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▎ क्या है ARA-290 ?
एआरए-290 एक 11-अमीनो एसिड ऊतक-सुरक्षात्मक पॉलीपेप्टाइड है जो एरिथ्रोपोइटिन (ईपीओ) से प्राप्त होता है। ईपीओ के विपरीत, यह विवो में हेमटोपोइजिस को उत्तेजित नहीं करता है, एक ऐसी सुविधा जो संभावित जोखिमों से बचती है जैसे कि ईपीओ-प्रेरित हेमटोपोइजिस के कारण रक्त की चिपचिपाहट में वृद्धि, इसके नैदानिक अनुप्रयोग की संभावनाओं को व्यापक बनाती है।
▎ एआरए-290 संरचना
स्रोत: पबकेम |
अनुक्रम: XEQLERALNSS आणविक सूत्र: सी 51एच 84एन 16ओ21 आणविक भार: 1257.3 ग्राम/मोल CAS संख्या:1208243-50-8 पबकेम सीआईडी:91810664 समानार्थक शब्द: सिबिनेटाइड |
▎ एआरए-290 अनुसंधान
ARA-290 की अनुसंधान पृष्ठभूमि क्या है?
एआरए-290 का विकास एरिथ्रोपोइटिन (ईपीओ) की चिकित्सीय क्षमता की खोज से उत्पन्न हुआ। वैज्ञानिकों ने पाया कि ईपीओ न केवल एरिथ्रोपोइज़िस को बढ़ावा देता है, बल्कि सूजन-विरोधी और एपोप्टोसिस जैसे ऊतक-सुरक्षात्मक कार्य भी करता है। हालाँकि, ईपीओ की हेमेटोपोएटिक उत्तेजना रक्त की चिपचिपाहट और अन्य जोखिमों को बढ़ा सकती है, जिससे गैर-एनीमिक रोगों के इलाज में इसका उपयोग सीमित हो सकता है। ईपीओ के हेमटोपोइएटिक दुष्प्रभावों से बचते हुए इसके ऊतक-सुरक्षात्मक प्रभावों को बनाए रखने के लिए, शोधकर्ताओं ने व्युत्पन्न पेप्टाइड्स को डिजाइन करना शुरू किया, जिससे एआरए-290 का निर्माण हुआ।
गहन शोध के साथ, गैर-हेमेटोपोएटिक पेप्टाइड के रूप में एआरए-290 के अद्वितीय लाभों को धीरे-धीरे पहचाना गया। यह जन्मजात मरम्मत रिसेप्टर (आईआरआर) से जुड़कर सूजन-रोधी और ऊतक मरम्मत सिग्नलिंग मार्गों को सक्रिय करता है, जो मधुमेह संबंधी जटिलताओं, न्यूरोपैथी और गुर्दे की चोटों के इलाज में आशाजनक प्रभाव प्रदर्शित करता है। इन निष्कर्षों ने एआरए-290 के आगे के शोध और नैदानिक अनुप्रयोगों की नींव रखी और ईपीओ-व्युत्पन्न पेप्टाइड्स के आधार पर उपन्यास चिकित्सीय रणनीतियों के विकास को बढ़ावा दिया।
ARA-290 की क्रिया का तंत्र क्या है?
सूजनरोधी प्रभाव: एआरए-290 सूजन संबंधी साइटोकिन्स के स्राव को रोकता है, जिससे सूजन संबंधी प्रतिक्रियाएं कम हो जाती हैं, जैसा कि कई रोग मॉडल में दिखाया गया है। उदाहरण के लिए, सिस्टमिक ल्यूपस एरिथेमेटोसस (एसएलई) के एक माउस मॉडल में, यह सूजन संबंधी साइटोकिन्स आईएल-6, एमसीपी-1 और टीएनएफ-α की सीरम सांद्रता को कम करता है, जिससे एसएलई लक्षणों में सुधार होता है {#दहान, ए,2016} (दहन ए, 2016)। सिस्प्लैटिन-प्रेरित नेफ्रोटॉक्सिसिटी मॉडल में, यह प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स TNFα, IL6 और IL1β को कम करता है, जिससे गुर्दे की सूजन कम हो जाती है [2] (घसेमी-बार्घी एन, 2023)। इसके विरोधी भड़काऊ तंत्र में जन्मजात मरम्मत रिसेप्टर (आईआरआर), एरिथ्रोपोइटिन रिसेप्टर और β-कॉमन (सीडी131) रिसेप्टर के एक हेटेरोडिमर को लक्षित करना शामिल हो सकता है। आईआरआर से जुड़ने से डाउनस्ट्रीम एंटी-इंफ्लेमेटरी सिग्नलिंग मार्ग सक्रिय हो जाते हैं, जिससे सूजन कम हो जाती है [1].
एपोप्टोटिक विरोधी प्रभाव: एआरए-290 कोशिका एपोप्टोसिस को रोकता है और ऊतक कोशिका अस्तित्व को बढ़ावा देता है। मधुमेह चूहे के मॉडल में, यह वृक्क ट्यूबलर उपकला कोशिका एपोप्टोसिस को दबा देता है और एपोप्टोटिक प्रक्रिया में प्रमुख प्रोटीज़ की अभिव्यक्ति को कम कर देता है, जिससे वृक्क सुरक्षात्मक प्रभाव पड़ता है। सिस्प्लैटिन-प्रेरित नेफ्रोटॉक्सिसिटी मॉडल में, यह एपोप्टोसिस-संबंधित प्रोटीन जैसे बैक्स और बीसीएल-2 की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है, कैस्पेज़-3 गतिविधि को रोकता है, सेल एपोप्टोसिस को कम करता है, और सिस्प्लैटिन-प्रेरित गुर्दे की कोशिका क्षति को कम करता है [2].
एंटी-ऑक्सीडेटिव प्रभाव: ARA-290 ऑक्सीडेटिव तनाव क्षति को रोकता है और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) जैसे हानिकारक पदार्थों के उत्पादन को कम करता है। मधुमेह चूहे के गुर्दे के मॉडल में, यह गुर्दे की जीन अभिव्यक्ति को दबा देता है, गुर्दे के आरओएस स्तर को कम कर देता है, और मैलोनडायलडिहाइड (एमडीए) की अभिव्यक्ति को कम कर देता है, जिससे ऑक्सीडेटिव तनाव-प्रेरित गुर्दे की क्षति कम हो जाती है। एथेरोस्क्लेरोसिस अध्ययनों में, इन विट्रो प्रयोगों से पता चलता है कि एआरए-290 सूजन की स्थिति में मैक्रोफेज में आरओएस उत्पादन को रोकता है, जिससे कोशिकाओं को ऑक्सीडेटिव तनाव क्षति कम होती है।
प्रतिरक्षा कोशिका कार्य का विनियमन: ARA-290 मैक्रोफेज जैसी प्रतिरक्षा कोशिकाओं के कार्य को नियंत्रित करता है। इन विट्रो में, यह एपोप्टोटिक कोशिकाओं के प्रति उनके फागोसाइटिक कार्य को बढ़ावा देते हुए मैक्रोफेज की सूजन सक्रियण को रोकता है, प्रतिरक्षा प्रणाली होमियोस्टैसिस को बनाए रखने और एपोप्टोटिक कोशिकाओं को उनके संचय के कारण होने वाली सूजन से बचने में मदद करता है (दाहन ए, 2016)। एथेरोस्क्लेरोसिस अनुसंधान में, एआरए-290 मैक्रोफेज माइग्रेशन और फोम सेल गठन को रोकता है, संवहनी इंटिमा में लिपिड जमाव को कम करता है और एथेरोस्क्लेरोसिस की प्रगति को धीमा करता है।
न्यूरोप्रोटेक्टिव तंत्र: सेरेब्रल इस्किमिया के एक माउस मॉडल में, ARA-290 β-कॉमन रिसेप्टर (βCR) के माध्यम से न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव डालता है। यह मस्तिष्क के ऊतकों में न्यूरोनल एपोप्टोसिस और सूजन संबंधी साइटोकिन के स्तर को काफी कम कर देता है, जिससे न्यूरोलॉजिकल फ़ंक्शन में सुधार होता है। βCR-लक्षित siRNA का इंजेक्शन ARA-290 के न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों को महत्वपूर्ण रूप से रोकता है, यह दर्शाता है कि βCR इसके तंत्र में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है [3].
एनाल्जेसिक तंत्र: एआरए-290 सीधे परिधीय नोसिसेप्टर को लक्षित करके एनाल्जेसिक प्रभाव डाल सकता है। अध्ययनों से पता चलता है कि यह विशेष रूप से टीआरपीवी1 चैनल गतिविधि को रोकता है और कैप्साइसिन-प्रेरित मैकेनिकल एलोडोनिया को कम करता है, सुझाव देता है कि एआरए-290 एक उपन्यास टीआरपीवी1 चैनल प्रतिपक्षी के रूप में काम कर सकता है, जो दर्द के इलाज के लिए नई अंतर्दृष्टि प्रदान करता है [4].
एआरए-290 के अनुप्रयोग क्या हैं?
न्यूरोपैथी का उपचार
दर्द से राहत और लक्षण में सुधार: एआरए-290 प्रभावी रूप से न्यूरोपैथिक दर्द से राहत देता है, विशेष रूप से मधुमेह और सारकॉइडोसिस जैसी न्यूरोपैथी वाली बीमारियों में। सारकॉइडोसिस रोगियों के लिए नैदानिक परीक्षणों में, एआरए-290 ने न्यूरोपैथी और स्वायत्त तंत्रिका लक्षणों में काफी सुधार किया, जीवन की गुणवत्ता में वृद्धि की, और दर्द स्कोर को कम किया, मधुमेह न्यूरोपैथी रोगियों में समान प्रभाव के साथ। इसके तंत्र में जन्मजात मरम्मत रिसेप्टर (आईआरआर) को बांधना, सूजन-रोधी और ऊतक मरम्मत मार्गों को सक्रिय करना, न्यूरोजेनिक सूजन को नियंत्रित करना और दर्द को कम करना शामिल है [1, 4].
तंत्रिका फाइबर पुनर्जनन को बढ़ावा: ARA-290 तंत्रिका फाइबर पुनर्जनन को बढ़ावा देता है। सारकॉइडोसिस रोगियों में, ARA-290 उपचार के लगातार 28 दिनों ने कॉर्नियल छोटे तंत्रिका फाइबर पुनर्जनन को प्रेरित किया, विशिष्ट तंत्रिका फाइबर के लिए मरम्मत क्षमता और न्यूरोलॉजिकल फ़ंक्शन में सुधार करने की क्षमता का प्रदर्शन किया, हालांकि इसका एपिडर्मल तंत्रिका फाइबर पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा [1].
नेफ्रोटॉक्सिसिटी में कमी
साइटोटॉक्सिसिटी और जीनोटॉक्सिसिटी में कमी: सिस्प्लैटिन-प्रेरित नेफ्रोटॉक्सिसिटी मॉडल में, एआरए-290 सिस्प्लैटिन-प्रेरित साइटोटॉक्सिसिटी और जीनोटॉक्सिसिटी को काफी कम कर देता है, जैसे धूमकेतु परीक्षण और माइक्रोन्यूक्लियस आवृत्ति में डीएनए क्षति मापदंडों को कम करना, सेलुलर आनुवंशिक सामग्री की रक्षा करना और गुर्दे की कोशिका क्षति को कम करना [1].
ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन का विनियमन: एआरए-290 मैलोनडायलडिहाइड (एमडीए) और आरओएस स्तर को कम करके और एंटीऑक्सीडेंट एंजाइम गतिविधि को बढ़ाकर सिस्प्लैटिन-प्रेरित ऑक्सीडेटिव तनाव में सुधार करता है। यह प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (जैसे, TNF-α, IL-6, IL-1β) को कम करके गुर्दे की सूजन को कम करता है, सिस्प्लैटिन-प्रेरित गुर्दे की चोट से बचाता है [1] .
एपोप्टोसिस का निषेध: एआरए-290 एपोप्टोसिस-संबंधित जीन और प्रोटीन को विनियमित करके सिस्प्लैटिन-प्रेरित एपोप्टोसिस को रोकता है (उदाहरण के लिए, कैस्पेज़ -3 और बैक्स अभिव्यक्ति को कम करना, बीसीएल -2 अभिव्यक्ति को बढ़ाना), गुर्दे की कोशिका के अस्तित्व को बनाए रखना और तीव्र गुर्दे की चोट के रोगियों के इलाज की क्षमता बनाए रखना [1].
अवसादग्रस्त लक्षणों में सुधार
अवसाद जैसे व्यवहार का उन्मूलन: क्रोनिक अप्रत्याशित हल्के तनाव और पुरानी सामाजिक हार तनाव के माउस मॉडल में, दैनिक एआरए-290 प्रशासन ने सामान्य एंटीडिप्रेसेंट फ्लुओक्सेटीन की तुलना में अवसाद जैसे व्यवहार में सुधार किया। एआरए-290 परिधीय हीमोग्लोबिन या लाल रक्त कोशिकाओं को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित किए बिना अवसादरोधी प्रभाव डालता है [5].
प्रतिरक्षा कोशिकाओं और सूजन का विनियमन: ARA-290 अस्थि मज्जा और मेनिन्जेस में CD11b⁺Ly6Ghi न्यूट्रोफिल और CD11b⁺Ly6Chi मोनोसाइट्स की आवृत्ति और संख्या में क्रोनिक तनाव-प्रेरित वृद्धि को उलट देता है, साथ ही माइक्रोग्लियल सक्रियण, विरोधी भड़काऊ प्रभावों के माध्यम से अवसादग्रस्त लक्षणों को कम करता है और अवसाद के लिए नए उपचार मार्ग प्रदान करता है [5].
मधुमेह संबंधी गुर्दे की क्षति से सुरक्षा
रीनल ट्यूबलर एपिथेलियल एपोप्टोसिस का निषेध: एआरए-290 रीनल ट्यूबलर एपिथेलियल सेल एपोप्टोसिस को रोकता है, क्रमादेशित कोशिका मृत्यु को कम करता है और रीनल कोशिकाओं की रक्षा करता है।
गुर्दे के कार्य मार्करों में सुधार: एआरए-290 मधुमेह से पीड़ित चूहों में मूत्र एल्ब्यूमिन उत्सर्जन दर को कम करता है, गुर्दे की रोग संबंधी क्षति को कम करता है, गुर्दे के कार्य में सुधार करता है, और मधुमेह नेफ्रोपैथी की प्रगति में देरी करता है।
सिस्टमिक ल्यूपस एरिथेमेटोसस (एसएलई) का उपचार
ऑटोएंटीबॉडी उत्पादन और प्रतिरक्षा जटिल जमाव का निषेध: एआरए-290 प्रेरित एसएलई चूहों में सीरम एंटीन्यूक्लियर एंटीबॉडी (एएनए) और एंटी-डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए एंटीबॉडी स्तर को महत्वपूर्ण रूप से रोकता है, गुर्दे में आईजीजी और सी3 जमाव को कम करता है, नेफ्रैटिस के लक्षणों को कम करता है, और रोग की प्रगति में सुधार करता है [6].

चित्र 1 ARA290 उपचार ने प्रिस्टेन-प्रेरित एसएलई चूहों में सूजन प्रतिक्रिया को दबा दिया। (ए) चित्र 1 में वर्णित उपचार के बाद सीरम में IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 और TGF-β के स्तर का पता लगाया गया (n = 6)। (बी) पीबीएस नियंत्रण की तुलना में एआरए 290 हस्तक्षेप द्वारा सूजन संबंधी मैक्रोफेज एफ4/80 घुसपैठ को काफी हद तक दबा दिया गया था। (सी) एसएलई चूहों (एन = 6) में एआरए290 उपचार के बाद प्लीहा और लिम्फ नोड वजन मापा गया था। स्केल बार 30 μm का प्रतिनिधित्व करते हैं।
स्रोत: पबमेड [6]
सूजन संबंधी साइटोकिन स्तरों में कमी: एआरए-290 एसएलई चूहों में सूजन संबंधी साइटोकिन्स आईएल-6, एमसीपी-1, और टीएनएफ-α की सीरम सांद्रता को कम करता है, सूजन को कम करता है और रोग के लक्षणों को कम करता है [6].
एपोप्टोसिस में कमी: एआरए-290 गुर्दे में एपोप्टोटिक कोशिकाओं की संख्या को कम करता है, गुर्दे की कोशिकाओं की रक्षा करता है, और इन विट्रो में एपोप्टोटिक कोशिकाओं के फागोसाइटोसिस को बढ़ावा देते हुए मैक्रोफेज की सूजन सक्रियण को रोकता है, प्रतिरक्षा प्रणाली को विनियमित करता है और एसएलई उपचार के लिए क्षमता रखता है [6].
कीमोथेराप्यूटिक ड्रग विषाक्तता का शमन
डीएनए क्षति में कमी: डॉक्सोरूबिसिन (डीओएक्स)-प्रेरित साइटोटॉक्सिसिटी मॉडल में, एआरए-290 डीओएक्स-प्रेरित डीएनए क्षति को काफी कम कर देता है, जैसे धूमकेतु परख और माइक्रोन्यूक्लियस आवृत्ति में पूंछ डीएनए प्रतिशत कम करना, सेलुलर आनुवंशिक सामग्री की रक्षा करना और सामान्य कोशिकाओं को कीमोथेराप्यूटिक क्षति को कम करना [7].
ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन का उन्मूलन: एआरए-290 डीओएक्स-प्रेरित एंटीऑक्सीडेंट एंजाइम गतिविधि की हानि को कम करता है, सूजन और एपोप्टोसिस को कम करता है, और कीमोथेरेपी रोगियों में प्रतिकूल प्रभाव को कम करने के लिए डीओएक्स-प्रेरित ऑक्सीडेटिव तनाव और कोशिका क्षति से बचाता है, संभावित रूप से हृदय कोशिकाओं सहित। [7].
अल्जाइमर रोग की रोकथाम और उपचार
धीमी पैथोलॉजिकल प्रगति और बेहतर अनुभूति: युवा एपीपी/पीएस1 चूहों (प्रारंभिक अल्जाइमर मॉडल) में एआरए-290 का प्रारंभिक प्रशासन β-अमाइलॉइड (एβ) पैथोलॉजिकल प्रगति को धीमा कर देता है और संज्ञानात्मक कार्य में सुधार करता है, जो प्रारंभिक हस्तक्षेप के लिए इसके महत्व पर प्रकाश डालता है [8].
मोनोसाइट फ़ंक्शन का विनियमन: ARA-290 विशेष रूप से Ly6C⁻ पेट्रोलिंग मोनोसाइट उपसमुच्चय की पीढ़ी को उत्तेजित करता है, उनके परिसंचरण स्तर को बढ़ाता है, मस्तिष्क रक्त वाहिकाओं से Aβ निकासी को बढ़ावा देता है, मस्तिष्क Aβ बोझ को कम करता है, और रोग की प्रगति में देरी करता है। हालाँकि, यह देर-चरण मॉडल (वृद्ध एपीपी/पीएस1 चूहों) में कम प्रभावी है, जो प्रारंभिक हस्तक्षेप के महत्व को रेखांकित करता है [8].
मधुमेह के घाव भरने को बढ़ावा देना
त्वरित घाव बंद करना: स्ट्रेप्टोज़ोटोसिन-प्रेरित मधुमेह चीरा घाव चूहे मॉडल में, स्थानीय एआरए-290 अनुप्रयोग घाव को बंद करने में काफी तेजी लाता है, पुन: उपकलाकरण समय को कम करता है, और घाव भरने की दक्षता में सुधार करता है [9] .
ऊतक मरम्मत मार्करों का विनियमन: एआरए-290 मरम्मत ऊतकों में कोलेजन और प्रोटीन सामग्री को बढ़ाता है, सीरम इंसुलिन, रक्त ग्लूकोज, लिपिड स्तर, एंटीऑक्सिडेंट स्थिति और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन स्तर को नियंत्रित करता है, घाव भरने के लिए अनुकूल सूक्ष्म वातावरण बनाता है और मधुमेह के पैर के अल्सर के इलाज के लिए नई रणनीतियां प्रदान करता है [9].
दर्द से राहत
टीआरपीवी1 चैनल गतिविधि का निषेध: एआरए-290 क्षणिक रिसेप्टर संभावित वैनिलॉइड उपप्रकार 1 (टीआरपीवी1) चैनल गतिविधि को रोककर, सीधे परिधीय नोसिसेप्टर को लक्षित करके और दर्द के उपचार के लिए नए चिकित्सीय लक्ष्य और दृष्टिकोण प्रदान करके कैप्साइसिन-प्रेरित मैकेनिकल एलोडोनिया से राहत देता है [4].
निष्कर्ष
एआरए-290 एक ईपीओ-व्युत्पन्न पॉलीपेप्टाइड है जिसमें एंटी-इंफ्लेमेटरी, एंटी-एपोप्टोटिक और एंटी-ऑक्सीडेटिव प्रभाव होते हैं। यह मधुमेह और सारकॉइडोसिस में दर्द का इलाज कर सकता है, तंत्रिका फाइबर पुनर्जनन को बढ़ावा दे सकता है, नेफ्रोटॉक्सिसिटी, एसएलई, अवसाद से लड़ सकता है और टीआरपीवी1 को रोककर दर्द को कम कर सकता है। प्रारंभिक अल्जाइमर हस्तक्षेप और अन्य क्षेत्रों में क्षमता के साथ, इसमें व्यापक नैदानिक अनुप्रयोग की संभावनाएं हैं।
लेखक के बारे में
उपर्युक्त सभी सामग्री कोसर पेप्टाइड्स द्वारा शोधित, संपादित और संकलित की गई हैं।
वैज्ञानिक जर्नल लेखक
अल-ओनैज़ी, मोहम्मद बायोमेडिसिन के क्षेत्र में गहरी विशेषज्ञता वाले विद्वान हैं। उनके कई प्रसिद्ध शैक्षणिक और अनुसंधान संस्थानों के साथ घनिष्ठ संबंध हैं, जिनमें दासमन डायबिटीज इंस्टीट्यूट (डीडीआई), कुवैत विश्वविद्यालय, लावल विश्वविद्यालय, वेस्टर्न यूनिवर्सिटी (पश्चिमी ओंटारियो विश्वविद्यालय) और येरूशलम के हिब्रू विश्वविद्यालय शामिल हैं। उनकी अनुसंधान रुचियां व्यापक हैं, जिसमें न्यूरोसाइंसेज और न्यूरोलॉजी, बायोकैमिस्ट्री और आणविक जीवविज्ञान, इम्यूनोलॉजी, मनोचिकित्सा और जीवन विज्ञान और बायोमेडिसिन के अन्य विषय शामिल हैं। ये विषय मानव शारीरिक तंत्र, रोग प्रक्रियाओं और नए उपचारों के विकास की गहरी समझ हासिल करने के लिए महत्वपूर्ण हैं। अल-ओनैज़ी, मोहम्मद के शोध ने बुनियादी विज्ञान में महत्वपूर्ण परिणाम प्राप्त किए हैं और नैदानिक चिकित्सा और बायोमेडिकल अनुसंधान के लिए महत्वपूर्ण सैद्धांतिक समर्थन और व्यावहारिक मार्गदर्शन प्रदान किया है। अल-ओनैज़ी, मोहम्मद को उद्धरण के संदर्भ में सूचीबद्ध किया गया है [8]।
▎ प्रासंगिक उद्धरण
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