ARA-290 16 mg

▎ ARA-290 szerkezet

▎ ARA-290 kutatás

Molekuláris háttér

Az ARA290 (más néven Cibinetide) egy szintetikus 11 aminosavból álló peptid, amelyet az eritropoetin hélix B felszíni régiójából terveztek. A PubChem a szekvenciát pGlu-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser (XEQLERALNSS) formában rögzíti, molekulaképlete C51H84N16O21 és molekulatömege 1257,3 g/mol.[1,9]

A kutatás előrehaladása
Nolan M. Winicki és munkatársai 15 hónapos állatkísérletet végeztek Fischer 344 × Brown Norway patkányok longitudinális (n = 48) és keresztmetszeti (n = 144) kohorszainak kombinálásával. Echokardiográfia, farok-artéria vérnyomásmérés, testtömeg, törékenységi pontozás, szöveti gyulladásos markerek, bal kamrai remodelling, izolált kardiomiociták mérései és túlélési elemzések szerepeltek a vizsgálati tervben. A szerzők csoportos időbeli különbségekről számoltak be a szív gyulladásos markereiben, a kardiomiocita autofágiában és a lipofuscin felhalmozódásában, a mitokondriális permeabilitás-átmeneti válaszokban, a vérnyomásban, a bal kamrai ejekciós frakcióban, a testtömegben és az öregedési modell körülményei között a törékenység mértékében.[2]

1. ábra. Az ARA290 longitudinális öregedési vizsgálatban közölt echokardiográfiás mérések, beleértve a bal kamra térfogatát, az ejekciós frakciót, a hátsó fal megvastagodását és az interventricularis-septum megvastagodást.[2]

A lösz sima görbék (piros = sóoldat, kék = ARA290) 95%-os konfidencia intervallumokkal (szürke) a bal kamra térfogatának (A), az ejekciós frakciónak (B), a hátsó fal megvastagodási százalékának (C) és a kamrai septum megvastagodási százalékának (D) az életkorral összefüggő változásait ábrázolják. A szerzők által közölt statisztikailag szignifikáns csoportonkénti interakciók láthatók (*P < 0,05).[2]

Guixian Liu és munkatársai 86 kísérleti patkány felhasználásával létrehoztak egy patkány ülőideg-zúzódássérülési modellt, és összehasonlították a normál, sérült, EPO és ARA290 vizsgálati csoportokat. Idegszöveti és Schwann-sejt kísérleteket használtunk a gyulladásos sejt infiltráció, az NLRP3 gyulladásos aktiváció, az NF-kB foszforiláció és a reaktív oxigénfajták vizsgálatára. A szerzők csökkent NLRP3 gyulladásos aktivációról számoltak be Schwann-sejtekben az EPO és ARA290 csoportokban, és ezeket a megfigyeléseket alacsonyabb NF-kB foszforilációval és reaktív oxigénfajtákkal társították a leírt kísérleti körülmények között.[3]

2. ábra. Az EPOR expressziót és lokalizációt Schwann sejtekben és patkány ülőidegben értékelték Liu és munkatársai [3] tanulmányában.

(A) A kontrollcsoport patkány ülőidegeit csak 1 percig exponáltuk, és a sérült csoport ülőidegeit derékszögű csipesszel 1 percig csíptük. (B) A patkány ülőideg bal és jobb mancsának összehasonlítása a sérült csoportban és a kontrollcsoportban. (C) Normál és sérült idegek HE-festése. Skála: 100 μm. (D) Az immunfluoreszcens festési eredmények a makrofágok és a Schwann sejtek beszűrődését mutatják idegsérülés után. (E) Az EPOR jelen volt az RSC96 sejtekben, és az EPOR expressziós szintje nőtt LPS-sel (1 μg/ml 24 órán át) és ATP-vel (5 nM 30 percig) végzett stimuláció után. (F) A Western blot kísérlet eredményei azt mutatták, hogy az EPOR létezik patkány Schwann sejtben, és az EPOR expressziója az idegsérülés után 24 órával felfelé szabályozott. (G) Az immunfluoreszcens festés eredményei azt mutatták, hogy az EPOR patkány ülőideg Schwann sejtjeiben lokalizálódott. Skála: 50 μm. Az adatokat három független kísérlet átlaga ± SD értékében fejezzük ki. (n = 9) ∗ P < 0,05, ∗∗ P < 0,01, ∗∗∗ P < 0,001 (Student t-teszt (G) és egyutas ANOVA (D–F)).

Farzaneh Motafeghi és munkatársai kadmium hatásának kitett PC12 sejtekben vizsgálták az ARA290-et. A sejtek életképességét MTT assay-vel, a DNS-károsodást üstökösvizsgálattal, az oxidatív-stressz markereket ROS, MDA, GSH, TAC és SOD aktivitás mérésével, az apoptózist pedig TUNEL festéssel értékeltük. A kadmiummal exponált kontrollokhoz képest a szerzők magasabb sejtéletképességről, alacsonyabb DNS-károsodásról, alacsonyabb ROS- és MDA-aktivitásról, magasabb GSH-, TAC- és SOD-aktivitásról, kevesebb TUNEL-pozitív sejtről, valamint alacsonyabb TNF-alfa-, IL-1béta- és IL-6-mérésekről számoltak be az ARA290-el előkezelt sejtekben.[4] Ezeket az eredményeket tenyésztett sejtmodellben kaptuk.

Guanglei Xu és munkatársai krónikus, előre nem látható enyhe stressz (CUMS) és krónikus szociális vereség stressz (CSDS) egérmodelleket hoztak létre, és összehasonlították az ARA290-et, a fluoxetint és a kontrollcsoportokat. A vizsgálók a viselkedési végpontokat a perifériás vérrel, a csontvelői és a meningeális mieloid sejtpopulációkkal, valamint a mikroglia aktivációval együtt mérték. A szerzők különbségekről számoltak be a stresszhez kapcsolódó viselkedési mutatókban, valamint a CD11b+Ly6Ghi neutrofilek és CD11b+Ly6Chi monociták gyakoriságában vagy számában az ARA290 csoportokban, míg a perifériás vörösvértestszámra gyakorolt ​​hatást marginálisnak írták le.[5]

3. ábra. A CUMS egérvizsgálatban a kontroll, a stressz, a fluoxetin és az ARA290 csoportok összehasonlítása során végzett csontvelői eritroid és mieloid sejt méréseket közölték.[5]

(A) Reprezentatív kapuzási stratégia. (B) Ter119+ vagy CD71+ eritroid sejtek gyakorisága és száma. (C) CD45+CD11b+ mieloid sejtek gyakorisága és száma. (D) CD11b+CD11c-Ly6Ghi neutrofilek, CD11b+CD11c-Ly6Chi monociták és CD11b+CD11c+ hagyományos dendritikus sejtek (cDC-k) gyakorisága és száma. A statisztikai értékeket a forráskiadvány tartalmazza.[5]
Alay Nanavati és munkatársai egy korábbi konferencia-vizsgálatról számoltak be 18 hónapos hím Fischer 344 × Brown Norway patkányokon, amelyeket ARA290 vagy sóoldat csoportba soroltak be. A longitudinális mérések a testsúlyt, az echokardiográfiát, az elektrokardiográfiát és a törékenységi indexet tartalmazták. A szerzők csoportos különbségekről számoltak be a bazális pulzusszám, az autonóm moduláció, az ejekciós frakció, a testtömeg és a törékenység mérések korral összefüggő változásaiban a vizsgálati időszak során.[6] Mivel ez a jelentés konferencia absztraktként jelent meg, a rendelkezésre álló módszertani és eredmények részletezése korlátozottabb, mint a későbbi, teljes kiadványban.[2]

Suri Gime és munkatársai egy kis konferencia-vizsgálatról számoltak be, amelyben kilenc TGAC8+ egeret vontak be egy ARA290 csoportba (n = 5) vagy sóoldatú csoportba (n = 4). Hét hónapon keresztül követték az ejekciós frakció, a frakcionált rövidülés és a stroke térfogat echokardiográfiás mérését. A szerzők szignifikáns csoportonkénti kölcsönhatásokról számoltak be ezeknél a szisztolés méréseknél, míg a kiinduláskor nem volt szignifikáns különbség a csoportok között.[7] A kis mintaméret és a csak absztrakt formátum korlátozza az értelmezhető információ mennyiségét.

Kutatási korlátok

A fent összefoglalt vizsgálatok különböző kísérleti rendszereket használnak, beleértve a tenyésztett PC12 sejteket, a patkány idegsérülési modelleket, a krónikus stresszes egérmodelleket, az öregedő patkánycsoportokat és egy kis transzgenikus egér vizsgálatot. Az ezekből a rendszerekből származó eredmények közvetlenül nem cserélhetők fel. A fajok, a szöveti környezet, a kísérleti expozíció, a vizsgálat időtartama és a végpont kiválasztása egyaránt befolyásolhatja a jelentett megfigyeléseket, és a preklinikai eredmények önmagukban nem igazolják a klinikai biztonságot vagy hatékonyságot.[2-7]

A mechanisztikus értelmezés is eltérő az idézett tanulmányok között. Az ARA290-ről általában az eritropoetin-receptor és a béta-közös receptor (CD131) jelátvitel kapcsán beszélnek, míg az egyéni kísérletek különböző downstream útvonalakat vizsgálnak, beleértve az NLRP3-at, az NF-kB-t, az oxidatív stresszt, a gyulladásos sejteket és a béta-gyakori-receptor-asszociált reakciókat. az egyes publikációk, nem pedig az összes szövetre vagy állapotra kiterjedő egyetlen mechanizmus bizonyítékaként.

A COCER peptidek az ARA290-et kizárólag laboratóriumi kutatási anyagként biztosítják. Nem emberi vagy állatgyógyászati ​​felhasználásra, beadásra, diagnosztizálásra, kezelésre, megelőzésre vagy bármely más klinikai alkalmazásra szánják. Az ezen az oldalon ismertetett kutatás összefoglalja a harmadik felek publikációiban közölt eredményeket, és nem jelenti a klinikai biztonságosságra vagy hatásosságra vonatkozó nyilatkozatot egyetlen COCER Peptides anyag esetében sem.

▎ Releváns idézetek

Hivatkozások

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. A veleszületett javító receptor megcélzása a neuropátia kezelésére[J]. PAIN Reports, 2016,1(1):e566.

DOI:10.1097/pr9.0000000000000566.

[2] Winicki NM, Nanavati AP, Morrell CH, et al. Egy kis méretű, eritropoetinből származó nem hematopoietikus peptid csökkenti a szívgyulladást, mérsékli a szívműködés életkorral összefüggő hanyatlását és meghosszabbítja az egészségi állapotot [J]. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 2023, 9:1096887.

DOI:10.3389/fcvm.2022.1096887.

[3] Liu G, Li W, Jiang S és mások. Az ARA290, az eritropoetin alternatívája, gátolja az NLRP3 gyulladás aktiválódását Schwann-sejtekben ülőideg-sérülés után [J]. European Journal of Pharmacology, 2025,997:177610.

DOI:10.1016/j.ejphar.2025.177610.

[4] Motafeghi F, Fakhri BMS, Ghassemi Barghi N. Az ARA290 mechanizmusai a kadmium által kiváltott neurotoxicitás elleni küzdelemben PC12 sejtekben [J]. Toxikológiai Kutatás, 2025,14(1):tfaf023.

DOI:10.1093/toxres/tfaf023.

[5] Xu G, Zou T, Deng L et al. A nem-eritropoetikus eritropoietin utánzó peptid ARA290 javítja a krónikus stressz által kiváltott depresszióhoz hasonló viselkedést és gyulladást egerekben[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Nanavati A, Moen J, Axsom J et al. Az ARA290, az eritropoetinből származó kisméretű, nem vérképző peptid, meghosszabbítja az egészségi állapotot, és mérsékli a szív szerkezetének és működésének életkorral összefüggő hanyatlását [J]. The FASEB Journal, 2018,32(S1):lb288.

DOI:10.1096/fasebj.2018.32.1_supplement.lb288.

[7] Gime S, Winicki N, Ahmet I, et al. Absztrakt Mo112: Az ARA290, egy kis peptid, nem eritropoetikus eritropoietin származék, enyhíti a szívműködés romlását egy krónikus szívstressz modellben [J]. Circulation Research, 2024, 135 (1. melléklet): AMo112.

DOI:10.1161/res.135.suppl_1.mo112.

[8] Wang RL, Yang ZH, Huang YY és mások. Az eritropoetinből származó ARA290 peptid az agyszövet védelmét közvetíti a béta-közös receptoron keresztül agyi ischaemiás stroke-ban szenvedő egerekben[J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2024, 30(3):e14676.

DOI:10.1111/cns.14676.

[9] PubChem. Cibinetide. PubChem CID 91810664. Nemzeti Biotechnológiai Információs Központ.

AZ EZEN WEBOLDALON ÁLLÍTOTT MINDEN TERMÉK, CIKK, MŰSZAKI ANYAG, TERMÉKLEÍRÁS ÉS EGYÉB INFORMÁCIÓ KIZÁRÓLAG LEGITIMÁLIS LABORATÓRIUMI KUTATÁSI, TÁJÉKOZTATÁSI ÉS OKTATÁSI CÉLRA SZÁNT.

A Cocer Peptides által kínált termékeket kizárólag in vitro és laboratóriumi kutatásra szánják, és NEM emberi vagy állatgyógyászati ​​felhasználásra, emberi fogyasztásra, klinikai felhasználásra, diagnosztikai felhasználásra, terápiás felhasználásra, kompaundálásra, önbeadásra, injekcióra vagy bármilyen más módon történő beadásra szánták. Ezeknek a termékeknek nem célja bármely betegség vagy egészségügyi állapot diagnosztizálása, kezelése, gyógyítása, enyhítése vagy megelőzése, sem az emberi vagy állati szervezet szerkezetének vagy működésének befolyásolása. Hacsak kifejezetten másként nem jelezzük, az ezen a weboldalon kínált termékeket az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) nem értékelte vagy hagyta jóvá emberi vagy állatgyógyászati ​​felhasználásra. A publikált tanulmányokra, biokémiai útvonalakra, molekuláris mechanizmusokra vagy kísérleti eredményekre való hivatkozások kizárólag tudományos viták és kutatási célokat szolgálnak, és nem minősülnek orvosi tanácsnak, terápiás állításnak, adagolási útmutatásnak vagy használati utasításnak. Kizárólag a vásárlók felelősek azért, hogy minden termék beszerzése, kezelése, tárolása, felhasználása és ártalmatlanítása a vonatkozó törvényeknek, előírásoknak, intézményi követelményeknek és laboratóriumi biztonsági előírásoknak megfelelően történjen.