ARA-290 16 mg

▎ ARA-290 rakenne

▎ ARA-290 tutkimus

Molekyylinen tausta

ARA290 (tunnetaan myös nimellä Cibinetide) on synteettinen 11 aminohapon peptidi, joka on suunniteltu erytropoietiinin helix B -pinta-alueelta. PubChem tallentaa sekvenssin muodossa pGlu-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser (XEQLERALNSS), jonka molekyylikaava on C51H84N16O21 ja molekyylipaino 1257,3 g/mol.[1,9]

Tutkimuksen edistyminen
Nolan M. Winicki ja kollegat suorittivat 15 kuukauden eläintutkimuksen, jossa yhdistettiin Fischer 344 × Brown Norway -rottien pituussuuntaiset (n = 48) ja poikkileikkaus (n = 144) kohortit. Kaikukardiografia, hännänvaltimon verenpainemittaukset, ruumiinpaino, heikkouspisteytys, kudosten tulehdusmerkit, vasemman kammion uudelleenmuotoilu, eristettyjen sydänlihassolujen mittaukset ja eloonjäämisanalyysit sisällytettiin tutkimussuunnitelmaan. Kirjoittajat raportoivat ryhmien eroista ajan kuluessa sydämen tulehdusmarkkereissa, sydänlihassolujen autofagiassa ja lipofussiinin kertymisessä, mitokondrioiden läpäisevyyden ja siirtymävasteissa, verenpaineessa, vasemman kammion ejektiofraktiossa, ruumiinpainossa ja heikkousmittauksissa ikääntymismallin olosuhteissa.[2]

Kuva 1. Pitkittäisessä ARA290-ikääntymistutkimuksessa raportoidut kaikukardiografiset mittaukset, mukaan lukien vasemman kammion tilavuus, ejektiofraktio, takaseinän paksuuntuminen ja kammioiden väliseinän paksuuntuminen.[2]

Tasaiset lössikäyrät (punainen = suolaliuos, sininen = ARA290) 95 %:n luottamusvälillä (harmaa) kuvaavat ikään liittyviä muutoksia vasemman kammion tilavuudessa (A), ejektiofraktiossa (B), takaseinämän paksunemisprosentissa (C) ja kammioiden väliseinän paksunemisprosentissa (D). Kirjoittajien raportoimat tilastollisesti merkittävät ryhmäkohtaiset vuorovaikutukset on esitetty (*P < 0,05).[2]

Guixian Liu ja kollegat loivat rotan iskiashermon murskautumisvauriomallin käyttämällä 86 koerottaa ja vertasivat normaaleja, vammoja, EPO- ja ARA290-tutkimusryhmiä. Hermokudos- ja Schwann-solukokeita käytettiin tutkimaan tulehdussolujen infiltraatiota, NLRP3-tulehdusaktivaatiota, NF-kB-fosforylaatiota ja reaktiivisia happilajeja. Kirjoittajat raportoivat vähentyneestä NLRP3-tulehdusaktivaatiosta Schwann-soluissa EPO- ja ARA290-ryhmissä ja yhdistävät nämä havainnot alhaisempaan NF-kB-fosforylaatioon ja reaktiivisiin happilajeihin kuvatuissa koeolosuhteissa.[3]

Kuva 2. EPOR-ilmentymistä ja lokalisaatiota arvioitiin Schwann-soluissa ja rotan iskiashermossa Liun et al:n tutkimuksessa.[3]

(A) Kontrolliryhmän rotan iskiashermoja altistettiin vain 1 minuutin ajan, ja vaurioryhmän iskiashermoja puristettiin suorakulmapihdillä 1 minuutin ajan. (B) Rotan iskiashermon vasemman ja oikean käpälän vertailu loukkaantuneessa ryhmässä ja kontrolliryhmässä. (C) Normaalien ja vaurioituneiden hermojen HE-värjäys. Mittakaava: 100 μm. (D) Immunofluoresenssivärjäystulokset osoittavat makrofagien ja Schwann-solujen tunkeutumisen hermovaurion jälkeen. (E) EPOR oli läsnä RSC96-soluissa, ja EPOR-ilmentymistasot lisääntyivät stimulaation jälkeen LPS:llä (1 μg/ml 24 tuntia) ja ATP:llä (5 nM 30 minuutin ajan). (F) Western blot -kokeen tulokset osoittivat, että EPOR oli olemassa rotan Schwann-solussa ja EPOR-ilmentymistä säädeltiin ylöspäin 24 tuntia hermovaurion jälkeen. (G) Immunofluoresenssivärjäyksen tulokset osoittivat, että EPOR oli paikantunut rotan iskiashermon Schwann-soluihin. Mittakaava: 50 μm. Tiedot ilmaistaan ​​kolmen riippumattoman kokeen keskiarvona ± SD. (n = 9) ∗ P < 0,05, ∗∗ P < 0,01, ∗∗∗ P < 0,001 (Opiskelijan t-testi (G) ja yksisuuntainen ANOVA (D–F)).

Farzaneh Motafeghi ja kollegat tutkivat ARA290:tä kadmiumille altistetuissa PC12-soluissa. Solujen elinkelpoisuus arvioitiin MTT-määrityksellä, DNA-vaurio komeettamäärityksellä, oksidatiivisen stressin markkereita mittaamalla ROS-, MDA-, GSH-, TAC- ja SOD-aktiivisuus ja apoptoosi TUNEL-värjäyksellä. Verrattuna kadmiumille altistettuihin kontrolleihin, kirjoittajat ilmoittivat paremmasta solujen elinkelpoisuudesta, pienemmistä DNA-vaurioista, pienemmistä ROS- ja MDA-aktiivisuudesta, korkeammasta GSH-, TAC- ja SOD-aktiivisuudesta, vähemmän TUNEL-positiivisia soluja ja pienemmät TNF-alfa-, IL-1beta- ja IL-6-mittaukset ARA290-esikäsitellyissä soluissa.[4] Nämä havainnot saatiin viljellyn solun mallissa.

Guanglei Xu ja kollegat loivat kroonisen arvaamattoman lievän stressin (CUMS) ja kroonisen sosiaalisen tappiostressin (CSDS) hiirimalleja ja vertasivat ARA290:tä, fluoksetiinia ja kontrolliryhmiä. Tutkijat mittasivat käyttäytymiseen liittyviä päätepisteitä sekä perifeeristä verta, luuytimen ja aivokalvon myeloidisolupopulaatioita ja mikrogliaaktivaatiota. Kirjoittajat raportoivat eroista stressiin liittyvissä käyttäytymismittauksissa sekä CD11b+Ly6Ghi-neutrofiilien ja CD11b+Ly6Chi-monosyyttien esiintymistiheydessä tai lukumäärässä ARA290-ryhmissä, kun taas vaikutukset perifeerisiin punasolumittauksiin kuvattiin marginaalisiksi.[5]

Kuva 3. Luuytimen erytroidi- ja myeloidisolumittaukset raportoitiin CUMS-hiiritutkimuksessa, jossa verrattiin kontrolli-, stressi-, fluoksetiini- ja ARA290-ryhmiä.[5]

(A) Edustava portituksen strategia. (B) Ter119+- tai CD71+-erytroidisolujen esiintymistiheys ja lukumäärä. (C) CD45+CD11b+-myeloidisolujen tiheys ja lukumäärä. (D) CD11b+CD11c-Ly6Ghi-neutrofiilien, CD11b+CD11c-Ly6Chi-monosyyttien ja CD11b+CD11c+ tavanomaisten dendriittisolujen (cDC:t) esiintymistiheys ja lukumäärä. Tilastolliset arvot on raportoitu lähdejulkaisussa.[5]
Alay Nanavati ja kollegat raportoivat aiemmasta konferenssitutkimuksesta 18 kuukauden ikäisillä urospuolisilla Fischer 344 × Brown Norway -rotilla, jotka oli määritetty ARA290- tai suolaliuosryhmiin. Pitkittäisiin mittauksiin sisältyi ruumiinpaino, kaikukardiografia, elektrokardiografia ja heikkousindeksi. Kirjoittajat raportoivat ryhmäeroista ikään liittyvissä muutoksissa perussykessä, autonomisessa modulaatiossa, ejektiofraktiossa, ruumiinpainossa ja heikkousmittauksissa tutkimusjakson aikana.[6] Koska tämä raportti julkaistiin konferenssin tiivistelmänä, käytettävissä olevat metodologiset ja tulostiedot ovat rajallisempia kuin myöhemmässä täyspitkässä julkaisussa.[2]

Suri Gime ja kollegat raportoivat pienestä konferenssitutkimuksesta, johon osallistui yhdeksän TGAC8+-hiirtä, jotka oli määritetty ARA290-ryhmään (n = 5) tai suolaliuosryhmään (n = 4). Ejektiofraktion, fraktionlyhenemisen ja iskuntilavuuden kaikukardiografisia mittauksia seurattiin seitsemän kuukauden ajan. Kirjoittajat raportoivat merkittävistä ryhmäkohtaisista vuorovaikutuksista näissä systolisissa mittauksissa, kun taas lähtötasolla ei ollut merkittäviä ryhmien välisiä eroja.[7] Pieni otoskoko ja pelkkä abstrakti muoto rajoittavat tulkittavissa olevan tiedon määrää.

Tutkimuksen rajoitukset

Yllä tiivistetyissä tutkimuksissa käytetään erilaisia ​​koejärjestelmiä, mukaan lukien viljellyt PC12-solut, rotan hermovauriomallit, kroonisen stressin aiheuttamat hiirimallit, ikääntyvien rottien kohortit ja pieni siirtogeeninen hiiritutkimus. Näiden järjestelmien tulokset eivät ole suoraan vaihdettavissa keskenään. Lajit, kudosympäristö, kokeellinen altistuminen, tutkimuksen kesto ja päätepisteiden valinta voivat kaikki vaikuttaa raportoituihin havaintoihin, eivätkä prekliiniset löydökset yksinään pysty osoittamaan kliinistä turvallisuutta tai tehoa.[2-7]

Myös mekanistinen tulkinta vaihtelee mainittujen tutkimusten välillä. ARA290:stä keskustellaan yleisesti erytropoietiinireseptori- ja beeta-yhteisreseptori (CD131) -signaloinnin yhteydessä, kun taas yksittäisissä kokeissa tutkitaan erilaisia alavirran reittejä, mukaan lukien NLRP3, NF-kB, oksidatiivinen stressi, tulehdussolut ja beeta-yhteisreseptoriin liittyvät menetelmät. Näitä menetelmiä tulisi käyttää3, ja niitä tulisi tulkita vasteissa.[8] jokaisessa julkaisussa eikä todisteena yhdestä mekanismista kaikissa kudoksissa tai tiloissa.

COCER Peptides tarjoaa ARA290:n ainoastaan ​​laboratoriotutkimusmateriaalina. Sitä ei ole tarkoitettu ihmis- tai eläinlääketieteelliseen käyttöön, antamiseen, diagnosointiin, hoitoon, ehkäisyyn tai mihinkään muuhun kliiniseen käyttöön. Tällä sivulla kuvattu tutkimus tiivistää kolmansien osapuolien julkaisuissa raportoidut havainnot, eikä se edusta minkään COCER-peptidimateriaalin kliinistä turvallisuutta tai tehoa.

▎ Asiaankuuluvat lainaukset

Viitteet

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M, et ai. Luontaisen korjausreseptorin kohdistaminen neuropatian hoitoon[J]. PAIN Reports, 2016, 1(1):e566.

DOI:10.1097/pr9.0000000000000566.

[2] Winicki NM, Nanavati AP, Morrell CH, et ai. Pieni erytropoietiiniperäinen ei-hematopoieettinen peptidi vähentää sydämen tulehdusta, vaimentaa ikään liittyvää sydämen toiminnan heikkenemistä ja pidentää terveyttä [J]. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 2023, 9:1096887.

DOI:10.3389/fcvm.2022.1096887.

[3] Liu G, Li W, Jiang S, et ai. ARA290, erytropoietiinin vaihtoehto, estää NLRP3-tulehduksen aktivoitumista schwann-soluissa iskiashermovaurion jälkeen [J]. European Journal of Pharmacology, 2025,997:177610.

DOI:10.1016/j.ejphar.2025.177610.

[4] Motafeghi F, Fakhri BMS, Ghassemi Barghi N. ARA290:n mekanismit kadmiumin laukaiseman neurotoksisuuden torjunnassa PC12-soluissa [J]. Toxicology Research, 2025, 14(1):tfaf023.

DOI: 10.1093/toxres/tfaf023.

[5] Xu G, Zou T, Deng L, et ai. Ei-rytropoieettinen erytropoietiinia jäljittelevä peptidi ARA290 parantaa kroonisen stressin aiheuttamaa masennuksen kaltaista käyttäytymistä ja tulehdusta hiirillä[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13:896601.

DOI: 10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Nanavati A, Moen J, Axsom J, et ai. ARA290, pieni ei-hematopoieettinen peptidi, joka on johdettu erytropoietiinista, pidentää terveyttä ja vaimentaa ikään liittyvää sydämen rakenteen ja toiminnan heikkenemistä[J]. The FASEB Journal, 2018, 32(S1):lb288.

DOI:10.1096/fasebj.2018.32.1_supplement.lb288.

[7] Gime S, Winicki N, Ahmet I, et ai. Tiivistelmä Mo112: ARA290, pieni peptidi, ei-erytropoieettinen erytropoietiinijohdannainen, parantaa sydämen toiminnan heikkenemistä kroonisessa sydämen stressimallissa [J]. Circulation Research, 2024, 135 (liite 1): AMo112.

DOI:10.1161/res.135.suppl_1.mo112.

[8] Wang RL, Yang ZH, Huang YY, et ai. Erytropoietiinista johdettu peptidi ARA290 välittää aivokudoksen suojaa beeta-yhteisen reseptorin kautta hiirillä, joilla on iskeeminen aivohalvaus[J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2024, 30(3):e14676.

DOI: 10.1111/cns.14676.

[9] PubChem. Cibinetide. PubChem CID 91810664. National Center for Biotechnology Information.

KAIKKI TUOTTEET, ARTIKKEET, TEKNISET MATERIAALIT, TUOTTEIDEN KUVAUKSET JA MUUT TÄLLÄ VERKKOSIVUSTOLLA TARKOITETUT TIEDOT ON TARKOITETTU AINOASTAAN LAITTOMAAN LABORATORIOTUTKIMUKSEEN, TIEDOTUS- JA KOULUTUSTARKOITUKSEEN.

Cocer Peptidesin tarjoamat tuotteet on tarkoitettu yksinomaan in vitro- ja laboratoriotutkimuksiin, eivätkä ne ole tarkoitettu ihmis- tai eläinlääkinnälliseen käyttöön, ihmisravinnoksi, kliiniseen käyttöön, diagnostiseen käyttöön, terapeuttiseen käyttöön, yhdistelyyn, itseannostukseen, injektioon tai mihinkään muuhun antomuotoon ihmisille tai eläimille. Näitä tuotteita ei ole tarkoitettu diagnosoimaan, hoitamaan, parantamaan, lieventämään tai ehkäisemään mitään sairauksia tai lääketieteellisiä tiloja, eikä niitä ole tarkoitettu vaikuttamaan ihmisen tai eläimen kehon rakenteeseen tai toimintaan. Ellei nimenomaisesti toisin mainita, Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) ei ole arvioinut tai hyväksynyt tällä sivustolla tarjottuja tuotteita ihmis- tai eläinlääkinnälliseen käyttöön. Kaikki viittaukset julkaistuihin tutkimuksiin, biokemiallisiin reitteihin, molekyylimekanismeihin tai kokeellisiin tuloksiin on tarkoitettu ainoastaan ​​tieteelliseen keskusteluun ja tutkimustarkoituksiin, eivätkä ne ole lääketieteellisiä neuvoja, terapeuttisia väitteitä, annosteluohjeita tai käyttöohjeita. Ostajat ovat yksin vastuussa siitä, että kaikki tuotteet hankitaan, käsitellään, varastoidaan, käytetään ja hävitetään sovellettavien lakien, määräysten, laitosten vaatimusten ja laboratorioturvallisuusstandardien mukaisesti.