|
1 rinkinys (10 buteliukų)
| Kiekis: | |
|---|---|
▎ ARA-290 Struktūra
Šaltinis: PubChem |
Seka: XEQLERALNSS Molekulinė formulė: C 51H 84N 16O21 Molekulinė masė: 1257,3g/mol CAS numeris: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Sinonimai: Cibinetidas |
▎ ARA-290 tyrimas
Koks yra ARA-290 tyrimų pagrindas?
ARA-290 buvo sukurtas tiriant eritropoetino (EPO) terapinį potencialą. Mokslininkai nustatė, kad EPO ne tik skatina eritropoezę, bet ir turi audinių apsaugines funkcijas, tokias kaip priešuždegiminis ir antiapoptozinis poveikis. Tačiau EPO kraujodaros stimuliacija gali padidinti kraujo klampumą ir kitą riziką, apribodama jo naudojimą gydant ne anemines ligas. Siekdami išlaikyti EPO audinių apsauginį poveikį, tuo pačiu išvengdami jo šalutinio poveikio hematopoetiniam poveikiui, mokslininkai pradėjo kurti darinius peptidus, todėl buvo sukurtas ARA-290.
Atlikus gilesnius tyrimus, pamažu buvo pripažinti unikalūs ARA-290, kaip ne hematopoetinio peptido, pranašumai. Jis aktyvina priešuždegiminius ir audinių atstatymo signalizacijos kelius, prisijungdamas prie įgimto atstatymo receptorių (IRR), parodydamas daug žadantį poveikį gydant diabeto komplikacijas, neuropatijas ir inkstų pažeidimus. Šios išvados padėjo pagrindą tolesniems ARA-290 tyrimams ir klinikiniam pritaikymui bei paskatino naujų terapinių strategijų, pagrįstų EPO gautais peptidais, kūrimą.
Koks yra ARA-290 veikimo mechanizmas?
Priešuždegiminis poveikis: ARA-290 slopina uždegiminių citokinų sekreciją, taip sumažindamas uždegiminį atsaką, kaip parodyta keliuose ligų modeliuose. Pavyzdžiui, sisteminės raudonosios vilkligės (SRV) pelių modelyje jis sumažina uždegiminių citokinų IL-6, MCP-1 ir TNF-α koncentraciją serume ir pagerina SRV simptomus {#Dahan, A, 2016} (Dahan A, 2016). Cisplatinos sukelto nefrotoksiškumo modelyje jis sumažina priešuždegiminį citokinų TNFα, IL6 ir IL1β kiekį, palengvindamas inkstų uždegimą [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Jo priešuždegiminis mechanizmas gali apimti įgimtą atkūrimo receptorių (IRR), eritropoetino receptoriaus heterodimerą ir β-bendrą (CD131) receptorių. Prisijungimas prie IRR suaktyvina pasroviui esančius priešuždegiminius signalizacijos kelius ir taip sumažina uždegimo reguliavimą [1].
Antiapoptotinis poveikis: ARA-290 slopina ląstelių apoptozę ir skatina audinių ląstelių išgyvenimą. Diabetinės žiurkės modelyje jis slopina inkstų kanalėlių epitelio ląstelių apoptozę ir sumažina pagrindinių proteazių ekspresiją apoptotiniame procese, taip darydamas inkstų apsauginį poveikį. Cisplatinos sukelto nefrotoksiškumo modeliuose jis reguliuoja su apoptoze susijusių baltymų, tokių kaip Bax ir Bcl-2, ekspresiją, slopina kaspazės-3 aktyvumą, mažina ląstelių apoptozę ir sušvelnina cisplatinos sukeltą inkstų ląstelių pažeidimą [2].
Antioksidacinis poveikis: ARA-290 slopina oksidacinio streso žalą ir mažina kenksmingų medžiagų, tokių kaip reaktyviosios deguonies rūšys (ROS), gamybą. Diabetinės žiurkės inkstų modelyje jis slopina inkstų genų ekspresiją, sumažina inkstų ROS lygį ir malondialdehido (MDA) ekspresiją, palengvindamas oksidacinio streso sukeltą inkstų pažeidimą. Atliekant aterosklerozės tyrimus, in vitro eksperimentai rodo, kad ARA-290 slopina ROS gamybą makrofaguose esant uždegiminėms sąlygoms, sumažindamas oksidacinio streso žalą ląstelėms.
Imuninių ląstelių funkcijos reguliavimas: ARA-290 reguliuoja imuninių ląstelių, tokių kaip makrofagai, funkciją. In vitro jis slopina uždegiminį makrofagų aktyvavimą, kartu skatindamas jų fagocitinę funkciją link apoptotinių ląstelių, padeda palaikyti imuninės sistemos homeostazę ir išvalyti apoptotines ląsteles, kad būtų išvengta uždegimo, kurį sukelia jų kaupimasis (Dahan A, 2016). Atliekant aterosklerozės tyrimus, ARA-290 slopina makrofagų migraciją ir putplasčio ląstelių susidarymą, sumažina lipidų nusėdimą kraujagyslių intimoje ir lėtina aterosklerozės progresavimą.
Neuroprotekcinis mechanizmas: Pelės smegenų išemijos modelyje ARA-290 daro neuroprotekcinį poveikį per β bendrąjį receptorių (βCR). Jis žymiai sumažina neuronų apoptozę ir uždegiminių citokinų kiekį smegenų audinyje, pagerindamas neurologinę funkciją. Į βCR nukreiptos siRNR injekcija žymiai slopina ARA-290 neuroprotekcinį poveikį, o tai rodo, kad βCR vaidina pagrindinį vaidmenį jo mechanizme [3].
Analgezinis mechanizmas: ARA-290 gali turėti analgetinį poveikį, tiesiogiai nukreipdamas į periferinius nociceptorius. Tyrimai rodo, kad jis specifiškai slopina TRPV1 kanalo aktyvumą ir palengvina kapsaicino sukeltą mechaninę alodiniją, o tai rodo, kad ARA-290 gali būti naujas TRPV1 kanalo antagonistas, suteikiantis naujų įžvalgų apie skausmo gydymą [4].
Kokios yra ARA-290 programos?
Neuropatijų gydymas
Skausmo malšinimas ir simptomų gerinimas: ARA-290 veiksmingai malšina neuropatinį skausmą, ypač sergant neuropatija sergančiomis ligomis, tokiomis kaip diabetas ir sarkoidozė. Klinikinių sarkoidoze sergančių pacientų tyrimų metu ARA-290 žymiai pagerino neuropatijos ir autonominių nervų simptomus, pagerino gyvenimo kokybę ir sumažino skausmo balus, o diabetine neuropatija sergantiems pacientams buvo panašus poveikis. Jo mechanizmas apima prisijungimą prie įgimto atstatymo receptoriaus (IRR), aktyvina priešuždegiminius ir audinių atstatymo būdus, reguliuoja neurogeninį uždegimą ir mažina skausmą [1, 4]..
Nervų skaidulų regeneracijos skatinimas: ARA-290 skatina nervinių skaidulų regeneraciją. Pacientams, sergantiems sarkoidoze, 28 gydymo ARA-290 dienas iš eilės atsirado ragenos smulkiųjų nervinių skaidulų atsinaujinimas, parodydamas specifinių nervinių skaidulų atstatymo gebėjimą ir potencialą pagerinti neurologinę funkciją, nors tai neturėjo jokio poveikio epidermio nervinėms skaiduloms [1].
Nefrotoksiškumo mažinimas
Sumažėjęs citotoksiškumas ir genotoksiškumas: cisplatinos sukelto nefrotoksiškumo modeliuose ARA-290 žymiai sumažina cisplatinos sukeltą citotoksiškumą ir genotoksiškumą, pvz., sumažina DNR pažeidimo parametrus kometų tyrimuose ir mikrobranduolių dažnį, apsaugo ląstelių genetinę medžiagą ir mažina inkstų ląstelių pažeidimą [1].
Oksidacinio streso ir uždegimo reguliavimas: ARA-290 pagerina cisplatinos sukeltą oksidacinį stresą, sumažindamas malondialdehido (MDA) ir ROS lygį bei sustiprindamas antioksidacinį fermentų aktyvumą. Jis taip pat mažina inkstų uždegimą, nes sumažina priešuždegiminių citokinų (pvz., TNF-α, IL-6, IL-1β) kiekį ir apsaugo nuo cisplatinos sukelto inkstų pažeidimo [1] .
Apoptozės slopinimas: ARA-290 slopina cisplatinos sukeltą apoptozę reguliuodamas su apoptoze susijusius genus ir baltymus (pvz., sumažindamas kaspazės-3 ir Bax ekspresiją, padidindamas Bcl-2 ekspresiją), palaikydamas inkstų ląstelių išgyvenimą ir potencialą gydyti ūminio inkstų pažeidimo pacientus [1].
Depresijos simptomų pagerėjimas
Į depresiją panašaus elgesio sušvelninimas: pelių modeliuose, kuriuose buvo lėtinis nenuspėjamas lengvas stresas ir lėtinis socialinis pralaimėjimas, kasdienis ARA-290 vartojimas pagerino į depresiją panašų elgesį, panašus į įprastą antidepresantą fluoksetiną. ARA-290 turėjo antidepresinį poveikį, tačiau reikšmingai nepaveikė periferinio hemoglobino ar raudonųjų kraujo kūnelių [5].
Imuninių ląstelių ir uždegimo reguliavimas: ARA-290 panaikina lėtinio streso sukeltą CD11b⁺Ly6Ghi neutrofilų ir CD11b⁺Ly6Chi monocitų dažnio ir skaičiaus padidėjimą kaulų čiulpuose ir smegenų dangaluose, taip pat suaktyvina mikrogliją, palengvina depresijos ir depresijos simptomus [5]..
Apsauga nuo diabetinio inkstų pažeidimo
Inkstų kanalėlių epitelio apoptozės slopinimas: ARA-290 slopina inkstų kanalėlių epitelio ląstelių apoptozę, sumažindamas užprogramuotą ląstelių mirtį ir apsaugodamas inkstų ląsteles.
Inkstų funkcijos žymenų gerinimas: ARA-290 sumažina diabetu sergančių žiurkių albumino išsiskyrimo su šlapimu greitį, palengvina patologinius inkstų pažeidimus, gerina inkstų funkciją ir lėtina diabetinės nefropatijos progresavimą.
Sisteminės raudonosios vilkligės (SRV) gydymas
Autoantikūnų gamybos ir imuninių kompleksų nusėdimo slopinimas: ARA-290 reikšmingai slopina antinuklearinių antikūnų (ANA) ir anti-dvigubų DNR antikūnų kiekį serume sukeltose SLE pelėse, sumažina IgG ir C3 nusėdimą inkstuose, palengvina nefrito simptomus ir pagerina ligos progresavimą [6].
1 paveikslas Gydymas ARA290 slopino uždegiminį atsaką pristano sukeltose SLE pelėse. (A) IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 ir TGF-β kiekis serume buvo aptiktas po gydymo, aprašyto 1 paveiksle (n = 6). (B) ARA 290 intervencija žymiai sumažino uždegiminių makrofagų F4/80 infiltraciją, palyginti su PBS kontrole. (C) Blužnies ir limfmazgių svoris buvo išmatuotas po ARA290 gydymo SLE pelėms (n = 6). Mastelio juostos reiškia 30 μm.
Šaltinis: PubMed [6]
Uždegiminių citokinų lygio mažinimas: ARA-290 sumažina uždegiminių citokinų IL-6, MCP-1 ir TNF-α koncentraciją serume SLE pelėse, sumažindamas uždegimą ir palengvindamas ligos simptomus [6].
Sumažėjusi apoptozė: ARA-290 sumažina apoptozinių ląstelių skaičių inkstuose, apsaugo inkstų ląsteles ir slopina uždegiminį makrofagų aktyvavimą, tuo pačiu skatindamas jų apoptozinių ląstelių fagocitozę in vitro, reguliuodamas imuninę sistemą ir išlaikydamas SRV gydymo potencialą [6].
Chemoterapinių vaistų toksiškumo mažinimas
DNR pažeidimo mažinimas: doksorubicino (DOX) sukelto citotoksiškumo modeliuose ARA-290 žymiai sumažina DOX sukeltą DNR pažeidimą, pvz., sumažina uodegos DNR procentą atliekant kometų tyrimus ir mikrobranduolių dažnį, apsaugo ląstelių genetinę medžiagą ir sumažina chemoterapinę žalą normalioms ląstelėms [7].
Oksidacinio streso ir uždegimo mažinimas: ARA-290 sušvelnina DOX sukeltą antioksidacinių fermentų aktyvumo sutrikimą, mažina uždegimą ir apoptozę bei apsaugo nuo DOX sukelto oksidacinio streso ir ląstelių, galbūt įskaitant širdies ląsteles, pažeidimo, kad sumažintų neigiamą poveikį chemoterapijos pacientams [7].
Alzheimerio ligos prevencija ir gydymas
Sulėtėjęs patologinis progresas ir geresnis pažinimas: Ankstyvas ARA-290 skyrimas jaunoms APP/PS1 pelėms (ankstyvasis Alzheimerio ligos modelis) sulėtina β-amiloido (Aβ) patologinį progresavimą ir pagerina pažinimo funkciją, pabrėžiant jo svarbą ankstyvai intervencijai [8].
Monocitų funkcijos reguliavimas: ARA-290 specialiai stimuliuoja Ly6C⁻ patruliuojančių monocitų pogrupių susidarymą, padidina jų cirkuliacijos lygį, skatina Aβ klirensą iš smegenų kraujagyslių, mažina smegenų Aβ naštą ir lėtina ligos progresavimą. Tačiau jis yra mažiau veiksmingas vėlyvosios stadijos modeliuose (senesnės APP / PS1 pelės), todėl pabrėžiama ankstyvos intervencijos svarba [8].
Diabetinės žaizdos gijimo skatinimas
Pagreitintas žaizdos uždarymas: streptozotocino sukeltų diabetinių pjūvių žaizdų žiurkių modeliuose vietinis ARA-290 naudojimas žymiai pagreitina žaizdos uždarymą, sutrumpina reepitelizacijos laiką ir pagerina žaizdų gijimo efektyvumą [9] .
Audinių atstatymo žymenų reguliavimas: ARA-290 padidina kolageno ir baltymų kiekį atkuriamuosiuose audiniuose, reguliuoja insulino, gliukozės kiekį kraujyje, lipidų kiekį, antioksidacinę būseną ir priešuždegiminių citokinų kiekį, sukurdama mikroaplinką, palankią žaizdų gijimui ir pateikdama naujas diabetinių pėdų opų gydymo strategijas [9].
Skausmo malšinimas
TRPV1 kanalo aktyvumo slopinimas: ARA-290 mažina kapsaicino sukeltą mechaninę alodiniją, slopindamas trumpalaikį receptorių potencialų vaniloidinio 1 potipio (TRPV1) kanalo aktyvumą, tiesiogiai nukreipdamas periferinius nociceptorius ir pateikdamas naujus terapinius tikslus ir metodus skausmui malšinti [4].
Išvada
ARA-290 yra EPO gautas polipeptidas, turintis priešuždegiminį, antiapoptotinį ir antioksidacinį poveikį. Jis gali gydyti skausmą sergant diabetu ir sarkoidoze, skatinti nervinių skaidulų regeneraciją, kovoti su nefrotoksiškumu, SLE, depresija ir malšinti skausmą antagonizuodamas TRPV1. Turėdamas potencialą ankstyvoje Alzheimerio ligos intervencijoje ir kitose srityse, jis turi plačias klinikinio taikymo perspektyvas.
Apie Autorius
Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.
Mokslinio žurnalo autorius
Al-Onaizi, Mohammedas yra mokslininkas, turintis didelę patirtį biomedicinos srityje. Jis palaiko glaudžius ryšius su keliomis žinomomis akademinėmis ir mokslinių tyrimų institucijomis, įskaitant Dasmano diabeto institutą (DDI), Kuveito universitetą, Lavalio universitetą, Vakarų universitetą (Vakarų Ontarijo universitetą) ir Jeruzalės hebrajų universitetą. Jo mokslinių interesų sritis yra plati, apimanti neuromokslus ir neurologiją, biochemiją ir molekulinę biologiją, imunologiją, psichiatriją ir kitas gyvosios gamtos mokslų ir biomedicinos temas. Šios disciplinos yra labai svarbios norint giliau suprasti žmogaus fiziologinius mechanizmus, ligų procesus ir kuriant naujus gydymo būdus. Al-Onaizi, Mohammedo tyrimai pasiekė reikšmingų rezultatų pagrindinių mokslų srityje ir suteikė gyvybiškai svarbią teorinę paramą bei praktines rekomendacijas klinikinei medicinai ir biomedicininiams tyrimams. Al-Onaizi, Mohammedas yra nurodytas nuorodoje [8].
