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1 Kits (10 Fläschchen)
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▎ ARA-290- Struktur
Quelle: PubChem |
Sequenz: XEQLERALNSS Summenformel 51CHNO8416: 21 Molekulargewicht: 1257,3 g/mol CAS-Nummer: 1208243-50-8 PubChem-CID: 91810664 Synonyme: Cibinetid |
▎ ARA-290- Forschung
Was ist der Forschungshintergrund von ARA-290?
Die Entwicklung von ARA-290 entstand aus der Erforschung des therapeutischen Potenzials von Erythropoietin (EPO). Wissenschaftler fanden heraus, dass EPO nicht nur die Erythropoese fördert, sondern auch gewebeschützende Funktionen wie Entzündungshemmung und Anti-Apoptose hat. Allerdings kann die hämatopoetische Stimulation durch EPO die Blutviskosität und andere Risiken erhöhen, was seinen Einsatz bei der Behandlung nichtanämischer Erkrankungen einschränkt. Um die gewebeschützende Wirkung von EPO beizubehalten und gleichzeitig seine hämatopoetischen Nebenwirkungen zu vermeiden, begannen Forscher mit der Entwicklung abgeleiteter Peptide, was zur Entwicklung von ARA-290 führte.
Mit eingehenderer Forschung wurden nach und nach die einzigartigen Vorteile von ARA-290 als nicht-hämatopoetisches Peptid erkannt. Es aktiviert entzündungshemmende und Gewebereparatur-Signalwege durch Bindung an den angeborenen Reparaturrezeptor (IRR) und zeigt vielversprechende Wirkungen bei der Behandlung von diabetischen Komplikationen, Neuropathien und Nierenschäden. Diese Erkenntnisse legten den Grundstein für die weitere Forschung und klinische Anwendung von ARA-290 und förderten die Entwicklung neuartiger Therapiestrategien auf Basis von EPO-abgeleiteten Peptiden.
Was ist der Wirkungsmechanismus von ARA-290?
Entzündungshemmende Wirkung: ARA-290 hemmt die Sekretion von Entzündungszytokinen und reduziert dadurch Entzündungsreaktionen, wie in mehreren Krankheitsmodellen nachgewiesen wurde. Beispielsweise reduziert es in einem Mausmodell für systemischen Lupus erythematodes (SLE) die Serumkonzentrationen der entzündlichen Zytokine IL-6, MCP-1 und TNF-α und verbessert so die SLE-Symptome{#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). In einem Cisplatin-induzierten Nephrotoxizitätsmodell verringert es die entzündungsfördernden Zytokine TNFα, IL6 und IL1β und lindert so Nierenentzündungen [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Sein entzündungshemmender Mechanismus könnte darin bestehen, dass es auf den angeborenen Reparaturrezeptor (IRR) abzielt, ein Heterodimer des Erythropoietinrezeptors und des gemeinsamen β-Rezeptors (CD131). Durch die Bindung an IRR werden nachgeschaltete entzündungshemmende Signalwege aktiviert, wodurch Entzündungen herunterreguliert werden [1].
Antiapoptotische Wirkung: ARA-290 hemmt die Zellapoptose und fördert das Überleben der Gewebezellen. In einem diabetischen Rattenmodell unterdrückt es die Apoptose der renalen tubulären Epithelzellen und reduziert die Expression wichtiger Proteasen im apoptotischen Prozess, wodurch es renale Schutzwirkungen ausübt. In Cisplatin-induzierten Nephrotoxizitätsmodellen reguliert es die Expression von Apoptose-bezogenen Proteinen wie Bax und Bcl-2, hemmt die Caspase-3-Aktivität, reduziert die Zellapoptose und mildert Cisplatin-induzierte Nierenzellschäden [2].
Antioxidative Wirkung: ARA-290 hemmt Schäden durch oxidativen Stress und reduziert die Produktion schädlicher Substanzen wie reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). In einem Nierenmodell einer diabetischen Ratte unterdrückt es die renale Genexpression, senkt die renalen ROS-Spiegel und verringert die Malondialdehyd (MDA)-Expression, wodurch durch oxidativen Stress verursachte Nierenschäden gelindert werden. In Atherosklerose-Studien zeigen In-vitro-Experimente, dass ARA-290 die ROS-Produktion in Makrophagen unter entzündlichen Bedingungen hemmt und so Schäden an Zellen durch oxidativen Stress reduziert.
Regulierung der Funktion von Immunzellen: ARA-290 reguliert die Funktion von Immunzellen wie Makrophagen. In vitro hemmt es die entzündliche Aktivierung von Makrophagen und fördert gleichzeitig deren phagozytische Funktion gegenüber apoptotischen Zellen, wodurch die Homöostase des Immunsystems aufrechterhalten und apoptotische Zellen gereinigt werden, um Entzündungen zu vermeiden, die durch ihre Ansammlung verursacht werden (Dahan A, 2016). In der Atheroskleroseforschung hemmt ARA-290 die Makrophagenmigration und die Bildung von Schaumzellen, reduziert die Lipidablagerung in der Gefäßintima und verlangsamt das Fortschreiten der Atherosklerose.
Neuroprotektiver Mechanismus: In einem Mausmodell der zerebralen Ischämie übt ARA-290 über den β-Common-Rezeptor (βCR) neuroprotektive Wirkungen aus. Es reduziert die neuronale Apoptose und die entzündlichen Zytokinspiegel im Gehirngewebe erheblich und verbessert so die neurologische Funktion. Die Injektion von auf βCR ausgerichteter siRNA hemmt die neuroprotektiven Wirkungen von ARA-290 erheblich, was darauf hindeutet, dass βCR eine Schlüsselrolle in seinem Mechanismus spielt [3].
Analgetischer Mechanismus: ARA-290 kann eine analgetische Wirkung entfalten, indem es direkt auf periphere Nozizeptoren abzielt. Studien zeigen, dass es die Aktivität des TRPV1-Kanals spezifisch hemmt und die durch Capsaicin verursachte mechanische Allodynie lindert, was darauf hindeutet, dass ARA-290 als neuartiger TRPV1-Kanal-Antagonist dienen könnte, der neue Erkenntnisse für die Schmerzbehandlung liefert [4].
Welche Anwendungen gibt es für ARA-290?
Behandlung von Neuropathien
Schmerzlinderung und Symptomverbesserung: ARA-290 lindert wirksam neuropathische Schmerzen, insbesondere bei Erkrankungen mit Neuropathie wie Diabetes und Sarkoidose. In klinischen Studien für Sarkoidose-Patienten verbesserte ARA-290 die Symptome von Neuropathie und autonomen Nerven erheblich, steigerte die Lebensqualität und reduzierte die Schmerzwerte, mit ähnlichen Auswirkungen bei Patienten mit diabetischer Neuropathie. Sein Mechanismus beinhaltet die Bindung an den angeborenen Reparaturrezeptor (IRR), die Aktivierung entzündungshemmender und Gewebereparaturwege, die Regulierung neurogener Entzündungen und die Linderung von Schmerzen [1, 4]..
Förderung der Nervenfaserregeneration: ARA-290 fördert die Nervenfaserregeneration. Bei Sarkoidose-Patienten induzierte die ARA-290-Behandlung an 28 aufeinanderfolgenden Tagen die Regeneration kleiner Hornhautnervenfasern, was die Reparaturkapazität für bestimmte Nervenfasern und das Potenzial zur Verbesserung der neurologischen Funktion zeigte, obwohl sie keine Wirkung auf epidermale Nervenfasern hatte [1].
Reduzierung der Nephrotoxizität
Verminderte Zytotoxizität und Genotoxizität: In Cisplatin-induzierten Nephrotoxizitätsmodellen reduziert ARA-290 die Cisplatin-induzierte Zytotoxizität und Genotoxizität erheblich, wie z. B. die Verringerung der DNA-Schadensparameter in Comet-Assays und der Mikronukleushäufigkeit, wodurch zelluläres genetisches Material geschützt und Nierenzellschäden gemindert werden [1].
Regulierung von oxidativem Stress und Entzündungen: ARA-290 verbessert den durch Cisplatin verursachten oxidativen Stress, indem es den Malondialdehyd (MDA)- und ROS-Spiegel senkt und die antioxidative Enzymaktivität steigert. Es lindert auch Nierenentzündungen, indem es entzündungsfördernde Zytokine (z. B. TNF-α, IL-6, IL-1β) senkt und so vor Cisplatin-induzierten Nierenschäden schützt [1] .
Hemmung der Apoptose: ARA-290 hemmt die Cisplatin-induzierte Apoptose, indem es Apoptose-bezogene Gene und Proteine reguliert (z. B. Verringerung der Caspase-3- und Bax-Expression, Erhöhung der Bcl-2-Expression), das Überleben der Nierenzellen aufrechterhält und das Potenzial für die Behandlung von Patienten mit akuter Nierenschädigung behält [1].
Verbesserung depressiver Symptome
Linderung von Depressionsverhalten: In Mausmodellen mit chronischem, unvorhersehbarem, leichtem Stress und chronischem sozialem Niederlagenstress verbesserte die tägliche Verabreichung von ARA-290 das Depressionsverhalten, vergleichbar mit dem üblichen Antidepressivum Fluoxetin. ARA-290 übte eine antidepressive Wirkung aus, ohne das periphere Hämoglobin oder die roten Blutkörperchen signifikant zu beeinflussen [5].
Regulierung von Immunzellen und Entzündungen: ARA-290 kehrt den durch chronischen Stress verursachten Anstieg der Häufigkeit und Anzahl von CD11b⁺Ly6Ghi-Neutrophilen und CD11b⁺Ly6Chi-Monozyten im Knochenmark und in den Hirnhäuten sowie die Mikroglia-Aktivierung um, lindert depressive Symptome durch entzündungshemmende Wirkung und bietet neue Behandlungswege für Depressionen [5].
Schutz vor diabetischen Nierenschäden
Hemmung der Apoptose des renalen tubulären Epithels: ARA-290 hemmt die Apoptose der renalen tubulären Epithelzellen, reduziert den programmierten Zelltod und schützt die Nierenzellen.
Verbesserung der Nierenfunktionsmarker: ARA-290 verringert die Albuminausscheidungsrate im Urin bei diabetischen Ratten, lindert pathologische Nierenschäden, verbessert die Nierenfunktion und verzögert das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie.
Behandlung von systemischem Lupus erythematodes (SLE)
Hemmung der Autoantikörperproduktion und der Ablagerung von Immunkomplexen: ARA-290 hemmt die Konzentration von antinukleären Antikörpern (ANA) und anti-doppelsträngiger DNA-Antikörpern im Serum bei Mäusen mit induziertem SLE erheblich, reduziert die IgG- und C3-Ablagerung in den Nieren, lindert Nephritis-Symptome und verbessert das Fortschreiten der Krankheit [6].
Abbildung 1: Die Behandlung mit ARA290 unterdrückte die Entzündungsreaktion bei Pristan-induzierten SLE-Mäusen. (A) Die Konzentrationen von IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 und TGF-β im Serum nach der in Abbildung 1 beschriebenen Behandlung wurden nachgewiesen (n = 6). (B) Die entzündliche Makrophagen-F4/80-Infiltration wurde durch die ARA-290-Intervention im Vergleich zur PBS-Kontrolle deutlich unterdrückt. (C) Die Milz- und Lymphknotengewichte wurden nach der ARA290-Behandlung bei SLE-Mäusen (n = 6) gemessen. Maßstabsbalken repräsentieren 30 μm.
Quelle:PubMed [6]
Reduzierung der entzündlichen Zytokinspiegel: ARA-290 senkt die Serumkonzentrationen der entzündlichen Zytokine IL-6, MCP-1 und TNF-α bei SLE-Mäusen, reduziert Entzündungen und lindert Krankheitssymptome [6].
Verringerte Apoptose: ARA-290 reduziert die Anzahl apoptotischer Zellen in den Nieren, schützt Nierenzellen und hemmt die entzündliche Aktivierung von Makrophagen, während es deren Phagozytose apoptotischer Zellen in vitro fördert, das Immunsystem reguliert und das Potenzial für eine SLE-Behandlung birgt [6].
Abschwächung der Toxizität chemotherapeutischer Arzneimittel
Reduzierung von DNA-Schäden: In Doxorubicin (DOX)-induzierten Zytotoxizitätsmodellen reduziert ARA-290 die DOX-induzierten DNA-Schäden erheblich, wie z. B. die Verringerung des Schwanz-DNA-Prozentsatzes in Kometentests und der Mikronukleushäufigkeit, schützt zelluläres genetisches Material und reduziert chemotherapeutische Schäden an normalen Zellen [7].
Linderung von oxidativem Stress und Entzündungen: ARA-290 mildert die DOX-induzierte Beeinträchtigung der antioxidativen Enzymaktivität, reduziert Entzündungen und Apoptose und schützt vor DOX-induziertem oxidativem Stress und Zellschäden, möglicherweise auch Herzzellen, um Nebenwirkungen bei Chemotherapiepatienten zu lindern [7].
Prävention und Behandlung der Alzheimer-Krankheit
Verlangsamte pathologische Progression und verbesserte Kognition: Die frühzeitige Verabreichung von ARA-290 an junge APP/PS1-Mäuse (frühes Alzheimer-Modell) verlangsamt die pathologische Progression von β-Amyloid (Aβ) und verbessert die kognitive Funktion, was seine Bedeutung für die frühe Intervention unterstreicht [8].
Regulierung der Monozytenfunktion: ARA-290 stimuliert speziell die Bildung von Ly6C⁻-patrouillierenden Monozyten-Untergruppen, erhöht deren zirkulierende Spiegel, fördert die Aβ-Clearance aus zerebralen Blutgefäßen, reduziert die Aβ-Belastung des Gehirns und verzögert das Fortschreiten der Krankheit. Allerdings ist es in Modellen im Spätstadium (gealterte APP/PS1-Mäuse) weniger wirksam, was die Bedeutung einer frühen Intervention unterstreicht [8].
Förderung der diabetischen Wundheilung
Beschleunigter Wundverschluss: In Streptozotocin-induzierten diabetischen Schnittwunden-Rattenmodellen beschleunigt die lokale ARA-290-Anwendung den Wundverschluss erheblich, verkürzt die Reepithelisierungszeit und verbessert die Wundheilungseffizienz [9] .
Regulierung von Gewebereparaturmarkern: ARA-290 erhöht den Kollagen- und Proteingehalt in Reparaturgeweben, reguliert Seruminsulin, Blutzucker, Lipidspiegel, Antioxidantienstatus und proinflammatorische Zytokinspiegel, schafft eine Mikroumgebung, die die Wundheilung begünstigt, und bietet neue Strategien zur Behandlung von diabetischen Fußgeschwüren [9].
Schmerzlinderung
Hemmung der TRPV1-Kanalaktivität: ARA-290 lindert Capsaicin-induzierte mechanische Allodynie, indem es die Aktivität des transienten Rezeptorpotential-Vanilloid-Subtyp-1-Kanals (TRPV1) hemmt, direkt auf periphere Nozizeptoren abzielt und neue therapeutische Ziele und Ansätze für die Schmerzbehandlung bietet [4].
Abschluss
ARA-290 ist ein von EPO abgeleitetes Polypeptid mit entzündungshemmender, antiapoptotischer und antioxidativer Wirkung. Es kann Schmerzen bei Diabetes und Sarkoidose behandeln, die Regeneration von Nervenfasern fördern, Nephrotoxizität, SLE und Depressionen bekämpfen und Schmerzen lindern, indem es TRPV1 antagonisiert. Aufgrund seines Potenzials in der frühen Alzheimer-Intervention und anderen Bereichen bietet es breite klinische Anwendungsaussichten.
Über den Autor
Die oben genannten Materialien wurden alle von Cocer Peptides recherchiert, bearbeitet und zusammengestellt.
Autor wissenschaftlicher Zeitschriften
Al-Onaizi, Mohammed ist ein Wissenschaftler mit umfassender Expertise auf dem Gebiet der Biomedizin. Er unterhält enge Beziehungen zu mehreren renommierten akademischen und Forschungseinrichtungen, darunter Dasman Diabetes Institute (DDI), der Kuwait University, der Laval University, der Western University (University of Western Ontario) und der Hebrew University of Jerusalem. Seine Forschungsinteressen sind breit gefächert und umfassen Neurowissenschaften und Neurologie, Biochemie und Molekularbiologie, Immunologie, Psychiatrie und andere Themen der Biowissenschaften und Biomedizin. Diese Disziplinen sind von entscheidender Bedeutung, um ein tieferes Verständnis der physiologischen Mechanismen des Menschen, Krankheitsprozesse und die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden zu erlangen. Al-Onaizi, Mohammeds Forschung hat bedeutende Ergebnisse in den Grundlagenwissenschaften erzielt und wichtige theoretische Unterstützung und praktische Anleitung für die klinische Medizin und biomedizinische Forschung geliefert. Al-Onaizi, Mohammed ist in der Quellenangabe aufgeführt [8].
