آرا-290 16 ملغ

▎ ARA-290 هيكل

المصدر: بوبتشيم

التسلسل: XEQLERALNSS الصيغة الجزيئية: C 51H 84N 16O21 الوزن الجزيئي: 1257.3 جم/مول رقم CAS:1208243-50-8 الرقم التعريفي لـ PubChem: 91810664 مرادفات: سيبينيتيد

▎ ARA-290 بحث

ما هي الخلفية البحثية لـ ARA-290؟  

نشأ تطوير ARA-290 من استكشاف الإمكانات العلاجية للإريثروبويتين (EPO). وجد العلماء أن EPO لا يعزز تكون الكريات الحمر فحسب، بل له أيضًا وظائف حماية الأنسجة مثل مكافحة الالتهاب ومكافحة موت الخلايا المبرمج. ومع ذلك، فإن تحفيز EPO المكون للدم قد يزيد من لزوجة الدم ومخاطر أخرى، مما يحد من استخدامه في علاج الأمراض غير فقر الدم. للاحتفاظ بتأثيرات EPO الواقية للأنسجة مع تجنب آثاره الجانبية المكونة للدم، بدأ الباحثون في تصميم الببتيدات المشتقة، مما أدى إلى إنشاء ARA-290.  

ومن خلال البحث المتعمق، تم التعرف تدريجيًا على المزايا الفريدة لـ ARA-290 باعتباره ببتيدًا غير مكون للدم. إنه ينشط مسارات الإشارات المضادة للالتهابات وإصلاح الأنسجة عن طريق الارتباط بمستقبل الإصلاح الفطري (IRR)، مما يدل على تأثيرات واعدة في علاج مضاعفات مرض السكري، والاعتلالات العصبية، وإصابات الكلى. وضعت هذه النتائج الأساس لمزيد من الأبحاث والتطبيقات السريرية لـ ARA-290 وشجعت على تطوير استراتيجيات علاجية جديدة تعتمد على الببتيدات المشتقة من EPO.  

ما هي آلية عمل آرا-290؟  

التأثير المضاد للالتهابات: يمنع ARA-290 إفراز السيتوكينات الالتهابية، وبالتالي يقلل الاستجابات الالتهابية، كما هو موضح في نماذج الأمراض المتعددة. على سبيل المثال، في نموذج الفأر للذئبة الحمامية الجهازية (SLE)، فإنه يقلل من تركيزات مصل السيتوكينات الالتهابية IL-6 وMCP-1 وTNF-α، مما يحسن أعراض مرض الذئبة الحمراء {#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). في نموذج السمية الكلوية الناجم عن السيسبلاتين، فهو يقلل من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات TNFα و IL6 و IL1β، مما يخفف من التهاب الكلى ^[2] (Ghassemi-Barghi N، 2023). قد تتضمن آليته المضادة للالتهابات استهداف مستقبل الإصلاح الفطري (IRR)، وهو ثنائي مغاير لمستقبل الإريثروبويتين ومستقبل β-common (CD131). يؤدي الارتباط بـ IRR إلى تنشيط مسارات الإشارات المضادة للالتهابات، وبالتالي تقليل تنظيم الالتهاب ^[1].

التأثير المضاد لموت الخلايا المبرمج: يمنع ARA-290 موت الخلايا المبرمج ويعزز بقاء خلايا الأنسجة. في نموذج الفئران المصابة بداء السكري، فإنه يمنع موت الخلايا المبرمج للخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية ويقلل من التعبير عن البروتياز الرئيسي في عملية موت الخلايا المبرمج، وبالتالي يمارس تأثيرات وقائية كلوية. في نماذج السمية الكلوية الناجمة عن السيسبلاتين، فإنه ينظم التعبير عن البروتينات المرتبطة بموت الخلايا المبرمج مثل Bax وBcl-2، ويمنع نشاط Caspase-3، ويقلل من موت الخلايا المبرمج، ويخفف من تلف الخلايا الكلوية الناجم عن السيسبلاتين ^[2].  

التأثير المضاد للأكسدة: يمنع ARA-290 أضرار الإجهاد التأكسدي ويقلل من إنتاج المواد الضارة مثل أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). في نموذج كلية الفئران المصابة بداء السكري، فإنه يثبط التعبير الجيني الكلوي، ويقلل مستويات ROS الكلوية، ويقلل تعبير المالونديالدهيد (MDA)، مما يخفف من تلف الكلى الناجم عن الإجهاد التأكسدي. في دراسات تصلب الشرايين، أظهرت التجارب المختبرية أن ARA-290 يمنع إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية في الخلايا البلعمية في ظل الظروف الالتهابية، مما يقلل من تلف الإجهاد التأكسدي للخلايا.  

تنظيم وظيفة الخلايا المناعية: ينظم ARA-290 وظيفة الخلايا المناعية مثل الخلايا البلعمية. في المختبر، يمنع التنشيط الالتهابي للبلاعم مع تعزيز وظيفتها البلعمية تجاه الخلايا المبرمج، مما يساعد في الحفاظ على توازن الجهاز المناعي وإزالة الخلايا المبرمج لتجنب الالتهاب الناجم عن تراكمها (Dahan A، 2016). في أبحاث تصلب الشرايين، يمنع ARA-290 هجرة البلاعم وتكوين الخلايا الرغوية، مما يقلل من ترسب الدهون في بطانة الأوعية الدموية ويبطئ تطور تصلب الشرايين.

آلية الحماية العصبية: في نموذج الفأر المصاب بنقص التروية الدماغية، يمارس ARA-290 تأثيرات وقائية عصبية من خلال المستقبل المشترك β (βCR). فهو يقلل بشكل كبير من موت الخلايا المبرمج في الخلايا العصبية ومستويات السيتوكينات الالتهابية في أنسجة المخ، مما يحسن الوظيفة العصبية. يؤدي حقن siRNA المستهدف لـ βCR إلى تثبيط التأثيرات الوقائية العصبية لـ ARA-290 بشكل ملحوظ، مما يشير إلى أن βCR يلعب دورًا رئيسيًا في آليته ^[3].  

آلية التسكين: قد يمارس ARA-290 تأثيرات مسكنة عن طريق استهداف مستقبلات الألم المحيطية بشكل مباشر. تظهر الدراسات أنه يمنع نشاط قناة TRPV1 على وجه التحديد ويخفف من الألم الميكانيكي الناجم عن الكابسيسين، مما يشير إلى أن ARA-290 قد يكون بمثابة خصم جديد لقناة TRPV1، مما يوفر رؤى جديدة لعلاج الألم ^[4].  

ما هي تطبيقات ARA-290؟

علاج أمراض الأعصاب

تخفيف الألم وتحسين الأعراض: يعمل ARA-290 على تخفيف آلام الأعصاب بشكل فعال، خاصة في أمراض الاعتلال العصبي مثل مرض السكري والساركويد. في التجارب السريرية لمرضى الساركويد، أدى ARA-290 إلى تحسين الاعتلال العصبي وأعراض العصب اللاإرادي بشكل ملحوظ، وتحسين نوعية الحياة، وتقليل درجات الألم، مع تأثيرات مماثلة في مرضى الاعتلال العصبي السكري. تتضمن آليته الارتباط بمستقبل الإصلاح الفطري (IRR)، وتنشيط مسارات إصلاح الأنسجة المضادة للالتهابات، وتنظيم الالتهاب العصبي، وتخفيف الألم ^{[1، 4]}.

 

تعزيز تجديد الألياف العصبية: يعزز ARA-290 تجديد الألياف العصبية. في مرضى الساركويد، أدى العلاج بـ ARA-290 لمدة 28 يومًا متتاليًا إلى تجديد الألياف العصبية الصغيرة في القرنية، مما يدل على القدرة على إصلاح ألياف عصبية معينة وإمكانية تحسين الوظيفة العصبية، على الرغم من أنه لم يكن له أي تأثير على الألياف العصبية للبشرة ^[1].  

الحد من السمية الكلوية  

انخفاض السمية الخلوية والسمية الجينية: في نماذج السمية الكلوية الناجمة عن السيسبلاتين، يقلل ARA-290 بشكل كبير من السمية الخلوية والسمية الجينية الناجمة عن السيسبلاتين، مثل تقليل معلمات تلف الحمض النووي في فحوصات المذنب وتكرار النوى الصغيرة، وحماية المادة الوراثية الخلوية وتخفيف تلف خلايا الكلى ^[1].

 

تنظيم الإجهاد التأكسدي والالتهاب: يعمل ARA-290 على تحسين الإجهاد التأكسدي الناجم عن السيسبلاتين عن طريق تقليل مستويات المالونديالدهيد (MDA) وROS وتعزيز نشاط الإنزيم المضاد للأكسدة. كما أنه يخفف من التهاب الكلى عن طريق تقليل السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (على سبيل المثال، TNF-α، IL-6، IL-1β)، مما يحمي من الإصابة الكلوية الناجمة عن السيسبلاتين ^[1] .  

تثبيط موت الخلايا المبرمج: يثبط ARA-290 موت الخلايا المبرمج الناجم عن السيسبلاتين عن طريق تنظيم الجينات والبروتينات المرتبطة بموت الخلايا المبرمج (على سبيل المثال، تقليل تعبير Caspase-3 وBax، وزيادة تعبير Bcl-2)، والحفاظ على بقاء الخلايا الكلوية وامتلاك القدرة على علاج مرضى إصابات الكلى الحادة ^[1].  

تحسين أعراض الاكتئاب  

التخفيف من السلوك الشبيه بالاكتئاب: في نماذج الفئران التي تعاني من الإجهاد الخفيف المزمن الذي لا يمكن التنبؤ به والإجهاد الاجتماعي المزمن، أدى تناول ARA-290 يوميًا إلى تحسين السلوك الشبيه بالاكتئاب، مقارنةً بالفلوكستين المضاد للاكتئاب الشائع. مارس ARA-290 تأثيرات مضادة للاكتئاب دون التأثير بشكل كبير على الهيموجلوبين المحيطي أو خلايا الدم الحمراء ^[5].  

تنظيم الخلايا المناعية والالتهابات: يعكس ARA-290 الزيادات الناجمة عن الإجهاد المزمن في تواتر وعدد العدلات CD11b⁺Ly6Ghi وحيدات CD11b⁺Ly6Chi في نخاع العظم والسحايا، بالإضافة إلى تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة، وتخفيف أعراض الاكتئاب من خلال التأثيرات المضادة للالتهابات وتوفير مسارات علاجية جديدة للاكتئاب ^[5].  

الحماية من تلف الكلى الناتج عن مرض السكري  

تثبيط موت الخلايا المبرمج للخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية: يمنع ARA-290 موت الخلايا المبرمج للخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية، مما يقلل من موت الخلايا المبرمج ويحمي خلايا الكلى.  

تحسين علامات وظائف الكلى: يقلل ARA-290 من معدل إفراز الألبومين البولي في الجرذان المصابة بداء السكري، ويخفف من الضرر المرضي الكلوي، ويحسن وظائف الكلى، ويؤخر تطور اعتلال الكلية السكري.  

علاج الذئبة الحمامية الجهازية (SLE)  

تثبيط إنتاج الأجسام المضادة وترسب المركبات المناعية: يثبط ARA-290 بشكل كبير مستويات الأجسام المضادة للنواة في المصل (ANA) ومستويات الأجسام المضادة للحمض النووي المزدوج في الفئران المستحثة بمرض الذئبة الحمراء، ويقلل ترسب IgG وC3 في الكلى، ويخفف من أعراض التهاب الكلية، ويحسن تطور المرض ^[6].  

الشكل 1: علاج ARA290 يقمع الاستجابة الالتهابية في الفئران المصابة بمرض الذئبة الحمراء الناجم عن البرستان. (أ) تم الكشف عن مستويات IL-6، IL-10، MCP-1، IFN-γ، TNF-α، IL-12p70 وTGF-β في المصل بعد العلاج الموصوف في الشكل 1 (ن = 6). (ب) تم قمع تسلل البلاعم الالتهابي F4/80 بشكل كبير من خلال تدخل ARA 290 مقارنة بالتحكم في برنامج تلفزيوني. (ج) تم قياس أوزان الطحال والعقدة الليمفاوية بعد علاج ARA290 في الفئران SLE (ن = 6). أشرطة النطاق تمثل 30 ميكرون.

المصدر:مجلات ^[6]

تقليل مستويات السيتوكينات الالتهابية: يقلل ARA-290 من تركيزات السيتوكينات الالتهابية IL-6 وMCP-1 وTNF-α في مصل الفئران، مما يقلل الالتهاب ويخفف أعراض المرض ^[6].  

انخفاض موت الخلايا المبرمج: يقلل ARA-290 من عدد الخلايا المبرمج في الكلى، ويحمي خلايا الكلى، ويمنع التنشيط الالتهابي للبلاعم مع تعزيز بلعمة الخلايا المبرمج في المختبر، وينظم الجهاز المناعي ويمتلك القدرة على علاج مرض الذئبة الحمراء ^[6].  

التخفيف من سمية أدوية العلاج الكيميائي  

الحد من تلف الحمض النووي: في نماذج السمية الخلوية الناجمة عن دوكسوروبيسين (DOX)، يقلل ARA-290 بشكل كبير من تلف الحمض النووي الناجم عن DOX، مثل تقليل نسبة الحمض النووي الذيل في فحوصات المذنب وتردد النوى الصغيرة، وحماية المادة الوراثية الخلوية وتقليل الضرر العلاجي الكيميائي للخلايا الطبيعية ^[7].  

تخفيف الإجهاد التأكسدي والالتهاب: يخفف ARA-290 من ضعف نشاط إنزيم مضادات الأكسدة الناجم عن DOX، ويقلل الالتهاب وموت الخلايا المبرمج، ويحمي من الإجهاد التأكسدي الناجم عن DOX وتلف الخلايا، بما في ذلك خلايا القلب، للتخفيف من الآثار الضارة لدى مرضى العلاج الكيميائي ^[7].  

الوقاية والعلاج من مرض الزهايمر  

تباطؤ التقدم المرضي وتحسين الإدراك: يؤدي الاستخدام المبكر لـ ARA-290 في فئران APP/PS1 الصغيرة (نموذج مبكر لمرض الزهايمر) إلى إبطاء التقدم المرضي للأميلويد (Aβ) وتحسين الوظيفة الإدراكية، مما يسلط الضوء على أهميته للتدخل المبكر ^[8].

تنظيم وظيفة الخلايا الوحيدة: يحفز ARA-290 بشكل خاص توليد مجموعات فرعية من الخلايا الوحيدة Ly6C⁻، ويزيد من مستويات الدورة الدموية، ويعزز إزالة Aβ من الأوعية الدموية الدماغية، ويقلل من عبء Aβ على الدماغ، ويؤخر تطور المرض. ومع ذلك، فهو أقل فعالية في نماذج المرحلة المتأخرة (الفئران APP/PS1 القديمة)، مما يؤكد أهمية التدخل المبكر ^[8].  

تعزيز التئام الجروح لمرضى السكري

تسريع إغلاق الجرح: في نماذج جرذان الجروح الجراحية الناجمة عن مرض السكري التي يسببها الستربتوزوتوسين، يعمل تطبيق ARA-290 المحلي على تسريع إغلاق الجرح بشكل كبير، وتقصير وقت إعادة التتشكل، وتحسين كفاءة التئام الجروح ^[9] .  

تنظيم علامات إصلاح الأنسجة: يزيد ARA-290 من محتوى الكولاجين والبروتين في الأنسجة التي يتم إصلاحها، وينظم الأنسولين في الدم، وجلوكوز الدم، ومستويات الدهون، وحالة مضادات الأكسدة، ومستويات السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، مما يخلق بيئة دقيقة تساعد على التئام الجروح وتوفير استراتيجيات جديدة لعلاج قرح القدم السكرية ^[9].  

تخفيف الآلام  

تثبيط نشاط قناة TRPV1: يعمل ARA-290 على تخفيف الألم الميكانيكي الناتج عن الكابسيسين عن طريق تثبيط نشاط قناة النوع الفرعي 1 من الفانيليا (TRPV1) لمستقبل عابر، ويستهدف بشكل مباشر مستقبلات الألم المحيطية ويوفر أهدافًا وأساليب علاجية جديدة لعلاج الألم ^[4].  

خاتمة  

ARA-290 عبارة عن بولي ببتيد مشتق من EPO وله تأثيرات مضادة للالتهابات ومضادة لموت الخلايا المبرمج ومضادة للأكسدة. لعلاج الألم في مرض السكري والساركويد، وتعزيز تجديد الألياف العصبية، ومكافحة السمية الكلوية، ومرض الذئبة الحمراء، والاكتئاب، وتخفيف الألم عن طريق استعداء TRPV1. ومع إمكاناته في التدخل المبكر لمرض الزهايمر والمجالات الأخرى، فإنه يحمل آفاقًا واسعة للتطبيق السريري.

عن المؤلف

تم بحث جميع المواد المذكورة أعلاه وتحريرها وتجميعها بواسطة Cocer Peptides.

مؤلف المجلة العلمية

العنيزي، محمد هو عالم ذو خبرة عميقة في مجال الطب الحيوي. لديه علاقات وثيقة مع العديد من المؤسسات الأكاديمية والبحثية الشهيرة، بما في ذلك معهد دسمان للسكري (DDI)، جامعة الكويت، جامعة لافال، الجامعة الغربية (جامعة ويسترن أونتاريو)، والجامعة العبرية في القدس. اهتماماته البحثية واسعة، وتغطي علوم الأعصاب وعلم الأعصاب، والكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية، وعلم المناعة، والطب النفسي، ومواضيع أخرى في علوم الحياة والطب الحيوي. تعتبر هذه التخصصات حاسمة لاكتساب فهم أعمق للآليات الفسيولوجية البشرية، وعمليات المرض، وتطوير علاجات جديدة. العنيزي، حققت أبحاث محمد نتائج مهمة في العلوم الأساسية وقدمت الدعم النظري الحيوي والتوجيه العملي للطب السريري والبحوث الطبية الحيوية.. العنيزي، محمد مدرج في مرجع الاقتباس [8].

▎ الاستشهادات ذات الصلة

[1] دهان أ، برينز م، نيسترز م، وآخرون. استهداف مستقبلات الإصلاح الفطرية لعلاج الاعتلال العصبي [J]. تقارير الألم، 2016،1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.

[2] قاسمي برجي ن، إحسانفر ز، محمد رضا خاني أو، وآخرون. النهج الآلي للتأثير الوقائي لـ ARA290، وهو رابط محدد للمستقبلات المتغايرة للإريثروبويتين/CD131، ضد التسمم الكلوي الناجم عن السيسبلاتين، وتورط موت الخلايا المبرمج ومسارات الالتهاب [J]. الالتهاب، 2023،46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.

[3] وانغ آر، يانغ زي، هوانغ واي، وآخرون. يتوسط الببتيد المشتق من الإريثروبويتين ARA290 حماية أنسجة المخ من خلال المستقبل الشائع $eta$ في الفئران المصابة بالسكتة الدماغية الدماغية [J]. علم الأعصاب والعلاجات في الجهاز العصبي المركزي، 2024،30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491.

[4] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 يخفف الألم الفيزيولوجي المرضي عن طريق استهداف قناة TRPV1: التكامل بين الجهاز المناعي واستقبال الألم [J]. الببتيدات، 2016،76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.

[5] شو جي، زو تي، دينغ إل، وآخرون. الإريثروبويتين غير المكوّن للكريات الحمر، الببتيد المحاكي ARA290 يخفف من السلوك الشبيه بالاكتئاب المزمن الناتج عن الإجهاد والالتهابات في الفئران [J]. الحدود في علم الصيدلة، 2022،13:896601.

دوى:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] هوانغ ب، جيانغ ج، لوه ب، وآخرون. الببتيد غير المشتق من الإريثروبويتين يحمي الفئران من الذئبة الحمامية الجهازية [J]. مجلة الطب الخلوي والجزيئي، 2018،22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.

[7] Shokrzadeh M، Etebari M، Ghassemi-Barghi N. الببتيد المشتق من الإريثروبويتين غير المشتق من الإريثروبويتين، ARA290، يخفف من السمية الجينية والإجهاد التأكسدي الناجم عن الدوكسوروبيسين [J]. علم السموم في المختبر، 2020،66:104864.

دوى:10.1016/j.tiv.2020.104864.

[8] العنيزي م.أ، ثريولت بي، لوكوردييه إس، وآخرون. التعديل المبكر للكريات الأحادية بواسطة الببتيد غير المكون للكريات الحمر ARA 290 يبطئ تطور الأمراض الشبيهة بالإعلان [J]. سلوك الدماغ والمناعة، 2022، 99: 363-382.

DOI:10.1016/j.bbi.2021.07.016.

[9] مشرقي م، بيرامي زد، سيتشاني ن، وآخرون. دراسة في الجسم الحي حول نشاط التئام الجروح للمركب النوعي لمستقبل الإصلاح الفطري، ARA290، باستخدام نموذج حيواني مصاب بالسكري [M]. 2023.DOI:10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.

جميع المقالات ومعلومات المنتج المقدمة على هذا الموقع مخصصة فقط لنشر المعلومات والأغراض التعليمية.  

المنتجات المقدمة على هذا الموقع مخصصة حصريًا للأبحاث المختبرية. يتم إجراء الأبحاث في المختبر (باللاتينية: *in glass*، وتعني في الأواني الزجاجية) خارج جسم الإنسان. هذه المنتجات ليست أدوية، ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ويجب عدم استخدامها لمنع أو علاج أو علاج أي حالة طبية أو مرض أو اعتلال. ويمنع القانون منعاً باتاً إدخال هذه المنتجات إلى جسم الإنسان أو الحيوان بأي شكل من الأشكال.