ARA-290 16mg

▎ ARA-290 Struktur

Sumber: PubChem

Urutan: XEQLERALNSS Formula Molekul: C 51H 84N 16O21 Berat Molekul: 1257.3g/mol Nombor CAS：1208243-50-8 PubChem CID：91810664 Sinonim: Cibinetide

▎ ARA-290 Penyelidikan

Apakah latar belakang penyelidikan ARA-290?  

Perkembangan ARA-290 berasal daripada meneroka potensi terapeutik erythropoietin (EPO). Para saintis mendapati bahawa EPO bukan sahaja menggalakkan erythropoiesis tetapi juga mempunyai fungsi pelindung tisu seperti anti-radang dan anti-apoptosis. Walau bagaimanapun, rangsangan hematopoietik EPO boleh meningkatkan kelikatan darah dan risiko lain, mengehadkan penggunaannya dalam merawat penyakit bukan anemia. Untuk mengekalkan kesan pelindung tisu EPO sambil mengelakkan kesan sampingan hematopoietiknya, penyelidik mula mereka bentuk peptida terbitan, yang membawa kepada penciptaan ARA-290.  

Dengan penyelidikan yang lebih mendalam, kelebihan unik ARA-290 sebagai peptida bukan hematopoietik telah diiktiraf secara beransur-ansur. Ia mengaktifkan laluan isyarat pembaikan anti-radang dan tisu dengan mengikat reseptor pembaikan semula jadi (IRR), menunjukkan kesan yang menjanjikan dalam merawat komplikasi diabetes, neuropati, dan kecederaan buah pinggang. Penemuan ini meletakkan asas untuk penyelidikan lanjut dan aplikasi klinikal ARA-290 dan menggalakkan pembangunan strategi terapeutik baru berdasarkan peptida yang diperolehi EPO.  

Apakah mekanisme tindakan ARA-290?  

Kesan Anti-Radang: ARA-290 menghalang rembesan sitokin radang, dengan itu mengurangkan tindak balas keradangan, seperti yang ditunjukkan dalam pelbagai model penyakit. Contohnya, dalam model tetikus sistemik lupus erythematosus (SLE), ia mengurangkan kepekatan serum sitokin radang IL-6, MCP-1, dan TNF-α, meningkatkan gejala SLE{#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). Dalam model nefrotoksisiti yang disebabkan oleh cisplatin, ia mengurangkan sitokin pro-radang TNFα, IL6, dan IL1β, mengurangkan keradangan buah pinggang ^[2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Mekanisme anti-radangnya mungkin melibatkan penyasaran reseptor pembaikan semula jadi (IRR), heterodimer reseptor erythropoietin dan reseptor β-common (CD131). Mengikat kepada IRR mengaktifkan laluan isyarat anti-radang hiliran, dengan itu merendahkan keradangan ^[1].

Kesan Anti-Apoptosis: ARA-290 menghalang apoptosis sel dan menggalakkan kemandirian sel tisu. Dalam model tikus diabetes, ia menyekat apoptosis sel epitelium tiub renal dan mengurangkan ekspresi protease utama dalam proses apoptosis, dengan itu memberikan kesan perlindungan buah pinggang. Dalam model nefrotoksisiti yang disebabkan oleh cisplatin, ia mengawal ekspresi protein berkaitan apoptosis seperti Bax dan Bcl-2, menghalang aktiviti Caspase-3, mengurangkan apoptosis sel, dan mengurangkan kerosakan sel renal yang disebabkan oleh cisplatin ^[2].  

Kesan Anti-Oksidatif: ARA-290 menghalang kerosakan tekanan oksidatif dan mengurangkan pengeluaran bahan berbahaya seperti spesies oksigen reaktif (ROS). Dalam model buah pinggang tikus diabetes, ia menyekat ekspresi gen buah pinggang, mengurangkan tahap ROS buah pinggang, dan mengurangkan ekspresi malondialdehid (MDA), mengurangkan kerosakan buah pinggang yang disebabkan oleh tekanan oksidatif. Dalam kajian aterosklerosis, eksperimen in vitro menunjukkan bahawa ARA-290 menghalang pengeluaran ROS dalam makrofaj di bawah keadaan keradangan, mengurangkan kerosakan tekanan oksidatif pada sel.  

Peraturan Fungsi Sel Imun: ARA-290 mengawal fungsi sel imun seperti makrofaj. Secara in vitro, ia menghalang pengaktifan keradangan makrofaj sambil menggalakkan fungsi fagositik mereka ke arah sel apoptosis, membantu mengekalkan homeostasis sistem imun dan membersihkan sel apoptosis untuk mengelakkan keradangan yang disebabkan oleh pengumpulannya (Dahan A, 2016). Dalam penyelidikan aterosklerosis, ARA-290 menghalang penghijrahan makrofaj dan pembentukan sel buih, mengurangkan pemendapan lipid dalam intima vaskular dan melambatkan perkembangan aterosklerosis.

Mekanisme Neuroprotektif: Dalam model tetikus iskemia serebrum, ARA-290 memberikan kesan neuroprotektif melalui reseptor β-common (βCR). Ia mengurangkan dengan ketara apoptosis neuron dan paras sitokin radang dalam tisu otak, meningkatkan fungsi neurologi. Suntikan siRNA sasaran βCR dengan ketara menghalang kesan neuroprotektif ARA-290, menunjukkan bahawa βCR memainkan peranan penting dalam mekanismenya ^[3].  

Mekanisme Analgesik: ARA-290 mungkin memberikan kesan analgesik dengan menyasarkan secara langsung nosiseptor periferal. Kajian menunjukkan ia secara khusus menghalang aktiviti saluran TRPV1 dan mengurangkan allodynia mekanikal yang disebabkan oleh capsaicin, mencadangkan ARA-290 boleh berfungsi sebagai antagonis saluran TRPV1 novel, memberikan pandangan baharu untuk rawatan kesakitan ^[4].  

Apakah aplikasi ARA-290?

Rawatan Neuropati

Melegakan Sakit dan Penambahbaikan Gejala: ARA-290 berkesan melegakan kesakitan neuropatik, terutamanya dalam penyakit dengan neuropati seperti diabetes dan sarkoidosis. Dalam ujian klinikal untuk pesakit sarcoidosis, ARA-290 meningkatkan neuropati dan gejala saraf autonomi dengan ketara, meningkatkan kualiti hidup, dan mengurangkan skor kesakitan, dengan kesan yang sama dalam pesakit neuropati diabetes. Mekanismenya melibatkan pengikatan kepada reseptor pembaikan semula jadi (IRR), mengaktifkan laluan pembaikan anti-radang dan tisu, mengawal keradangan neurogenik, dan mengurangkan kesakitan ^{[1, 4]}.

 

Promosi Penjanaan Semula Gentian Saraf: ARA-290 menggalakkan penjanaan semula gentian saraf. Dalam pesakit sarcoidosis, 28 hari berturut-turut rawatan ARA-290 menyebabkan pertumbuhan semula gentian saraf kecil kornea, menunjukkan kapasiti pembaikan untuk gentian saraf tertentu dan berpotensi untuk meningkatkan fungsi neurologi, walaupun ia tidak memberi kesan pada gentian saraf epidermis ^[1].  

Pengurangan Nefrotoksisiti  

Sitotoksisiti dan Genotoksisiti Penurunan: Dalam model nefrotoksisiti akibat cisplatin, ARA-290 mengurangkan sitotoksisiti dan genotoksisiti akibat cisplatin dengan ketara, seperti mengurangkan parameter kerosakan DNA dalam ujian komet dan kekerapan mikronukleus, melindungi bahan genetik selular dan mengurangkan kerosakan sel buah pinggang ^[1].

 

Peraturan Tekanan dan Keradangan Oksidatif: ARA-290 meningkatkan tekanan oksidatif yang disebabkan oleh cisplatin dengan mengurangkan tahap malondialdehid (MDA) dan ROS serta meningkatkan aktiviti enzim antioksidan. Ia juga mengurangkan keradangan buah pinggang dengan mengurangkan sitokin pro-radang (cth, TNF-α, IL-6, IL-1β), melindungi daripada kecederaan buah pinggang yang disebabkan oleh cisplatin ^[1] .  

Perencatan Apoptosis: ARA-290 menghalang apoptosis yang disebabkan oleh cisplatin dengan mengawal gen dan protein berkaitan apoptosis (contohnya, mengurangkan ekspresi Caspase-3 dan Bax, meningkatkan ekspresi Bcl-2), mengekalkan kelangsungan hidup sel buah pinggang dan mengekalkan potensi untuk merawat pesakit kecederaan buah pinggang akut ^[1].  

Penambahbaikan Gejala Kemurungan  

Pengurangan Tingkah Laku Seperti Kemurungan: Dalam model tetikus tekanan ringan kronik yang tidak dapat diramalkan dan tekanan kekalahan sosial yang kronik, pentadbiran ARA-290 setiap hari meningkatkan tingkah laku seperti kemurungan, setanding dengan fluoxetine antidepresan biasa. ARA-290 memberikan kesan antidepresan tanpa menjejaskan hemoglobin periferi atau sel darah merah dengan ketara ^[5].  

Pengawalseliaan Sel Imun dan Keradangan: ARA-290 membalikkan peningkatan akibat tekanan kronik dalam kekerapan dan bilangan neutrofil CD11b⁺Ly6Ghi dan CD11b⁺Ly6Chi monosit dalam sumsum tulang dan meninges, serta pengaktifan mikroglial, meringankan kesan kemurungan dan kemurungan anti-radang yang baharu ^..  

Perlindungan Terhadap Kerosakan Buah Pinggang Diabetik  

Perencatan Apoptosis Epitelium Tubular Renal: ARA-290 menghalang apoptosis sel epitelium tiub renal, mengurangkan kematian sel yang diprogramkan dan melindungi sel-sel buah pinggang.  

Peningkatan Penanda Fungsi Buah Pinggang: ARA-290 mengurangkan kadar perkumuhan albumin kencing pada tikus diabetes, mengurangkan kerosakan patologi buah pinggang, meningkatkan fungsi buah pinggang, dan melambatkan perkembangan nefropati diabetik.  

Rawatan Lupus Erythematosus Sistemik (SLE)  

Perencatan Pengeluaran Autoantibodi dan Pemendapan Kompleks Imun: ARA-290 menghalang antibodi antinuklear serum (ANA) dan tahap antibodi DNA anti-double-stranded dengan ketara dalam tikus SLE yang disebabkan, mengurangkan pemendapan IgG dan C3 dalam buah pinggang, mengurangkan simptom nefritis, dan meningkatkan perkembangan penyakit ^[6].  

Rajah 1 Rawatan ARA290 menindas tindak balas keradangan dalam tikus SLE yang disebabkan oleh pristan. (A) Tahap IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 dan TGF-β dalam serum berikutan rawatan yang diterangkan dalam Rajah 1 telah dikesan (n = 6). (B) Penyusupan makrofaj F4/80 radang telah ditindas dengan ketara oleh campur tangan ARA 290 berbanding kawalan PBS. (C) Berat limpa dan nodus limfa diukur berikutan rawatan ARA290 dalam tikus SLE (n = 6). Bar skala mewakili 30 μm.

Sumber:PubMed ^[6]

Pengurangan Tahap Sitokin Radang: ARA-290 mengurangkan kepekatan serum sitokin radang IL-6, MCP-1, dan TNF-α dalam tikus SLE, mengurangkan keradangan dan mengurangkan gejala penyakit ^[6].  

Mengurangkan Apoptosis: ARA-290 mengurangkan bilangan sel apoptosis dalam buah pinggang, melindungi sel buah pinggang, dan menghalang pengaktifan keradangan makrofaj sambil menggalakkan fagositosis sel apoptosis mereka secara in vitro, mengawal sistem imun dan mengekalkan potensi untuk rawatan SLE ^[6].  

Pengurangan Ketoksikan Dadah Kemoterapi  

Pengurangan Kerosakan DNA: Dalam model sitotoksisiti akibat doxorubicin (DOX), ARA-290 mengurangkan kerosakan DNA akibat DOX dengan ketara, seperti mengurangkan peratusan DNA ekor dalam ujian komet dan kekerapan mikronukleus, melindungi bahan genetik selular dan mengurangkan kerosakan kemoterapi pada sel normal ^[7].  

Pengurangan Tekanan dan Keradangan Oksidatif: ARA-290 mengurangkan kemerosotan akibat DOX terhadap aktiviti enzim antioksidan, mengurangkan keradangan dan apoptosis, dan melindungi daripada tekanan oksidatif dan kerosakan sel akibat DOX, yang berpotensi termasuk sel jantung, untuk mengurangkan kesan buruk dalam pesakit kemoterapi ^[7].  

Pencegahan dan Rawatan Penyakit Alzheimer  

Kemajuan Patologi yang Melambatkan dan Kognisi yang Diperbaiki: Pentadbiran awal ARA-290 pada tikus APP/PS1 muda (model awal Alzheimer) memperlahankan perkembangan patologi β-amyloid (Aβ) dan meningkatkan fungsi kognitif, menonjolkan kepentingannya untuk campur tangan awal ^[8].

Peraturan Fungsi Monosit: ARA-290 secara khusus merangsang penjanaan subset monosit yang meronda Ly6C⁻, meningkatkan tahap peredarannya, menggalakkan pelepasan Aβ daripada saluran darah serebrum, mengurangkan beban Aβ otak, dan melambatkan perkembangan penyakit. Walau bagaimanapun, ia kurang berkesan dalam model peringkat akhir (tikus APP/PS1 berumur), menekankan kepentingan intervensi awal ^[8].  

Promosi Penyembuhan Luka Kencing Manis

Penutupan Luka Dipercepatkan: Dalam model tikus luka insisi diabetes yang disebabkan oleh streptozotocin, aplikasi ARA-290 tempatan mempercepatkan penutupan luka dengan ketara, memendekkan masa reepitelialisasi dan meningkatkan kecekapan penyembuhan luka ^[9] .  

Peraturan Penanda Pembaikan Tisu: ARA-290 meningkatkan kandungan kolagen dan protein dalam tisu pembaikan, mengawal serum insulin, glukosa darah, tahap lipid, status antioksidan, dan tahap sitokin pro-radang, mewujudkan persekitaran mikro yang kondusif untuk penyembuhan luka dan menyediakan strategi baharu untuk merawat ulser kaki diabetik ^[9].  

Melegakan Sakit  

Perencatan Aktiviti Saluran TRPV1: ARA-290 melegakan allodynia mekanikal yang disebabkan oleh capsaicin dengan menghalang aktiviti saluran subjenis 1 (TRPV1) potensi reseptor sementara, menyasarkan secara langsung nosiseptor periferal dan menyediakan sasaran dan pendekatan terapeutik baharu untuk rawatan kesakitan ^[4].  

Kesimpulan  

ARA-290 ialah polipeptida terbitan EPO dengan kesan anti-radang, anti-apoptosis dan anti-oksidatif. Ia boleh merawat kesakitan dalam diabetes dan sarkoidosis, menggalakkan pertumbuhan semula gentian saraf, memerangi nefrotoksisiti, SLE, kemurungan, dan mengurangkan kesakitan dengan menentang TRPV1. Dengan potensi dalam campur tangan awal Alzheimer dan bidang lain, ia mempunyai prospek aplikasi klinikal yang luas.

Mengenai Pengarang

Bahan-bahan yang disebutkan di atas semuanya diselidik, disunting dan disusun oleh Cocer Peptides.

Penulis Jurnal Ilmiah

Al-Onaizi, Mohammed adalah seorang sarjana yang mempunyai kepakaran mendalam dalam bidang bioperubatan. Beliau mempunyai hubungan rapat dengan beberapa institusi akademik dan penyelidikan yang terkenal, termasuk Institut Diabetes Dasman (DDI), Universiti Kuwait, Universiti Laval, Universiti Barat (Universiti Western Ontario), dan Universiti Hebrew Jerusalem. Minat penyelidikannya adalah luas, meliputi Neurosains & Neurologi, Biokimia & Biologi Molekul, Imunologi, Psikiatri, dan topik lain dalam Sains Hayat & Bioperubatan. Disiplin ini penting untuk mendapatkan pemahaman yang lebih mendalam tentang mekanisme fisiologi manusia, proses penyakit, dan pembangunan rawatan baharu. Penyelidikan Al-Onaizi, Mohammed telah mencapai keputusan yang ketara dalam sains asas dan telah menyediakan sokongan teori dan panduan praktikal yang penting untuk perubatan klinikal dan penyelidikan bioperubatan. Al-Onaizi, Mohammed disenaraikan dalam rujukan petikan [8].

▎ Petikan Berkaitan

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. Menyasarkan reseptor pembaikan semula jadi untuk merawat neuropati[J]. Laporan Sakit, 2016,1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.

[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, et al. Pendekatan Mekanistik untuk Kesan Perlindungan ARA290, Ligan Khusus untuk Heteroreceptor Erythropoietin/CD131, terhadap Nefrotoksisiti Terinduksi Cisplatin, Penglibatan Apoptosis dan Laluan Keradangan[J]. Keradangan, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.

[3] Wang R, Yang Z, Huang Y, et al. Peptida yang berasal dari erythropoietin ARA290 mengantara perlindungan tisu otak melalui reseptor biasa $eta$-pada tikus dengan strok iskemia serebrum [J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491.

[4] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 melegakan kesakitan patofisiologi dengan menyasarkan saluran TRPV1: Integrasi antara sistem imun dan nociception[J]. Peptida, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.

[5] Xu G, Zou T, Deng L, et al. Nonerythropoietic Erythropoietin Mimetic Peptide ARA290 Memperbaiki Tingkah Laku Seperti Kemurungan Akibat Tekanan Kronik dan Keradangan pada Tikus[J]. Frontiers dalam Farmakologi, 2022,13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Huang B, Jiang J, Luo B, et al. Peptida yang diperolehi bukan erythropoietic erythropoietin melindungi tikus daripada sistemik lupus erythematosus[J]. Jurnal Perubatan Selular dan Molekul, 2018,22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.

[7] Shokrzadeh M, Etebari M, Ghassemi-Barghi N. Peptida terbitan erythropoietin bukan erythropoietik kejuruteraan, ARA290, melemahkan genotoksisiti akibat doxorubicin dan tekanan oksidatif[J]. Toksikologi dalam Vitro, 2020,66:104864.

DOI:10.1016/j.tiv.2020.104864.

[8] Al-Onaizi MA, Thériault P, Lecordier S, et al. Modulasi awal monosit oleh peptida bukan erythropoietic ARA 290 memperlahankan perkembangan patologi seperti AD [J]. Kelakuan Otak dan Kekebalan, 2022,99:363-382.

DOI:10.1016/j.bbi.2021.07.016.

[9] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, et al. Penyiasatan in vivo mengenai aktiviti penyembuhan luka ligan Spesifik untuk reseptor pembaikan semula jadi, ARA290, menggunakan model haiwan diabetes[M]. 2023.DOI:10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.

SEMUA ARTIKEL DAN MAKLUMAT PRODUK YANG DISEDIAKAN DI LAMAN WEB INI ADALAH SEMATA-MATA UNTUK PENYEDARAN MAKLUMAT DAN TUJUAN PENDIDIKAN.  

Produk yang disediakan di laman web ini bertujuan secara eksklusif untuk penyelidikan in vitro. Penyelidikan in vitro (Latin: *dalam kaca*, bermaksud dalam barang kaca) dijalankan di luar badan manusia. Produk ini bukan farmaseutikal, tidak diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat (FDA) AS, dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, merawat atau menyembuhkan sebarang keadaan perubatan, penyakit aPT 141 bertindak pada reseptor melanocortin?