|
1 жинақ (10 құты)
| Саны: | |
|---|---|
▎ ARA-290 құрылымы
Дереккөз: PubChem |
Кезектілік: XEQLERALNSS Молекулалық формула: C 51H 84N 16O21 Молекулалық салмағы: 1257,3 г/моль CAS нөмірі: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Синонимдер: Цибинетид |
▎ ARA-290 Research
ARA-290 зерттеуінің негізі қандай?
ARA-290 дамуы эритропоэтиннің (ЭПО) емдік әлеуетін зерттеуден туындады. Ғалымдар EPO эритропоэзді дамытып қана қоймай, сонымен қатар қабынуға қарсы және апоптозға қарсы сияқты тіндерді қорғау функцияларына ие екенін анықтады. Дегенмен, EPO-ның гемопоэтикалық стимуляциясы қанның тұтқырлығын және басқа қауіптерді арттырып, оны анемиялық емес ауруларды емдеуде қолдануды шектей алады. EPO-ның тіндерді қорғайтын әсерлерін сақтап, оның гемопоэтикалық жанама әсерлерін болдырмас үшін зерттеушілер ARA-290-ның жасалуына әкелетін туынды пептидтерді жобалауды бастады.
Тереңірек зерттеулер нәтижесінде гемопоэтикалық емес пептид ретінде ARA-290 бірегей артықшылықтары біртіндеп танылды. Ол диабеттік асқынуларды, нейропатияларды және бүйрек жарақаттарын емдеуде перспективті әсерлерді көрсете отырып, туа біткен қалпына келтіру рецепторымен (IRR) байланысу арқылы қабынуға қарсы және тіндерді қалпына келтіру сигналдық жолдарын белсендіреді. Бұл нәтижелер ARA-290-ның әрі қарайғы зерттеулері мен клиникалық қолдануларының негізін қалады және EPO туынды пептидтеріне негізделген жаңа терапиялық стратегиялардың дамуына ықпал етті.
ARA-290 әсер ету механизмі қандай?
Қабынуға қарсы әсері: ARA-290 қабыну цитокиндерінің секрециясын тежейді, осылайша көптеген аурулар үлгілерінде көрсетілгендей қабыну реакцияларын азайтады. Мысалы, жүйелі қызыл жегінің (SLE) тінтуір үлгісінде ол IL-6, MCP-1 және TNF-α қабыну цитокиндерінің сарысу концентрациясын төмендетеді, бұл SLE белгілерін жақсартады {#Dahan, A, 2016} (Dahan A, 2016). Цисплатин тудырған нефротоксиктік модельде ол қабынуға қарсы TNFα, IL6 және IL1β цитокиндерін төмендетеді, бүйрек қабынуын жеңілдетеді [2] (Гассеми-Барги Н, 2023). Оның қабынуға қарсы механизмі эритропоэтин рецепторының гетеродимері және β-жалпы (CD131) рецепторының туа біткен қалпына келтіру рецепторын (IRR) нысанаға алуды қамтуы мүмкін. IRR-мен байланысу төменгі ағындағы қабынуға қарсы сигнал беру жолдарын белсендіреді, осылайша қабынуды төмендетеді [1].
Антиапоптотикалық әсер: ARA-290 жасуша апоптозын тежейді және тін жасушаларының өмір сүруіне ықпал етеді. Диабеттік егеуқұйрық үлгісінде ол бүйрек түтікшелі эпителий жасушаларының апоптозын басады және апоптотикалық процесте негізгі протеазалардың экспрессиясын төмендетеді, осылайша бүйректі қорғайтын әсер етеді. Цисплатинмен индукцияланған нефротоксичность үлгілерінде ол Bax және Bcl-2 сияқты апоптозбен байланысты ақуыздардың экспрессиясын реттейді, каспаза-3 белсенділігін тежейді, жасуша апоптозын төмендетеді және цисплатин тудырған бүйрек жасушаларының зақымдалуын жеңілдетеді [2].
Тотығуға қарсы әсер: ARA-290 тотығу стрессінің зақымдалуын тежейді және реактивті оттегі түрлері (ROS) сияқты зиянды заттардың өндірісін азайтады. Диабеттік егеуқұйрықтың бүйрек үлгісінде ол бүйрек генінің экспрессиясын басады, бүйректің ROS деңгейін төмендетеді және малондиальдегидтің (MDA) экспрессиясын төмендетеді, тотығу стрессінен туындаған бүйрек зақымдануын жеңілдетеді. Атеросклерозды зерттеуде in vitro эксперименттер ARA-290 қабыну жағдайында макрофагтарда ROS өндірісін тежеп, жасушалардың тотығу стрессінің зақымдалуын азайтатынын көрсетеді.
Иммундық жасушалардың қызметін реттеу: ARA-290 макрофагтар сияқты иммундық жасушалардың қызметін реттейді. In vitro ол макрофагтардың қабыну белсендіруін тежейді, сонымен бірге олардың апоптоздық жасушаларға фагоцитарлық функциясын ынталандырады, иммундық жүйе гомеостазын сақтауға және олардың жиналуынан туындаған қабынуды болдырмау үшін апоптозды жасушаларды тазартуға көмектеседі (Dahan A, 2016). Атеросклерозды зерттеуде ARA-290 макрофагтардың миграциясын және көбік жасушаларының түзілуін тежейді, тамыр интимінде липидтердің тұнбасын азайтады және атеросклероздың дамуын бәсеңдетеді.
Нейропротекторлық механизм: Церебральды ишемияның тышқан үлгісінде ARA-290 β-жалпы рецептор (βCR) арқылы нейропротекторлық әсер етеді. Ол ми тінінде нейрондық апоптозды және қабыну цитокин деңгейін айтарлықтай төмендетеді, неврологиялық функцияны жақсартады. βCR мақсатты siRNA инъекциясы ARA-290 нейропротекторлық әсерлерін айтарлықтай тежейді, бұл βCR оның механизмінде негізгі рөл атқаратынын көрсетеді [3].
Ауыруды басатын механизм: ARA-290 перифериялық ноцицепторларға тікелей әсер ету арқылы ауыруды басатын әсерлер көрсете алады. Зерттеулер оның TRPV1 арнасының белсенділігін ерекше тежейтінін және капсаицинмен индукцияланған механикалық аллодинияны жеңілдететінін көрсетеді, бұл ARA-290 жаңа TRPV1 арнасының антагонисті ретінде қызмет етуі мүмкін, бұл ауырсынуды емдеу үшін жаңа түсініктер береді [4].
ARA-290 қолданбалары қандай?
Нейропатияларды емдеу
Ауырсынуды басу және симптомдарды жақсарту: ARA-290 нейропатиялық ауырсынуды, әсіресе қант диабеті және саркоидоз сияқты нейропатиясы бар ауруларды тиімді түрде жеңілдетеді. Саркоидозбен ауыратын науқастарға арналған клиникалық зерттеулерде ARA-290 нейропатия мен вегетативті жүйке симптомдарын айтарлықтай жақсартты, өмір сүру сапасын жақсартты және диабеттік нейропатиямен ауыратын науқастарда ұқсас әсерлері бар ауырсыну көрсеткіштерін төмендетті. Оның механизмі туа біткен қалпына келтіру рецепторымен (IRR) байланысуды, қабынуға қарсы және тіндерді қалпына келтіру жолдарын белсендіруді, нейрогендік қабынуды реттеуді және ауырсынуды жеңілдетуді қамтиды [1, 4].
Жүйке талшықтарының регенерациясын ынталандыру: ARA-290 жүйке талшықтарының регенерациясына ықпал етеді. Саркоидозбен ауыратын науқастарда 28 күн қатарынан ARA-290 емдеуі эпидермальды жүйке талшықтарына әсер етпегенімен, ерекше жүйке талшықтарын қалпына келтіру қабілетін және неврологиялық функцияны жақсарту мүмкіндігін көрсете отырып, қасаң қабықтың ұсақ жүйке талшықтарының регенерациясын тудырды [1].
Нефроуыттылықтың төмендеуі
Цитоуыттылық пен генотоксиктіктің төмендеуі: Цисплатинмен индукцияланған нефротоксичность үлгілерінде ARA-290 цисплатин тудырған цитоуыттылық пен генотоксичность айтарлықтай төмендетеді, мысалы, кометалық талдаулардағы ДНҚ зақымдану параметрлерін және микронуклеус жиілігін төмендету, жасушалық генетикалық зақымдануды және жасушалық генетикалық материалды қорғауды [1].
Тотығу стрессін және қабынуды реттеу: ARA-290 малондиальдегид (MDA) және ROS деңгейін төмендету және антиоксиданттық фермент белсенділігін арттыру арқылы цисплатин тудырған тотығу стрессін жақсартады. Ол сонымен қатар қабынуға қарсы цитокиндерді (мысалы, TNF-α, IL-6, IL-1β) төмендету арқылы бүйректің қабынуын жеңілдетеді, цисплатин тудыратын бүйрек жарақатынан қорғайды [1] .
Апоптозды тежеу: ARA-290 апоптозбен байланысты гендер мен белоктарды реттеу (мысалы, Каспас-3 және Бакс экспрессиясын азайту, Bcl-2 экспрессиясын арттыру), бүйрек жасушаларының өмір сүруін сақтау және бүйректің жедел зақымдануы бар науқастарды емдеу үшін әлеуетті сақтау арқылы цисплатин туындаған апоптозды тежейді [1].
Депрессиялық белгілерді жақсарту
Депрессияға ұқсас мінез-құлықты жеңілдету: Созылмалы болжауға болмайтын жеңіл стресстің және созылмалы әлеуметтік жеңіліс стресінің тышқан үлгілерінде күнделікті ARA-290 енгізу әдеттегі антидепрессант флуоксетинмен салыстыруға болатын депрессияға ұқсас мінез-құлықты жақсартты. ARA-290 перифериялық гемоглобинге немесе қызыл қан жасушаларына айтарлықтай әсер етпестен антидепрессант әсерлерін көрсетті [5].
Иммундық жасушаларды және қабынуды реттеу: ARA-290 сүйек кемігі мен ми қабықтарындағы CD11b⁺Ly6Ghi нейтрофилдері мен CD11b⁺Ly6Chi моноциттерінің жиілігі мен санының созылмалы стресстен туындаған ұлғаюын, сондай-ақ микроглиалды белсендіруді, депрессияға қарсы белгілерді жеңілдету және жаңа қабыну жолын емдеу арқылы қалпына келтіреді. депрессия [5].
Диабеттік бүйрек зақымдануынан қорғау
Бүйрек түтікшелі эпителий апоптозын тежеу: ARA-290 бүйрек түтікшелі эпителий жасушаларының апоптозын тежейді, бағдарламаланған жасуша өлімін азайтады және бүйрек жасушаларын қорғайды.
Бүйрек функциясының маркерлерін жақсарту: ARA-290 диабеттік егеуқұйрықтарда альбуминді несеппен шығару жылдамдығын төмендетеді, бүйректің патологиялық зақымдануын жеңілдетеді, бүйрек қызметін жақсартады және диабеттік нефропатияның дамуын баяулатады.
Жүйелі қызыл жегіні (ЖҚҚ) емдеу
Аутоантиденелер өндірісін және иммундық кешенді тұндыруды тежеу: ARA-290 индукцияланған SLE тышқандарындағы сарысудағы антиядролық антидене (ANA) және анти-қос тізбекті ДНҚ антиденелер деңгейін айтарлықтай тежейді, бүйректе IgG және C3 тұндыруын азайтады, нефрит симптомдарын жеңілдетеді және аурудың дамуын жақсартады [6].
1-сурет ARA290 емі пристандық индукцияланған SLE тышқандарындағы қабыну реакциясын басады. (A) 1-суретте сипатталған емдеуден кейін қан сарысуындағы IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 және TGF-β деңгейлері анықталды (n = 6). (B) F4/80 қабыну макрофагының инфильтрациясы PBS бақылауымен салыстырғанда ARA 290 араласуымен айтарлықтай басылды. (C) Көкбауыр мен лимфа түйіндерінің салмағы SLE тышқандарында (n = 6) ARA290 өңдеуден кейін өлшенді. Масштаб жолақтары 30 мкм құрайды.
Дереккөз: PubMed [6]
Қабыну цитокиндерінің деңгейінің төмендеуі: ARA-290 SLE тышқандарындағы қабыну цитокиндерінің IL-6, MCP-1 және TNF-α қан сарысуындағы концентрациясын төмендетеді, қабынуды азайтады және ауру белгілерін жеңілдетеді [6].
Апоптоздың төмендеуі: ARA-290 бүйректердегі апоптотикалық жасушалардың санын азайтады, бүйрек жасушаларын қорғайды және макрофагтардың қабыну белсендіруін тежейді, олардың in vitro апоптотикалық жасушаларының фагоцитозын көтермелейді, иммундық жүйені реттейді және SLE емдеу потенциалын сақтайды [6].
Химиотерапиялық препараттардың уыттылығын азайту
ДНҚ зақымдануының төмендеуі: Доксорубицин (DOX) тудырған цитотоксикалық модельдерде ARA-290 DOX-индукцияланған ДНҚ зақымдануын айтарлықтай азайтады, мысалы, кометалық талдаулардағы құйрық ДНҚ пайызын және микронуклеус жиілігін төмендету, жасушалық генетикалық материалды қорғау және қалыпты жасушалардың химиотерапиялық зақымдануын азайту [7].
Тотығу стрессін және қабынуды жеңілдету: ARA-290 антиоксиданттық фермент белсенділігінің DOX-индукцияланған бұзылуын жеңілдетеді, қабынуды және апоптозды азайтады және DOX туындаған тотығу стресінен және жүрек жасушаларын қоса алғанда, chemo-дағы жағымсыз әсерлерді жеңілдету үшін жасушалардың зақымдануынан қорғайды [7].
Альцгеймер ауруының алдын алу және емдеу
Патологиялық прогресстің баяулауы және танымның жақсаруы: жас APP/PS1 тышқандарында ARA-290-ны ерте қолдану (Альцгеймердің ерте үлгісі) β-амилоидты (Aβ) патологиялық прогрессияны баяулатады және когнитивті функцияны жақсартады, оның ерте араласу үшін маңыздылығын көрсетеді [8].
Моноцит функциясының реттелуі: ARA-290 арнайы Ly6C⁻ патрульдік моноциттердің генерациясын ынталандырады, олардың айналым деңгейін жоғарылатады, ми қан тамырларынан Aβ клиренсіне ықпал етеді, мидың Aβ жүктемесін азайтады және аурудың дамуын баяулатады. Дегенмен, ол ертерек араласудың маңыздылығын атап көрсете отырып, кеш сатыдағы үлгілерде (қарт APP/PS1 тышқандарында) тиімділігі азырақ [8].
Диабеттік жараларды емдеуді насихаттау
Жараның жедел жабылуы: Стрептозотоцинмен индукцияланған диабеттік кесілген жара егеуқұйрықтары үлгілерінде жергілікті ARA-290 қолдану жараның жабылуын айтарлықтай жылдамдатады, реэпителиализация уақытын қысқартады және жараның жазылу тиімділігін арттырады [9] .
Тіндерді қалпына келтіру маркерлерін реттеу: ARA-290 қалпына келтіру тіндеріндегі коллаген мен ақуыздың мазмұнын арттырады, сарысудағы инсулинді, қандағы глюкозаны, липидтер деңгейін, антиоксиданттық күйді және қабынуға қарсы цитокин деңгейін реттейді, жараларды емдеуге қолайлы микроортаны жасайды және диабеттік аяқты емдеудің жаңа стратегияларын ұсынады [9].
Ауырсынуды жеңілдету
TRPV1 арнасының белсенділігін тежеу: ARA-290 перифериялық ноцицепторларға тікелей бағытталған және ауырсынуды емдеуге арналған жаңа терапевтік мақсаттар мен тәсілдермен қамтамасыз ете отырып, өтпелі рецепторлардың потенциалды ванилоидты қосалқы түрі 1 (TRPV1) арнасының белсенділігін тежеу арқылы капсаицинмен туындаған механикалық аллодинияны жеңілдетеді [4].
Қорытынды
ARA-290 – қабынуға қарсы, апоптозға қарсы және тотығуға қарсы әсері бар ЭПО туынды полипептид. Ол қант диабеті мен саркоидоздағы ауырсынуды емдей алады, жүйке талшықтарының регенерациясын жақсартады, нефротоксичность, SLE, депрессиямен күреседі және TRPV1 антагонизациясы арқылы ауырсынуды жеңілдетеді. Альцгеймердің ерте араласуында және басқа салаларда әлеуеті бар, ол кең клиникалық қолдану перспективаларына ие.
Автор туралы
Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.
Ғылыми журналдың авторы
Аль-Онайзи, Мұхаммед - биомедицина саласында терең тәжірибесі бар ғалым. Ол Дасман диабет институты (DDI), Кувейт университеті, Лавал университеті, Батыс университеті (Батыс Онтарио университеті) және Иерусалимдегі Еврей университетін қоса алғанда, бірнеше атақты академиялық және ғылыми-зерттеу институттарымен тығыз байланыста. Оның ғылыми қызығушылықтары кең, неврология және неврология, биохимия және молекулалық биология, иммунология, психиатрия және өмір туралы ғылымдар мен биомедицинадағы басқа тақырыптарды қамтиды. Бұл пәндер адамның физиологиялық механизмдерін, ауру процестерін тереңірек түсіну және емдеудің жаңа әдістерін жасау үшін өте маңызды. Аль-Онаизи, Мұхаммедтің зерттеулері іргелі ғылымдарда маңызды нәтижелерге қол жеткізді және клиникалық медицина мен биомедициналық зерттеулерге маңызды теориялық қолдау мен практикалық басшылықты қамтамасыз етті.. Әл-Онаизи, Мұхаммед сілтемеде келтірілген [8].
