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1 kit (10 fiale)
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▎ ARA-290 Struttura
Fonte: PubChem |
Sequenza: XEQLERALNSS Formula molecolare: C 51H 84N 16O21 Peso Molecolare: 1257,3 g/mol Numero CAS: 1208243-50-8 PubChem CID:91810664 Sinonimi: Cibinetide |
▎ ARA-290 Ricerca
Qual è il background di ricerca di ARA-290?
Lo sviluppo di ARA-290 ha avuto origine dall'esplorazione del potenziale terapeutico dell'eritropoietina (EPO). Gli scienziati hanno scoperto che l'EPO non solo promuove l'eritropoiesi ma ha anche funzioni di protezione dei tessuti come antinfiammatoria e antiapoptotica. Tuttavia, la stimolazione ematopoietica dell'EPO può aumentare la viscosità del sangue e altri rischi, limitandone l'uso nel trattamento di malattie non anemiche. Per mantenere gli effetti di protezione dei tessuti dell'EPO evitando i suoi effetti collaterali ematopoietici, i ricercatori hanno iniziato a progettare peptidi derivati, portando alla creazione di ARA-290.
Con una ricerca più approfondita, i vantaggi unici di ARA-290 come peptide non ematopoietico sono stati gradualmente riconosciuti. Attiva le vie di segnalazione antinfiammatorie e di riparazione dei tessuti legandosi al recettore di riparazione innata (IRR), dimostrando effetti promettenti nel trattamento delle complicanze diabetiche, delle neuropatie e delle lesioni renali. Questi risultati hanno gettato le basi per ulteriori ricerche e applicazioni cliniche di ARA-290 e hanno promosso lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche basate su peptidi derivati da EPO.
Qual è il meccanismo d'azione di ARA-290?
Effetto antinfiammatorio: ARA-290 inibisce la secrezione di citochine infiammatorie, riducendo così le risposte infiammatorie, come dimostrato in molteplici modelli di malattie. Ad esempio, in un modello murino di lupus eritematoso sistemico (LES), riduce le concentrazioni sieriche delle citochine infiammatorie IL-6, MCP-1 e TNF-α, migliorando i sintomi del LES{#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). In un modello di nefrotossicità indotta dal cisplatino, diminuisce le citochine proinfiammatorie TNFα, IL6 e IL1β, alleviando l'infiammazione renale [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Il suo meccanismo antinfiammatorio può comportare il targeting del recettore della riparazione innata (IRR), un eterodimero del recettore dell’eritropoietina e del recettore β-comune (CD131). Il legame con l’IRR attiva le vie di segnalazione antinfiammatorie a valle, riducendo così l’infiammazione [1].
Effetto anti-apoptotico: ARA-290 inibisce l'apoptosi cellulare e promuove la sopravvivenza delle cellule dei tessuti. In un modello di ratto diabetico, sopprime l’apoptosi delle cellule epiteliali tubulari renali e riduce l’espressione di proteasi chiave nel processo apoptotico, esercitando così effetti protettivi renali. Nei modelli di nefrotossicità indotta dal cisplatino, regola l’espressione delle proteine correlate all’apoptosi come Bax e Bcl-2, inibisce l’attività della Caspasi-3, riduce l’apoptosi cellulare e mitiga il danno cellulare renale indotto dal cisplatino [2].
Effetto antiossidante: ARA-290 inibisce il danno da stress ossidativo e riduce la produzione di sostanze nocive come le specie reattive dell'ossigeno (ROS). In un modello di rene di ratto diabetico, sopprime l’espressione genica renale, riduce i livelli di ROS renali e diminuisce l’espressione di malondialdeide (MDA), alleviando il danno renale indotto dallo stress ossidativo. Negli studi sull’aterosclerosi, esperimenti in vitro mostrano che ARA-290 inibisce la produzione di ROS nei macrofagi in condizioni infiammatorie, riducendo il danno da stress ossidativo alle cellule.
Regolazione della funzione delle cellule immunitarie: ARA-290 regola la funzione delle cellule immunitarie come i macrofagi. In vitro, inibisce l'attivazione infiammatoria dei macrofagi promuovendo al contempo la loro funzione fagocitica verso le cellule apoptotiche, aiutando a mantenere l'omeostasi del sistema immunitario e a eliminare le cellule apoptotiche per evitare l'infiammazione causata dal loro accumulo (Dahan A, 2016). Nella ricerca sull’aterosclerosi, ARA-290 inibisce la migrazione dei macrofagi e la formazione di cellule schiumose, riducendo la deposizione di lipidi nell’intima vascolare e rallentando la progressione dell’aterosclerosi.
Meccanismo neuroprotettivo: in un modello murino di ischemia cerebrale, ARA-290 esercita effetti neuroprotettivi attraverso il recettore β-comune (βCR). Riduce significativamente l'apoptosi neuronale e i livelli di citochine infiammatorie nel tessuto cerebrale, migliorando la funzione neurologica. L'iniezione di siRNA mirato al βCR inibisce significativamente gli effetti neuroprotettivi di ARA-290, indicando che il βCR gioca un ruolo chiave nel suo meccanismo [3].
Meccanismo analgesico: ARA-290 può esercitare effetti analgesici prendendo di mira direttamente i nocicettori periferici. Gli studi dimostrano che inibisce specificamente l'attività del canale TRPV1 e allevia l'allodinia meccanica indotta dalla capsaicina, suggerendo che ARA-290 può fungere da nuovo antagonista del canale TRPV1, fornendo nuove intuizioni per il trattamento del dolore [4].
Quali sono le applicazioni di ARA-290?
Trattamento delle neuropatie
Sollievo dal dolore e miglioramento dei sintomi: ARA-290 allevia efficacemente il dolore neuropatico, in particolare nelle malattie con neuropatia come il diabete e la sarcoidosi. Negli studi clinici condotti su pazienti con sarcoidosi, ARA-290 ha migliorato significativamente i sintomi della neuropatia e del nervo autonomo, ha migliorato la qualità della vita e ha ridotto i punteggi del dolore, con effetti simili nei pazienti con neuropatia diabetica. Il suo meccanismo prevede il legame con il recettore della riparazione innata (IRR), l’attivazione di percorsi antinfiammatori e di riparazione dei tessuti, la regolazione dell’infiammazione neurogena e l’alleviamento del dolore [1, 4].
Promozione della rigenerazione delle fibre nervose: ARA-290 promuove la rigenerazione delle fibre nervose. Nei pazienti con sarcoidosi, 28 giorni consecutivi di trattamento con ARA-290 hanno indotto la rigenerazione delle piccole fibre nervose corneali, dimostrando capacità di riparazione per fibre nervose specifiche e potenziale di miglioramento della funzione neurologica, sebbene non abbia avuto alcun effetto sulle fibre nervose epidermiche [1].
Riduzione della nefrotossicità
Diminuzione della citotossicità e della genotossicità: nei modelli di nefrotossicità indotta dal cisplatino, ARA-290 riduce significativamente la citotossicità e la genotossicità indotte dal cisplatino, come la diminuzione dei parametri di danno al DNA nei test delle comete e la frequenza dei micronuclei, proteggendo il materiale genetico cellulare e mitigando il danno delle cellule renali [1].
Regolazione dello stress ossidativo e dell'infiammazione: ARA-290 migliora lo stress ossidativo indotto dal cisplatino riducendo i livelli di malondialdeide (MDA) e ROS e migliorando l'attività degli enzimi antiossidanti. Allevia inoltre l'infiammazione renale diminuendo le citochine proinfiammatorie (ad esempio, TNF-α, IL-6, IL-1β), proteggendo dal danno renale indotto dal cisplatino [1] .
Inibizione dell'apoptosi: ARA-290 inibisce l'apoptosi indotta dal cisplatino regolando i geni e le proteine correlati all'apoptosi (ad esempio, diminuendo l'espressione di Caspase-3 e Bax, aumentando l'espressione di Bcl-2), mantenendo la sopravvivenza delle cellule renali e mantenendo il potenziale per il trattamento di pazienti con danno renale acuto [1].
Miglioramento dei sintomi depressivi
Attenuazione del comportamento simile alla depressione: nei modelli murini di stress lieve cronico imprevedibile e stress da sconfitta sociale cronica, la somministrazione quotidiana di ARA-290 ha migliorato il comportamento simile alla depressione, paragonabile al comune antidepressivo fluoxetina. ARA-290 ha esercitato effetti antidepressivi senza influenzare significativamente l’emoglobina periferica o i globuli rossi [5].
Regolazione delle cellule immunitarie e dell'infiammazione: ARA-290 inverte gli aumenti cronici indotti dallo stress nella frequenza e nel numero dei neutrofili CD11b⁺Ly6Ghi e dei monociti CD11b⁺Ly6Chi nel midollo osseo e nelle meningi, nonché nell'attivazione della microglia, alleviando i sintomi depressivi attraverso effetti antinfiammatori e fornendo nuovi percorsi di trattamento per la depressione [5].
Protezione contro i danni renali diabetici
Inibizione dell'apoptosi epiteliale tubulare renale: ARA-290 inibisce l'apoptosi delle cellule epiteliali tubulari renali, riducendo la morte cellulare programmata e proteggendo le cellule renali.
Miglioramento dei marcatori della funzione renale: ARA-290 diminuisce il tasso di escrezione urinaria di albumina nei ratti diabetici, allevia il danno patologico renale, migliora la funzione renale e ritarda la progressione della nefropatia diabetica.
Trattamento del lupus eritematoso sistemico (LES)
Inibizione della produzione di autoanticorpi e deposizione di complessi immunitari: ARA-290 inibisce significativamente i livelli sierici di anticorpi antinucleari (ANA) e di anticorpi anti-DNA a doppia elica nei topi con LES indotto, riduce la deposizione di IgG e C3 nei reni, allevia i sintomi della nefrite e migliora la progressione della malattia [6].
Figura 1 Il trattamento con ARA290 ha soppresso la risposta infiammatoria nei topi con LES indotto da pristano. (A) Sono stati rilevati i livelli di IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 e TGF-β nel siero dopo il trattamento descritto nella Figura 1 (n = 6). (B) L'infiltrazione infiammatoria del macrofago F4/80 è stata significativamente soppressa dall'intervento ARA 290 rispetto al controllo PBS. (C) I pesi della milza e dei linfonodi sono stati misurati dopo il trattamento con ARA290 nei topi SLE (n = 6). Le barre della scala rappresentano 30 μm.
Fonte: PubMed [6]
Riduzione dei livelli di citochine infiammatorie: ARA-290 diminuisce le concentrazioni sieriche delle citochine infiammatorie IL-6, MCP-1 e TNF-α nei topi SLE, riducendo l'infiammazione e alleviando i sintomi della malattia [6].
Diminuzione dell'apoptosi: ARA-290 riduce il numero di cellule apoptotiche nei reni, protegge le cellule renali e inibisce l'attivazione infiammatoria dei macrofagi promuovendo al contempo la loro fagocitosi delle cellule apoptotiche in vitro, regolando il sistema immunitario e mantenendo il potenziale per il trattamento del LES [6].
Mitigazione della tossicità dei farmaci chemioterapici
Riduzione del danno al DNA: nei modelli di citotossicità indotta dalla doxorubicina (DOX), ARA-290 riduce significativamente il danno al DNA indotto dalla DOX, come la diminuzione della percentuale di DNA della coda nei test della cometa e della frequenza del micronucleo, proteggendo il materiale genetico cellulare e riducendo il danno chemioterapico alle cellule normali [7].
Alleviamento dello stress ossidativo e dell'infiammazione: ARA-290 mitiga il deterioramento dell'attività degli enzimi antiossidanti indotto dalla DOX, riduce l'infiammazione e l'apoptosi e protegge dallo stress ossidativo e dal danno cellulare indotto dalla DOX, comprese potenzialmente le cellule cardiache, per alleviare gli effetti avversi nei pazienti chemioterapici [7].
Prevenzione e cura della malattia di Alzheimer
Progressione patologica rallentata e cognizione migliorata: la somministrazione precoce di ARA-290 in giovani topi APP/PS1 (modello di Alzheimer iniziale) rallenta la progressione patologica della β-amiloide (Aβ) e migliora la funzione cognitiva, evidenziandone l'importanza per un intervento precoce [8].
Regolazione della funzione dei monociti: ARA-290 stimola specificamente la generazione di Ly6C⁻ che pattuglia sottoinsiemi di monociti, ne aumenta i livelli circolanti, promuove la clearance dell'Aβ dai vasi sanguigni cerebrali, riduce il carico di Aβ nel cervello e ritarda la progressione della malattia. Tuttavia, è meno efficace nei modelli in fase avanzata (topi APP/PS1 anziani), sottolineando l’importanza dell’intervento precoce [8].
Promozione della guarigione delle ferite diabetiche
Chiusura accelerata della ferita: nei modelli di ratto con ferita diabetica incisionale indotta da streptozotocina, l'applicazione locale di ARA-290 accelera significativamente la chiusura della ferita, riduce il tempo di riepitelizzazione e migliora l'efficienza di guarigione della ferita [9] .
Regolazione dei marcatori di riparazione dei tessuti: ARA-290 aumenta il contenuto di collagene e proteine nei tessuti riparati, regola l'insulina sierica, la glicemia, i livelli di lipidi, lo stato antiossidante e i livelli di citochine proinfiammatorie, creando un microambiente favorevole alla guarigione delle ferite e fornendo nuove strategie per il trattamento delle ulcere del piede diabetico [9].
Sollievo dal dolore
Inibizione dell'attività del canale TRPV1: ARA-290 allevia l'allodinia meccanica indotta dalla capsaicina inibendo l'attività del canale transitorio del recettore potenziale vanilloide sottotipo 1 (TRPV1), prendendo di mira direttamente i nocicettori periferici e fornendo nuovi bersagli terapeutici e approcci per il trattamento del dolore [4].
Conclusione
ARA-290 è un polipeptide derivato dall'EPO con effetti antinfiammatori, anti-apoptotici e antiossidanti. Può trattare il dolore nel diabete e nella sarcoidosi, promuovere la rigenerazione delle fibre nervose, combattere la nefrotossicità, il LES, la depressione e alleviare il dolore antagonizzando il TRPV1. Con un potenziale nell'intervento precoce sull'Alzheimer e in altri campi, presenta ampie prospettive di applicazione clinica.
Informazioni sull'autore
I materiali sopra menzionati sono tutti ricercati, modificati e compilati da Cocer Peptides.
Autore di riviste scientifiche
Al-Onaizi, Mohammed è uno studioso con una profonda esperienza nel campo della biomedicina. Ha stretti legami con diversi rinomati istituti accademici e di ricerca, tra cui il Dasman Diabetes Institute (DDI), l'Università del Kuwait, la Laval University, la Western University (University of Western Ontario) e l'Università Ebraica di Gerusalemme. I suoi interessi di ricerca sono ampi e coprono neuroscienze e neurologia, biochimica e biologia molecolare, immunologia, psichiatria e altri argomenti di scienze della vita e biomedicina. Queste discipline sono cruciali per acquisire una comprensione più profonda dei meccanismi fisiologici umani, dei processi patologici e dello sviluppo di nuovi trattamenti. La ricerca di Al-Onaizi, Mohammed ha ottenuto risultati significativi nelle scienze di base e ha fornito un supporto teorico vitale e una guida pratica per la medicina clinica e la ricerca biomedica.. Al-Onaizi, Mohammed è elencato nel riferimento della citazione [8].
