ARA-290 16 mg

▎ ARA-290 tuzilishi

Manba: PubChem

Ketma-ketlik: XEQLERALNSS Molekulyar formula: C 51H 84N 16O21 Molekulyar og'irligi: 1257,3 g / mol CAS raqami: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Sinonimlar: Cibinetide

▎ ARA-290 tadqiqoti

ARA-290 tadqiqotining asosi nima?  

ARA-290 ning rivojlanishi eritropoetinning (EPO) terapevtik salohiyatini o'rganishdan kelib chiqqan. Olimlar EPO nafaqat eritropoezga yordam berishini, balki yallig'lanishga qarshi va apoptoz kabi to'qimalarni himoya qilish funktsiyalariga ham ega ekanligini aniqladilar. Biroq, EPO ning gematopoetik stimulyatsiyasi qonning viskozitesini va boshqa xavflarni oshirishi mumkin, bu esa anemiya bo'lmagan kasalliklarni davolashda foydalanishni cheklaydi. EPO ning to'qimalarni himoya qilish ta'sirini saqlab qolish va uning gematopoetik nojo'ya ta'siridan qochish uchun tadqiqotchilar lotin peptidlarini loyihalashni boshladilar, bu esa ARA-290 ni yaratishga olib keldi.  

Chuqurroq tadqiqotlar natijasida ARA-290 ning gematopoetik bo'lmagan peptid sifatidagi noyob afzalliklari asta-sekin e'tirof etildi. U tug'ma tuzatish retseptorlari (IRR) bilan bog'lanib, yallig'lanishga qarshi va to'qimalarni tiklash signalizatsiya yo'llarini faollashtiradi, diabetik asoratlar, neyropatiyalar va buyrak shikastlanishlarini davolashda istiqbolli ta'sir ko'rsatadi. Ushbu topilmalar ARA-290 ning keyingi tadqiqotlari va klinik qo'llanilishi uchun asos yaratdi va EPO olingan peptidlarga asoslangan yangi terapevtik strategiyalarni ishlab chiqishga yordam berdi.  

ARA-290 ta'sir mexanizmi qanday?  

Yallig'lanishga qarshi ta'sir: ARA-290 yallig'lanish sitokinlarining sekretsiyasini inhibe qiladi va shu bilan bir nechta kasallik modellarida ko'rsatilgandek, yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytiradi. Masalan, tizimli qizil yuguruk (SLE) ning sichqoncha modelida u IL-6, MCP-1 va TNF-a yallig'lanish sitokinlarining sarum kontsentratsiyasini kamaytiradi, SLE belgilarini yaxshilaydi {#Dahan, A, 2016} (Dahan A, 2016). Sisplatin tomonidan qo'zg'atilgan nefrotoksiklik modelida u yallig'lanishga qarshi TNFa, IL6 va IL1b sitokinlarini kamaytiradi, buyrak yallig'lanishini engillashtiradi ^[2] (Ghasemi-Barghi N, 2023). Uning yallig'lanishga qarshi mexanizmi eritropoetin retseptorlari va b-umumiy (CD131) retseptorlarining heterodimeri bo'lgan tug'ma tuzatish retseptoriga (IRR) qaratilgan bo'lishi mumkin. IRR bilan bog'lanish quyi oqimdagi yallig'lanishga qarshi signalizatsiya yo'llarini faollashtiradi va shu bilan yallig'lanishni pasaytiradi ^[1].

Anti-apoptotik ta'sir: ARA-290 hujayra apoptozini inhibe qiladi va to'qima hujayralarining omon qolishiga yordam beradi. Qandli diabetga chalingan kalamush modelida u buyrak tubulyar epiteliya hujayralari apoptozini bostiradi va apoptotik jarayonda asosiy proteazlarning ifodalanishini kamaytiradi va shu bilan buyrakni himoya qiluvchi ta'sir ko'rsatadi. Sisplatin tomonidan qo'zg'atilgan nefrotoksiklik modellarida u Bax va Bcl-2 kabi apoptoz bilan bog'liq oqsillarning ekspressiyasini tartibga soladi, Kaspaza-3 faolligini inhibe qiladi, hujayra apoptozini kamaytiradi va sisplatin bilan bog'liq buyrak hujayralarining shikastlanishini yumshatadi ^[2].  

Antioksidativ ta'sir: ARA-290 oksidlovchi stressning shikastlanishini inhibe qiladi va reaktiv kislorod turlari (ROS) kabi zararli moddalar ishlab chiqarishni kamaytiradi. Qandli diabetga chalingan kalamushning buyrak modelida u buyrak genining ekspressiyasini bostiradi, buyrak ROS darajasini pasaytiradi va malondialdegid (MDA) ifodasini pasaytiradi, bu esa oksidlovchi stressdan kelib chiqqan buyrak shikastlanishini engillashtiradi. Ateroskleroz tadqiqotlarida, in vitro tajribalari shuni ko'rsatadiki, ARA-290 yallig'lanish sharoitida makrofaglarda ROS ishlab chiqarishni inhibe qiladi va hujayralarga oksidlovchi stress zararini kamaytiradi.  

Immunitet hujayralari funktsiyasini tartibga solish: ARA-290 makrofaglar kabi immunitet hujayralarining funktsiyasini tartibga soladi. In vitro, u makrofaglarning yallig'lanish faollashuvini inhibe qiladi, shu bilan birga ularning apoptotik hujayralarga nisbatan fagotsitik funktsiyasini rag'batlantiradi, immun tizimining gomeostazini va aniq apoptotik hujayralarni ularning to'planishi natijasida yallig'lanishdan qochishga yordam beradi (Dahan A, 2016). Ateroskleroz tadqiqotlarida ARA-290 makrofaglar migratsiyasini va ko'pikli hujayralar shakllanishini inhibe qiladi, qon tomir intimada lipidlar to'planishini kamaytiradi va aterosklerozning rivojlanishini sekinlashtiradi.

Neyroprotektiv mexanizm: Miya ishemiyasining sichqoncha modelida ARA-290 b-umumiy retseptorlari (bCR) orqali neyroprotektiv ta'sir ko'rsatadi. Bu miya to'qimalarida neyronal apoptoz va yallig'lanish sitokin darajasini sezilarli darajada kamaytiradi, nevrologik funktsiyani yaxshilaydi. bCR maqsadli siRNKni kiritish ARA-290 ning neyroprotektiv ta'sirini sezilarli darajada inhibe qiladi, bu bCR uning mexanizmida asosiy rol o'ynashini ko'rsatadi ^[3].  

Analjezik mexanizm: ARA-290 periferik nosiseptorlarni to'g'ridan-to'g'ri yo'naltirish orqali analjezik ta'sir ko'rsatishi mumkin. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, u TRPV1 kanalining faolligini ayniqsa inhibe qiladi va kapsaitsin tomonidan qo'zg'atilgan mexanik allodiniyani engillashtiradi, bu ARA-290 yangi TRPV1 kanal antagonisti bo'lib xizmat qilishi va og'riqni davolash uchun yangi tushunchalar berishi mumkinligini ko'rsatadi ^[4].  

ARA-290 qanday ilovalardan iborat?

Neyropatiyalarni davolash

Og'riqni yo'qotish va simptomlarni yaxshilash: ARA-290 neyropatik og'riqni, ayniqsa diabet va sarkoidoz kabi neyropatiyali kasalliklarda samarali tarzda engillashtiradi. Sarkoidozli bemorlar uchun klinik tadkikotlarda ARA-290 diabetik neyropatiya bilan og'rigan bemorlarda shunga o'xshash ta'sirga ega bo'lgan neyropatiya va avtonom nerv belgilarini sezilarli darajada yaxshilagan, hayot sifatini yaxshilagan va og'riq ko'rsatkichlarini kamaytirgan. Uning mexanizmi tug'ma tuzatish retseptorlari (IRR) bilan bog'lanish, yallig'lanishga qarshi va to'qimalarni tiklash yo'llarini faollashtirish, neyrogen yallig'lanishni tartibga solish va og'riqni engillashtirishni o'z ichiga oladi ^{[1, 4]}.

 

Nerv tolasi yangilanishini rag'batlantirish: ARA-290 asab tolalari yangilanishini rag'batlantiradi. Sarkoidozli bemorlarda 28 kunlik ketma-ket ARA-290 bilan davolash shox pardaning mayda nerv tolalarining yangilanishini keltirib chiqardi, bu epidermal nerv tolalariga hech qanday ta'sir ko'rsatmasa ham, o'ziga xos nerv tolalarini tiklash qobiliyatini va nevrologik funktsiyani yaxshilash potentsialini ko'rsatdi ^[1].  

Nefrotoksiklikni kamaytirish  

Sitotoksiklik va genotoksisitening pasayishi: sisplatin bilan qo'zg'atilgan nefrotoksiklik modellarida ARA-290 sisplatin bilan bog'liq sitotoksiklik va genotoksiklikni sezilarli darajada kamaytiradi, masalan, kometa tahlillarida DNKning shikastlanish parametrlarini va mikronukleus chastotasini pasaytirish, hujayraning genetik ziyonini himoya qilish va hujayraning genetik materialini himoya qiladi ^..

 

Oksidlanish stressi va yallig'lanishni tartibga solish: ARA-290 malondialdegid (MDA) va ROS darajasini pasaytirish va antioksidant ferment faolligini oshirish orqali sisplatin bilan bog'liq oksidlovchi stressni yaxshilaydi. Shuningdek, u yallig'lanishga qarshi sitokinlarni (masalan, TNF-a, IL-6, IL-1b) kamaytirish orqali buyrak yallig'lanishini engillashtiradi, sisplatin tomonidan induktsiya qilingan buyrak shikastlanishidan himoya qiladi ^[1] .  

Apoptozni inhibe qilish: ARA-290 apoptoz bilan bog'liq genlar va oqsillarni tartibga solish (masalan, Kaspaza-3 va Bax ekspressiyasini kamaytirish, Bcl-2 ifodasini oshirish), buyrak hujayralarining omon qolishini saqlab qolish va o'tkir buyrak shikastlanishi bo'lgan bemorlarni davolash uchun potentsialni ushlab turish orqali sisplatin bilan bog'liq apoptozni inhibe qiladi ^[1].  

Depressiya belgilarini yaxshilash  

Depressiyaga o'xshash xulq-atvorni yumshatish: Surunkali oldindan aytib bo'lmaydigan engil stress va surunkali ijtimoiy mag'lubiyat stressining sichqoncha modellarida kundalik ARA-290 qo'llanilishi odatiy antidepressant fluoksetin bilan taqqoslanadigan depressiyaga o'xshash xatti-harakatni yaxshiladi. ARA-290 periferik gemoglobin yoki qizil qon hujayralariga sezilarli ta'sir qilmasdan antidepressant ta'sir ko'rsatdi ^[5].  

Immunitet hujayralari va yallig'lanishni tartibga solish: ARA-290 suyak iligi va miya pardalarida CD11b⁺Ly6Ghi neytrofillari va CD11b⁺Ly6Chi monotsitlarining chastotasi va sonining surunkali stressdan kelib chiqqan o'sishini, shuningdek, mikroglial faollashuvni, depressiyaga qarshi ta'sirlarni engillashtiradigan va yangi yo'llarni davolash orqali qaytaradi. depressiya ^[5].  

Diabetik buyrak shikastlanishidan himoya qilish  

Buyrak tubulyar epiteliya apoptozini inhibe qilish: ARA-290 buyrak tubulasi epiteliya hujayralari apoptozini inhibe qiladi, dasturlashtirilgan hujayralar o'limini kamaytiradi va buyrak hujayralarini himoya qiladi.  

Buyrak funktsiyasi belgilarini yaxshilash: ARA-290 diabetik kalamushlarda siydik bilan albumin chiqarish tezligini pasaytiradi, buyrakning patologik shikastlanishini engillashtiradi, buyrak funktsiyasini yaxshilaydi va diabetik nefropatiya rivojlanishini kechiktiradi.  

Tizimli qizil yuguruk (SLE) ni davolash  

Avtoantikor ishlab chiqarishni va immun kompleksining cho'kishini inhibe qilish: ARA-290 induktsiyalangan SLE sichqonlarida qon zardobidagi antiyadroviy antikor (ANA) va ikki zanjirli DNK antikorlari darajasini sezilarli darajada inhibe qiladi, buyraklardagi IgG va C3 cho'kmasini kamaytiradi, nefrit belgilarini engillashtiradi va kasallikning rivojlanishini yaxshilaydi ^[6].  

Shakl 1 ARA290 bilan davolash pristan tomonidan qo'zg'atilgan SLE sichqonlarida yallig'lanish reaktsiyasini bostirdi. (A) 1-rasmda tasvirlangan davolashdan keyin sarumda IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-g, TNF-a, IL-12p70 va TGF-b darajalari aniqlandi (n = 6). (B) Yallig'lanish makrofagi F4/80 infiltratsiyasi PBS nazorati bilan solishtirganda ARA 290 aralashuvi bilan sezilarli darajada bostirildi. (C) SLE sichqonlarida (n = 6) ARA290 davolashdan keyin taloq va limfa tugunlarining vazni o'lchandi. Masshtab chiziqlari 30 mkmni bildiradi.

Manba: PubMed ^[6]

Yallig'lanish sitokinlari darajasini pasaytirish: ARA-290 SLE sichqonlarida IL-6, MCP-1 va TNF-a yallig'lanish sitokinlarining sarum kontsentratsiyasini pasaytiradi, yallig'lanishni kamaytiradi va kasallik belgilarini engillashtiradi ^[6].  

Apoptozning pasayishi: ARA-290 buyraklardagi apoptotik hujayralar sonini kamaytiradi, buyrak hujayralarini himoya qiladi va makrofaglarning yallig'lanish faollashuvini inhibe qiladi, shu bilan birga ularning apoptotik hujayralar fagotsitozini in vitro rag'batlantiradi, immun tizimini tartibga soladi va SLE davolash uchun potentsialni saqlaydi ^[6].  

Kemoterapevtik dorilarning toksikligini yumshatish  

DNK zararini kamaytirish: Doksorubitsin (DOX) tomonidan qo'zg'atilgan sitotoksiklik modellarida ARA-290 DOX tomonidan qo'zg'atilgan DNK shikastlanishini sezilarli darajada kamaytiradi, masalan, kometa tahlillarida quyruq DNK foizini va mikronukleus chastotasini pasaytirish, hujayra genetik materialini himoya qilish va normal hujayralarga kemoterapevtik zararni kamaytirish ^[7].  

Oksidlanish stressini va yallig'lanishni yumshatish: ARA-290 antioksidant ferment faolligining DOX tomonidan qo'zg'atilgan buzilishini yumshatadi, yallig'lanish va apoptozni pasaytiradi va DOX tomonidan qo'zg'atilgan oksidlovchi stress va hujayra shikastlanishidan, shu jumladan yurak hujayralarining shikastlanishidan himoya qiladi ^[7]..  

Altsgeymer kasalligining oldini olish va davolash  

Patologik rivojlanishning sekinlashishi va idrokning yaxshilanishi: yosh APP/PS1 sichqonlarida ARA-290 ni erta qo'llash (altsgeymerning dastlabki modeli) b-amiloid (Ab) patologik rivojlanishini sekinlashtiradi va kognitiv funktsiyani yaxshilaydi, bu uning erta aralashuv uchun ahamiyatini ta'kidlaydi ^[8].

Monotsitlar funktsiyasini tartibga solish: ARA-290 Ly6C⁻ patrullovchi monotsit quyi to'plamlarini ishlab chiqarishni rag'batlantiradi, ularning aylanma darajasini oshiradi, miya qon tomirlaridan Ab klirensini rag'batlantiradi, miya Ab yukini kamaytiradi va kasallikning rivojlanishini kechiktiradi. Biroq, u kechki bosqich modellarida (eski APP/PS1 sichqonlari) unchalik samarali emas, bu erta aralashuvning muhimligini ta'kidlaydi ^[8].  

Diabetik yaralarni davolashni targ'ib qilish

Jarohatlarning tez yopilishi: Streptozototsin sabab bo'lgan diabetik yara kalamush modellarida mahalliy ARA-290 qo'llanilishi yaraning yopilishini sezilarli darajada tezlashtiradi, reepitelializatsiya vaqtini qisqartiradi va jarohatni davolash samaradorligini oshiradi ^[9] .  

To'qimalarni tiklash belgilarini tartibga solish: ARA-290 tuzatuvchi to'qimalarda kollagen va oqsil miqdorini oshiradi, qon zardobidagi insulin, qon glyukoza, lipid darajasini, antioksidant holatini va yallig'lanishga qarshi sitokin darajasini tartibga soladi, yaralarni davolash uchun qulay mikro muhit yaratadi va diabetik oyoqlarni davolash uchun yangi strategiyalarni taqdim etadi ^[9].  

Og'riqni yo'qotish  

TRPV1 kanal faolligini inhibe qilish: ARA-290 vaqtinchalik retseptorlari potentsial vanilloid 1 (TRPV1) kanal faolligini inhibe qilish, periferik nosiseptorlarni to'g'ridan-to'g'ri yo'naltirish va og'riqni davolash uchun yangi terapevtik maqsadlar va yondashuvlarni taqdim etish orqali kapsaitsin bilan bog'liq mexanik allodiniyani engillashtiradi ^[4].  

Xulosa  

ARA-290 yallig'lanishga qarshi, apoptotik va oksidlanishga qarshi ta'sirga ega bo'lgan EPO dan olingan polipeptiddir. U qandli diabet va sarkoidozda og'riqni davolashi, asab tolalarining yangilanishini rag'batlantirishi, nefrotoksisite, SLE, depressiya bilan kurashishi va TRPV1 ni antagonizatsiya qilish orqali og'riqni engillashtirishi mumkin. Altsgeymerning erta aralashuvi va boshqa sohalarda potentsialga ega bo'lib, u keng klinik qo'llash istiqbollariga ega.

Muallif haqida

Yuqorida keltirilgan materiallarning barchasi Cocer Peptides tomonidan o'rganilgan, tahrirlangan va tuzilgan.

Ilmiy jurnal muallifi

Al-Onaizi, Muhammad biotibbiyot sohasida chuqur tajribaga ega olimdir. U Dasman Diabet Instituti (DDI), Quvayt universiteti, Laval universiteti, G'arbiy Universitet (G'arbiy Ontario universiteti) va Quddus Ibroniy universiteti kabi bir qancha taniqli akademik va tadqiqot institutlari bilan yaqin aloqada. Uning ilmiy qiziqishlari nevrologiya va nevrologiya, biokimyo va molekulyar biologiya, immunologiya, psixiatriya va hayot fanlari va biotibbiyot sohasidagi boshqa mavzularni qamrab olgan keng. Bu fanlar inson fiziologik mexanizmlarini, kasallik jarayonlarini chuqurroq tushunish va yangi davolash usullarini ishlab chiqish uchun juda muhimdir. Al-Onaizi, Muhammadning tadqiqotlari fundamental fanlarda sezilarli natijalarga erishdi va klinik tibbiyot va biotibbiyot tadqiqotlari uchun muhim nazariy yordam va amaliy qo'llanmani taqdim etdi. Al-Onaizi, Muhammad iqtibos manbasida keltirilgan [8].

▎ Tegishli iqtiboslar

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M va boshqalar. Neyropatiyani davolash uchun tug'ma ta'mirlash retseptoriga yo'naltirish [J]. Og'riq hisobotlari, 2016,1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.000000000000566.

[2] Ghasemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezzakhani O va boshqalar. Eritropoetin/CD131 heteroreseptorlari uchun maxsus ligand bo'lgan ARA290 ning sisplatin keltirib chiqaradigan nefrotoksiklikka, apoptoz va yallig'lanish yo'llarining ishtirokiga qarshi himoya ta'siriga mexanik yondashuv [J]. Yallig'lanish, 2023,46 (1): 342-358.DOI: 10.1007 / s10753-022-01737-7.

[3] Vang R, Yang Z, Huang Y va boshqalar. Eritropoetindan olingan peptid ARA290 miya ishemik insultli [J] sichqonlarda $ beta $ - umumiy retseptorlari orqali miya to'qimasini himoya qiladi. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491.

[4] Chjan V, Yu G, Chjan M. ARA 290 TRPV1 kanalini yo'naltirish orqali patofizyologik og'riqni engillashtiradi: Immun tizimi va nosisepsiya [J] o'rtasidagi integratsiya. Peptidlar, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptidlar.2016.01.003.

[5] Xu G, Zou T, Deng L va boshqalar. Noneritropoetik eritropoetin mimetik peptid ARA290 sichqonlarda surunkali stressdan kelib chiqqan depressiyaga o'xshash xatti-harakatlar va yallig'lanishni yaxshilaydi [J]. Farmakologiyadagi chegaralar, 2022,13:896601.

DOI: 10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Huang B, Jiang J, Luo B va boshqalar. Eritropoetik bo'lmagan eritropoetindan olingan peptid sichqonlarni tizimli qizil yuguruk [J] dan himoya qiladi. Uyali va molekulyar tibbiyot jurnali, 2018,22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.

[7] Shokrzadeh M, Etebari M, Ghasemi-Barghi N. Eritropoetik bo'lmagan eritropoetindan olingan muhandislik peptid, ARA290, doksorubitsin keltirib chiqaradigan genotoksiklikni va oksidlovchi stressni susaytiradi [J]. Toksikologiya in Vitro, 2020,66:104864.

DOI:10.1016/j.tiv.2020.104864.

[8] Al-Onaizi MA, Thériault P, Lecordier S va boshqalar. Eritropoetik bo'lmagan peptid ARA 290 tomonidan erta monosit modulyatsiyasi ADga o'xshash patologiyaning rivojlanishini sekinlashtiradi [J]. Miyaning xulq-atvori va immuniteti, 2022,99:363-382.

DOI: 10.1016/j.bbi.2021.07.016.

[9] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N va boshqalar. Diabetik hayvon modeli [M] yordamida tug'ma tuzatish retseptorlari, ARA290 uchun maxsus ligandning yarani davolash faolligi bo'yicha in vivo tadqiqot. 2023.DOI: 10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.

USHBU SAYTDA TAQDIM ETILGAN BARCHA MAQOLALAR VA MAHSULOT HAQIDAGI MA'LUMOTLAR FAQAT MA'LUMOTNI TARQATISH VA MA'LUMOT MAQSADLARIGA BO'LGAN.  

Ushbu veb-saytda taqdim etilgan mahsulotlar faqat in vitro tadqiqot uchun mo'ljallangan. In vitro tadqiqot (lotincha: *shishada*, shisha idishlar degan maʼnoni anglatadi) inson tanasidan tashqarida olib boriladi. Ushbu mahsulotlar farmatsevtika mahsulotlari emas, AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlanmagan va har qanday tibbiy holat, kasallik yoki kasallikning oldini olish, davolash yoki davolash uchun ishlatilmasligi kerak. Ushbu mahsulotlarni har qanday shaklda inson yoki hayvon tanasiga kiritish qonun bilan qat'iyan man etiladi.