ARA-290 16 mg

▎ ARA-290 Struktur

Källa: PubChem

Sekvens: XEQLERALNSS Molekylformel: C 51H 84N 16O21 Molekylvikt: 1257,3g/mol CAS-nummer: 1208243-50-8 PubChem CID:91810664 Synonymer: Cibinetide

▎ ARA-290 Forskning

Vilken är forskningsbakgrunden för ARA-290?  

Utvecklingen av ARA-290 har sitt ursprung i att utforska den terapeutiska potentialen hos erytropoietin (EPO). Forskare fann att EPO inte bara främjar erytropoes utan också har vävnadsskyddande funktioner som antiinflammation och anti-apoptos. Emellertid kan EPO:s hematopoetiska stimulering öka blodets viskositet och andra risker, vilket begränsar dess användning vid behandling av icke-anemisjukdomar. För att behålla EPO:s vävnadsskyddande effekter samtidigt som de undviker dess hematopoetiska biverkningar, började forskare designa derivat av peptider, vilket ledde till skapandet av ARA-290.  

Med djupare forskning insåg man gradvis de unika fördelarna med ARA-290 som en icke-hematopoetisk peptid. Den aktiverar antiinflammatoriska och vävnadsreparationssignalvägar genom att binda till den medfödda reparationsreceptorn (IRR), vilket visar lovande effekter vid behandling av diabeteskomplikationer, neuropatier och njurskador. Dessa fynd lade grunden för ytterligare forskning och kliniska tillämpningar av ARA-290 och främjade utvecklingen av nya terapeutiska strategier baserade på EPO-härledda peptider.  

Vad är verkningsmekanismen för ARA-290?  

Antiinflammatorisk effekt: ARA-290 hämmar utsöndringen av inflammatoriska cytokiner och minskar därigenom inflammatoriska svar, vilket demonstrerats i flera sjukdomsmodeller. Till exempel, i en musmodell av systemisk lupus erythematosus (SLE), minskar den serumkoncentrationer av inflammatoriska cytokiner IL-6, MCP-1 och TNF-α, vilket förbättrar SLE-symtom {#Dahan, A, 2016} (Dahan A, 2016). I en cisplatininducerad nefrotoxicitetsmodell minskar den proinflammatoriska cytokinerna TNFα, IL6 och IL1β, vilket lindrar njurinflammation ^[2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Dess anti-inflammatoriska mekanism kan involvera inriktning mot den medfödda reparationsreceptorn (IRR), en heterodimer av erytropoietinreceptorn och β-common (CD131) receptorn. Bindning till IRR aktiverar nedströms antiinflammatoriska signalvägar och nedreglerar därigenom inflammation ^[1].

Anti-apoptotisk effekt: ARA-290 hämmar cellapoptos och främjar vävnadscellöverlevnad. I en diabetisk råttmodell undertrycker den tubulär njurepitelcellsapoptos och minskar uttrycket av nyckelproteaser i den apoptotiska processen, och utövar därigenom njurskyddande effekter. I cisplatin-inducerade nefrotoxicitetsmodeller reglerar det uttrycket av apoptosrelaterade proteiner som Bax och Bcl-2, hämmar Caspase-3-aktivitet, minskar cellapoptos och mildrar cisplatin-inducerad njurcellskada ^[2].  

Antioxidativ effekt: ARA-290 hämmar oxidativ stressskada och minskar produktionen av skadliga ämnen såsom reaktiva syrearter (ROS). I en diabetisk råttnjurmodell undertrycker den njurgenexpression, minskar renala ROS-nivåer och minskar malondialdehyd (MDA)-expression, vilket lindrar oxidativ stress-inducerad njurskada. I aterosklerosstudier visar in vitro-experiment att ARA-290 hämmar ROS-produktion i makrofager under inflammatoriska tillstånd, vilket minskar oxidativ stressskada på celler.  

Reglering av immuncellsfunktion: ARA-290 reglerar funktionen hos immunceller såsom makrofager. In vitro hämmar det inflammatorisk aktivering av makrofager samtidigt som det främjar deras fagocytiska funktion mot apoptotiska celler, hjälper till att upprätthålla immunsystemets homeostas och rensa apoptotiska celler för att undvika inflammation orsakad av deras ackumulering (Dahan A, 2016). Inom forskning om ateroskleros hämmar ARA-290 makrofagmigration och skumcellbildning, vilket minskar lipidavlagringen i den vaskulära intima och bromsar aterosklerosprogressionen.

Neuroprotektiv mekanism: I en musmodell av cerebral ischemi utövar ARA-290 neuroprotektiva effekter genom den β-gemensamma receptorn (βCR). Det minskar avsevärt neuronal apoptos och inflammatoriska cytokinnivåer i hjärnvävnad, vilket förbättrar neurologisk funktion. Injektion av βCR-riktat siRNA hämmar signifikant ARA-290:s neuroprotektiva effekter, vilket indikerar att βCR spelar en nyckelroll i dess mekanism ^[3].  

Analgetisk mekanism: ARA-290 kan utöva smärtstillande effekter genom att direkt rikta in sig på perifera nociceptorer. Studier visar att det specifikt hämmar TRPV1-kanalaktivitet och lindrar kapsaicin-inducerad mekanisk allodyni, vilket tyder på att ARA-290 kan fungera som en ny TRPV1-kanalantagonist, vilket ger nya insikter för smärtbehandling ^[4].  

Vilka är tillämpningarna för ARA-290?

Behandling av neuropatier

Smärtlindring och symtomförbättring: ARA-290 lindrar effektivt neuropatisk smärta, särskilt vid sjukdomar med neuropati som diabetes och sarkoidos. I kliniska prövningar för sarkoidospatienter förbättrade ARA-290 signifikant neuropati och autonoma nervsymtom, förbättrad livskvalitet och minskade smärtpoäng, med liknande effekter hos patienter med diabetesneuropati. Dess mekanism involverar bindning till den medfödda reparationsreceptorn (IRR), aktiverar antiinflammatoriska och vävnadsreparationsvägar, reglerar neurogen inflammation och lindra smärta ^{[1, 4]}.

 

Främjande av nervfiberregenerering: ARA-290 främjar nervfiberregenerering. Hos sarkoidospatienter inducerade 28 dagars på varandra följande ARA-290-behandling förnyelse av små nervfibrer i hornhinnan, vilket visade reparationskapacitet för specifika nervfibrer och potential att förbättra neurologisk funktion, även om det inte hade någon effekt på epidermala nervfibrer ^[1].  

Minskning av nefrotoxicitet  

Minskad cytotoxicitet och genotoxicitet: I cisplatin-inducerade nefrotoxicitetsmodeller minskar ARA-290 signifikant cisplatin-inducerad cytotoxicitet och genotoxicitet, såsom minskade DNA-skadaparametrar i kometanalyser och mikrokärnfrekvens, skyddar cellulärt genetiskt material och mildrar njurskador ^[1].

 

Reglering av oxidativ stress och inflammation: ARA-290 förbättrar cisplatin-inducerad oxidativ stress genom att minska malondialdehyd (MDA) och ROS nivåer och förbättra antioxidant enzymaktivitet. Det lindrar också njurinflammation genom att minska pro-inflammatoriska cytokiner (t.ex. TNF-α, IL-6, IL-1β), vilket skyddar mot cisplatininducerad njurskada ^[1] .  

Hämning av apoptos: ARA-290 hämmar cisplatininducerad apoptos genom att reglera apoptosrelaterade gener och proteiner (t.ex. minskat uttryck av Caspase-3 och Bax, ökat uttryck av Bcl-2), upprätthålla njurcellöverlevnad och behålla potentialen för behandling av patienter med akut njurskada ^[1].  

Förbättring av depressiva symtom  

Lindring av depressionsliknande beteende: I musmodeller av kronisk oförutsägbar mild stress och kronisk social nederlagsstress förbättrade daglig administrering av ARA-290 depressionsliknande beteende, jämförbart med det vanliga antidepressiva medlet fluoxetin. ARA-290 utövade antidepressiva effekter utan att nämnvärt påverka perifert hemoglobin eller röda blodkroppar ^[5].  

Reglering av immunceller och inflammation: ARA-290 vänder kronisk stressinducerad ökning av frekvensen och antalet CD11b⁺Ly6Ghi neutrofiler och CD11b⁺Ly6Chi monocyter i benmärg och hjärnhinnor, såväl som mikroglial aktivering, lindrar depressionssymptom och ger nya depressionssymptom ^[5].  

Skydd mot diabetisk njurskada  

Hämning av njurtubulär epitelial apoptos: ARA-290 hämmar njurtubulär epitelcellapoptos, minskar programmerad celldöd och skyddar njurceller.  

Förbättring av njurfunktionsmarkörer: ARA-290 minskar utsöndringshastigheten av albumin i urin hos diabetiska råttor, lindrar njurpatologisk skada, förbättrar njurfunktionen och fördröjer utvecklingen av diabetisk nefropati.  

Behandling av systemisk lupus erythematosus (SLE)  

Hämning av autoantikroppsproduktion och immunkomplexavsättning: ARA-290 hämmar signifikant nivåerna av antinukleära antikroppar i serum (ANA) och anti-dubbelsträngade DNA-antikroppar i inducerade SLE-möss, minskar IgG- och C3-avsättning i njurar, lindrar symtom på nefrit och förbättrar sjukdomsprogression ^[6].  

Figur 1 ARA290-behandling undertryckte inflammatoriskt svar i pristaninducerade SLE-möss. (A) Nivåerna av IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 och TGF-β i serumet efter behandling som beskrivs i figur 1 detekterades (n = 6). (B) Den inflammatoriska makrofag F4/80-infiltrationen undertrycktes signifikant av ARA 290-intervention jämfört med PBS-kontroll. (C) Mjälten och lymfkörtlarnas vikter mättes efter ARA290-behandling i SLE-möss (n = 6). Skalstaplar representerar 30 μm.

Källa:PubMed ^[6]

Minskning av inflammatoriska cytokinnivåer: ARA-290 minskar serumkoncentrationerna av inflammatoriska cytokiner IL-6, MCP-1 och TNF-α i SLE-möss, vilket minskar inflammation och lindrar sjukdomssymtom ^[6].  

Minskad apoptos: ARA-290 minskar antalet apoptotiska celler i njurarna, skyddar njurceller och hämmar inflammatorisk aktivering av makrofager samtidigt som det främjar deras fagocytos av apoptotiska celler in vitro, reglerar immunsystemet och håller potentialen för SLE-behandling ^[6].  

Begränsning av kemoterapeutisk läkemedelstoxicitet  

Minskning av DNA-skada: I doxorubicin (DOX)-inducerade cytotoxicitetsmodeller minskar ARA-290 signifikant DOX-inducerad DNA-skada, såsom att minska svans-DNA-procenten i kometanalyser och mikrokärnfrekvens, skydda cellulärt genetiskt material och minska kemoterapeutisk skada på normala celler ^[7].  

Lindring av oxidativ stress och inflammation: ARA-290 mildrar DOX-inducerad försämring av antioxidantenzymaktivitet, minskar inflammation och apoptos och skyddar mot DOX-inducerad oxidativ stress och cellskador, potentiellt inklusive hjärtceller, för att lindra biverkningar hos kemoterapipatienter ^[7].  

Förebyggande och behandling av Alzheimers sjukdom  

Långsam patologisk progression och förbättrad kognition: Tidig administrering av ARA-290 i unga APP/PS1-möss (tidig Alzheimermodell) bromsar β-amyloid (Aβ) patologisk progression och förbättrar kognitiv funktion, vilket framhäver dess betydelse för tidig intervention ^[8].

Reglering av monocytfunktion: ARA-290 stimulerar specifikt genereringen av Ly6C⁻-patrullerande monocytundergrupper, ökar deras cirkulerande nivåer, främjar Aβ-clearance från cerebrala blodkärl, minskar hjärnans Aβ-börda och fördröjer sjukdomsprogression. Det är dock mindre effektivt i modeller i sent skede (åldrade APP/PS1-möss), vilket understryker vikten av tidigt ingripande ^[8].  

Främjande av diabetisk sårläkning

Accelererad sårstängning: I streptozotocin-inducerade diabetiska snittsårråttor, påskyndar lokal ARA-290-applikation avsevärt sårtillslutningen, förkortar reepiteliseringstiden och förbättrar sårläkningseffektiviteten ^[9] .  

Reglering av vävnadsreparationsmarkörer: ARA-290 ökar kollagen- och proteinhalten i reparationsvävnader, reglerar seruminsulin, blodsocker, lipidnivåer, antioxidantstatus och pro-inflammatoriska cytokinnivåer, skapar en mikromiljö som främjar sårläkning och ger nya strategier för behandling av diabetiska fotsår ^[9].  

Smärtlindring  

Hämning av TRPV1-kanalaktivitet: ARA-290 lindrar kapsaicin-inducerad mekanisk allodyni genom att hämma transient receptorpotential vanilloid subtyp 1 (TRPV1) kanalaktivitet, direkt inriktad på perifera nociceptorer och tillhandahålla nya terapeutiska mål och metoder för smärtbehandling ^[4].  

Slutsats  

ARA-290 är en EPO-härledd polypeptid med antiinflammatoriska, anti-apoptotiska och antioxidativa effekter. Det kan behandla smärta vid diabetes och sarkoidos, främja nervfiberregenerering, bekämpa nefrotoxicitet, SLE, depression och lindra smärta genom att motverka TRPV1. Med potential inom tidig Alzheimers intervention och andra områden, har den breda kliniska tillämpningsmöjligheter.

Om författaren

Ovan nämnda material är allt undersökt, redigerat och sammanställt av Cocer Peptides.

Författare av vetenskaplig tidskrift

Al-Onaizi, Mohammed är en forskare med djup expertis inom området biomedicin. Han har nära band med flera kända akademiska och forskningsinstitutioner, inklusive Dasman Diabetes Institute (DDI), Kuwait University, Laval University, Western University (University of Western Ontario) och Hebrew University of Jerusalem. Hans forskningsintressen är breda och täcker neurovetenskap och neurologi, biokemi och molekylärbiologi, immunologi, psykiatri och andra ämnen inom biovetenskap och biomedicin. Dessa discipliner är avgörande för att få en djupare förståelse för mänskliga fysiologiska mekanismer, sjukdomsprocesser och utveckling av nya behandlingar. Al-Onaizi, Mohammeds forskning har uppnått betydande resultat inom grundläggande vetenskaper och har gett viktigt teoretiskt stöd och praktisk vägledning för klinisk medicin och biomedicinsk forskning. Al-Onaizi, Mohammed är listad i referensen [8].

▎ Relevanta citat

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. Inriktning på den medfödda reparationsreceptorn för att behandla neuropati[J]. Smärtrapporter, 2016,1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.00000000000000566.

[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, et al. Mekanistiskt tillvägagångssätt för skyddande effekt av ARA290, en specifik ligand för erytropoietin/CD131-heteroreceptorn, mot cisplatin-inducerad nefrotoxicitet, inblandning av apoptos och inflammationsvägar[J]. Inflammation, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.

[3] Wang R, Yang Z, Huang Y, et al. Erytropoietin-deriverad peptid ARA290 förmedlar skydd av hjärnvävnad genom den $eta$-vanliga receptorn hos möss med cerebral ischemisk stroke[J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491.

[4] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 lindrar patofysiologisk smärta genom att rikta TRPV1-kanalen: Integration mellan immunsystem och nociception[J]. Peptider, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.

[5] Xu G, Zou T, Deng L, et al. Ickerytropoietisk erytropoietinmimetisk peptid ARA290 lindrar kronisk stressinducerad depressionsliknande beteende och inflammation hos möss[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022,13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Huang B, Jiang J, Luo B, et al. Icke-erytropoetisk erytropoietin-härledd peptid skyddar möss från systemisk lupus erythematosus[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018,22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.

[7] Shokrzadeh M, Etebari M, Ghassemi-Barghi N. En konstruerad icke-erytropoietisk erytropoietin-härledd peptid, ARA290, dämpar doxorubicin-inducerad genotoxicitet och oxidativ stress[J]. Toxicology in Vitro, 2020,66:104864.

DOI:10.1016/j.tiv.2020.104864.

[8] Al-Onaizi MA, Thériault P, Lecordier S, et al. Tidig monocytmodulering av den icke-erytropoetiska peptiden ARA 290 bromsar AD-liknande patologiprogression[J]. Brain Behavior and Immunity, 2022,99:363-382.

DOI:10.1016/j.bbi.2021.07.016.

[9] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, et al. En undersökning in vivo om sårläkningsaktiviteten av specifik ligand för den medfödda reparationsreceptorn, ARA290, med användning av en diabetisk djurmodell[M]. 2023.DOI:10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.

ALL ARTIKEL OCH PRODUKTINFORMATION SOM TILLHANDAHÅLLS PÅ DENNA WEBBPLATS ÄR ENDAST FÖR INFORMATIONSSPREDNING OCH UTBILDNINGSÄNDAMÅL.  

Produkterna som tillhandahålls på denna webbplats är uteslutande avsedda för in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, vilket betyder i glas) bedrivs utanför människokroppen. Dessa produkter är inte läkemedel, har inte godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) och får inte användas för att förebygga, behandla eller bota något medicinskt tillstånd, sjukdom eller åkomma. Det är strängt förbjudet enligt lag att införa dessa produkter i människo- eller djurkroppen i någon form.