мъжкият хипогонадизъм с късно начало е свързано с възрастта заболяване и неговият основен механизъм е дисфункцията на стареещите клетки на Leydig в тестисите. Установено е, че транскрипционният фактор на вилицата O (FOXO) FOXO4 е специфично експресиран в човешки клетки на Leydig и неговата транслокация в ядрото при възрастни хора е свързана с намаляването на синтеза на тестостерон. Като специфичен блокер на FOXO4, FOXO4-DRI селективно индуцира ядрено изключване на р53 и апоптоза в стареещи клетки на Лайдиг, като нарушава взаимодействието между FOXO4 и р53 [1].
Подобряване на микросредата на тестисите:
При мишки с естествена възраст FOXO4-DRI може да подобри микросредата на тестисите и да облекчи свързания с възрастта дефицит на тестостерон. Това показва, че FOXO4-DRI може да възстанови нормалната функция на тъканта на тестисите чрез регулиране на сигналния път, свързан със стареенето на Лайдиговите клетки, като по този начин повишава нивото на секреция на тестостерон [1].
3. Механизъм на действие при белодробна фиброза
Намаляване на стареещите клетки и понижаване на експресията на SASP:
Белодробната фиброза е прогресивно интерстициално белодробно заболяване с ограничени възможности за лечение. Клетъчното стареене се счита за един от патогенните фактори на белодробната фиброза и елиминирането на стареещите клетки може да подобри белодробната функция. В миши модел на белодробна фиброза, индуцирана от блеомицин, FOXO4-DRI, подобно на одобреното лекарство пирфенидон, може да намали стареещите клетки, да регулира надолу експресията на свързания със стареенето секреторен фенотип (SASP) и да облекчи морфологичните промени и отлагането на колаген, предизвикани от блеомицин [2].
Влияние върху съотношението на видовете клетки:
FOXO4-DRI може да увеличи дела на алвеоларните епителни клетки тип 2 (AEC2) и фибробластите и да намали дела на миофибробластите в миши модел на белодробна фиброза, индуцирана от блеомицин. В in vitro експерименти, в сравнение с миши и човешки белодробни фибробластни клетъчни линии, FOXO4-DRI има по-голяма тенденция да убива миофибробласти, индуцирани от трансформиращ растежен фактор-β (TGF-β) [2].
Регулиране на пътя на взаимодействие с рецептора на извънклетъчната матрица:
Инхибиторният ефект на FOXO4-DRI върху миофибробластите води до понижаване на пътя на взаимодействие на рецептора на екстрацелуларния матрикс (ECM) при индуцирана от блеомицин белодробна фиброза. Това показва, че FOXO4-DRI може да подобри патологичния процес на белодробна фиброза чрез регулиране на генерирането и метаболизма на ECM [2].
FOXO4-DRI подобрява индуцираната от блеомицин (BLM) белодробна фиброза (PF). (A) Схематична диаграма, илюстрираща експерименталния дизайн. (B) Представителни сканирани изображения на оцветяване с хематоксилин-еозин (HE) и трихромно оцветяване по Masson на срезове от белодробна тъкан.
Източник: PubMed [2]
Какви са приложенията на FOXO4-DRI?
1. Против стареене
FOXO4-DRI има потенциална стойност за подобряване на свързания с възрастта функционален спад. С напредването на възрастта различни органи и системи на тялото ще претърпят различна степен на стареене и функционален спад, като например намаляване на функцията на имунната система, отслабване на функцията на сърдечно-съдовата система и намаляване на функцията на нервната система. Чрез активиране на протеина FOXO4, FOXO4-DRI може да забави процеса на клетъчно стареене, да подобри жизнеността и функцията на клетките и по този начин да помогне за подобряване на цялостното здраве на тялото. Например, при модел на възрастна мишка, лечението с FOXO4-DRI може значително да подобри способността за упражнения и когнитивната функция на мишките и да намали появата на заболявания, свързани с възрастта [1, 2].
2. Лечение на невродегенеративни заболявания
Връзка със стареенето и смъртта на невроните:
Невродегенеративните заболявания като болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон са тясно свързани със стареенето и смъртта на невроните. При тези заболявания невроните ще бъдат увредени от различни фактори като оксидативен стрес, възпалителна реакция и агрегация на протеини, което води до постепенна загуба на невронална функция и в крайна сметка причинява нарушения на когнитивната и двигателната функция. Чрез активиране на сигналния път на FOXO4, FOXO4-DRI може да насърчи оцеляването и възстановяването на невроните и да подобри тяхната устойчивост на оксидативен стрес и апоптотични сигнали.
Протеинът FOXO4 може да регулира експресията на множество гени в невроните, включително антиоксидантни ензими, антиапоптотични протеини, нервни растежни фактори и т.н. Повишаването на експресията на тези гени може да предпази невроните от увреждане и да насърчи регенерацията и възстановяването на невроните. Например, при миши модел на болестта на Алцхаймер, лечението с FOXO4-DRI може да намали отлагането на амилоидни протеини, да подобри функцията на невроните и да забави прогресията на заболяването. В модел на болестта на Паркинсон, FOXO4-DRI може също да защити допаминергичните неврони и да подобри способността за упражнения на мишки [3, 4] . Следователно се очаква FOXO4-DRI да се използва при лечението на невродегенеративни заболявания, за да се забави прогресията на заболяването и да се подобрят когнитивните и двигателните функции на пациентите.
3. Профилактика и лечение на сърдечно-съдови заболявания
Защита на кардиомиоцитите:
В сърдечно-съдовата система FOXO4-DRI може да защити кардиомиоцитите от оксидативен стрес и апоптотично увреждане. Кардиомиоцитите са основните функционални клетки на сърцето и тяхното увреждане и смърт са една от важните причини за сърдечно-съдови заболявания. FOXO4-DRI може да активира протеина FOXO4, да регулира нагоре експресията на антиоксидантни ензими, да намали нивото на вътреклетъчните реактивни кислородни видове в кардиомиоцитите и да облекчи увреждането на кардиомиоцитите от оксидативния стрес. В същото време FOXO4-DRI може също да насърчи експресията на антиапоптотични протеини, да инхибира активирането на апоптотичния сигнален път и да защити кардиомиоцитите от апоптоза [4].
Насърчаване на функцията на съдовите ендотелни клетки:
FOXO4-DRI може също да насърчи нормалната функция на съдовите ендотелни клетки и да поддържа стабилността и еластичността на кръвоносните съдове. Съдовите ендотелни клетки са важна част от стената на кръвоносните съдове и тяхната необичайна функция ще доведе до появата на сърдечно-съдови заболявания като повишена съдова пропускливост, тромбоза и атеросклероза. FOXO4-DRI може да активира протеина FOXO4, да регулира експресията на множество гени в съдовите ендотелни клетки, да насърчи пролиферацията, миграцията и възстановяването на васкуларните ендотелни клетки и да поддържа нормалната функция на кръвоносните съдове. Например, FOXO4-DRI може да регулира експресията на васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF), да стимулира пролиферацията на васкуларни ендотелни клетки и ангиогенезата; може също така да регулира експресията на ендотелната синтаза на азотен оксид (eNOS), да насърчава производството на азотен оксид, да разширява кръвоносните съдове и да намалява кръвното налягане [4].
Предотвратяване и лечение на сърдечно-съдови заболявания:
В обобщение, FOXO4-DRI помага за предотвратяване и лечение на сърдечно-съдови заболявания като инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност и атеросклероза. При животински модел на миокарден инфаркт, лечението с FOXO4-DRI може да намали смъртта на кардиомиоцитите, да насърчи възстановяването на миокардната тъкан и да подобри сърдечната функция. В модел на сърдечна недостатъчност FOXO4-DRI може да инхибира апоптозата на кардиомиоцитите, да подобри контрактилитета на миокарда и да подобри помпената функция на сърцето. В модел на атеросклероза FOXO4-DRI може да намали увреждането на васкуларните ендотелни клетки, да инхибира възпалителния отговор и да намали риска от атеросклероза [4].
В заключение, чрез своите механизми на действие, включително индуциране на апоптоза на стареещи клетки, подобряване на тъканната микросреда и забавяне на процеса на стареене, FOXO4-DRI показва потенциална стойност на приложение в областите против стареене, лечение на тестикуларна хипофункция, индуцирана от радиация белодробна фиброза, невродегенеративни заболявания и превенция и лечение на сърдечно-съдови заболявания.
За автора
Всички горепосочени материали са проучени, редактирани и компилирани от Cocer Peptides.
Автор на научното списание
Хан X е изследовател, свързан с множество изтъкнати институции, включително Академията на науките на Дзянси, Университета Фудан, Университета Хунан, Университета Джънджоу, Университета по геонауки, Университета в Съчуан, Националния университет на Сингапур, Министерството на природните ресурси на Народната република, Китайската академия на медицинските науки - Медицински колеж на Пекинския съюз, Медицински колеж на Пекинския съюз, Jiang Xi Acad Sci, Медицински университет в Гуилин, Тонгджи Университет, Медицински университет, Тиендзински университет и Североизточен нормален университет - . Тези връзки подчертават неговата обширна и разнообразна академична подготовка.
Неговите научни интереси обхващат няколко ключови предметни категории. Той активно се занимава с изследвания в областта на химията, науките за околната среда и екологията, изследванията и експерименталната медицина, онкологията и биохимията и молекулярната биология. Работата му отразява широк експертен опит и значителен принос в тези области. Хан X е посочен в справката за цитиране [2].
