ARA-290 16 mg

▎ ARA-290- Struktur

▎ ARA-290- Forschung

Molekularer Hintergrund

ARA290 (auch bekannt als Cibinetide) ist ein synthetisches 11-Aminosäuren-Peptid, das aus der Helix-B-Oberflächenregion von Erythropoetin entwickelt wurde. PubChem zeichnet die Sequenz als pGlu-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser (XEQLERALNSS) mit der Summenformel C51H84N16O21 und einem Molekulargewicht von 1257,3 g/mol auf.[1,9]

Forschungsfortschritt
Nolan M. Winicki und Kollegen führten eine 15-monatige Tierstudie durch, in der Längsschnitt- (n = 48) und Querschnitts- (n = 144) Kohorten von Fischer 344 × Brown-Norwegen-Ratten kombiniert wurden. Echokardiographie, Messungen des Blutdrucks in der Schwanzarterie, Körpergewicht, Gebrechlichkeitsbewertung, Gewebeentzündungsmarker, linksventrikulärer Umbau, isolierte Kardiomyozytenmessungen und Überlebensanalysen wurden in das Studiendesign einbezogen. Die Autoren berichteten über Gruppenunterschiede im Laufe der Zeit bei kardialen Entzündungsmarkern, Kardiomyozyten-Autophagie und Lipofuscin-Akkumulation, mitochondrialen Permeabilitäts-Übergangsreaktionen, Blutdruck, linksventrikulärer Ejektionsfraktion, Körpergewicht und Gebrechlichkeitsmessungen unter den Bedingungen des Alterungsmodells.[2]

Abb. 1. In der longitudinalen ARA290-Alterungsstudie berichtete echokardiographische Messungen, einschließlich linksventrikulärem Volumen, Ejektionsfraktion, Verdickung der hinteren Wand und Verdickung des interventrikulären Septums.[2]

Glatte Lösskurven (Rot = Kochsalzlösung, Blau = ARA290) mit 95 %-Konfidenzintervallen (grau) zeigen altersbedingte Veränderungen des linksventrikulären Volumens (A), der Ejektionsfraktion (B), des Prozentsatzes der Verdickung der hinteren Wand (C) und des Prozentsatzes der Verdickung des interventrikulären Septums (D). Statistisch signifikante gruppenweise Interaktionen, die von den Autoren gemeldet wurden, werden angezeigt (*P < 0,05).[2]

Guixian Liu und Kollegen erstellten ein Rattenmodell für Verletzungen durch Quetschungen des Ischiasnervs unter Verwendung von 86 Versuchsratten und verglichen normale, verletzte, EPO- und ARA290-Studiengruppen. Experimente mit Nervengewebe und Schwann-Zellen wurden verwendet, um die Infiltration von Entzündungszellen, die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms, die NF-kB-Phosphorylierung und reaktive Sauerstoffspezies zu untersuchen. Die Autoren berichteten von einer verringerten NLRP3-Inflammasom-Aktivierung in Schwann-Zellen in den EPO- und ARA290-Gruppen und brachten diese Beobachtungen mit einer geringeren NF-kB-Phosphorylierung und reaktiven Sauerstoffspezies unter den beschriebenen experimentellen Bedingungen in Verbindung.[3]

Abb. 2. Die EPOR-Expression und -Lokalisierung wurde in der Studie von Liu et al. in Schwann-Zellen und dem Ischiasnerv der Ratte untersucht.[3]

(A) Die Ischiasnerven der Ratte der Kontrollgruppe wurden nur 1 Minute lang freigelegt, und die Ischiasnerven der Verletzungsgruppe wurden 1 Minute lang mit einer rechtwinkligen Pinzette eingeklemmt. (B) Vergleich der linken und rechten Pfote des Ischiasnervs der Ratte in der verletzten Gruppe und der Kontrollgruppe. (C) HE-Färbung von normalen und verletzten Nerven. Maßstabsbalken: 100 μm. (D) Die Ergebnisse der Immunfluoreszenzfärbung zeigen die Infiltration von Makrophagen und Schwann-Zellen nach einer Nervenverletzung. (E) EPOR war in RSC96-Zellen vorhanden und die EPOR-Expressionsniveaus stiegen nach Stimulation mit LPS (1 μg/ml für 24 Stunden) und ATP (5 nM für 30 Minuten). (F) Die Ergebnisse des Western-Blot-Experiments zeigten, dass EPOR in Schwann-Zellen der Ratte vorkam und die EPOR-Expression 24 Stunden nach der Nervenverletzung hochreguliert war. (G) Die Ergebnisse der Immunfluoreszenzfärbung zeigten, dass EPOR in Schwann-Zellen des Ischiasnervs der Ratte lokalisiert war. Maßstabsbalken: 50 μm. Die Daten werden als Mittelwert ± SD von drei unabhängigen Experimenten ausgedrückt. (n = 9) ∗ P < 0,05, ∗∗ P < 0,01, ∗∗∗ P < 0,001 (Student-t-Test in (G) und einfaktorielle ANOVA in (D–F)).

Farzaneh Motafeghi und Kollegen untersuchten ARA290 in PC12-Zellen, die Cadmium ausgesetzt waren. Die Lebensfähigkeit der Zellen wurde durch MTT-Assay, DNA-Schäden durch Comet-Assay, Marker für oxidativen Stress durch Messungen der ROS-, MDA-, GSH-, TAC- und SOD-Aktivität sowie Apoptose durch TUNEL-Färbung bewertet. Im Vergleich zu Cadmium-exponierten Kontrollen berichteten die Autoren über eine höhere Lebensfähigkeit der Zellen, geringere DNA-Schäden, niedrigere ROS und MDA, höhere GSH-, TAC- und SOD-Aktivität, weniger TUNEL-positive Zellen und niedrigere TNF-alpha-, IL-1beta- und IL-6-Messungen in ARA290-vorbehandelten Zellen.[4] Diese Erkenntnisse wurden in einem Zellkulturmodell gewonnen.

Guanglei Xu und Kollegen erstellten Mausmodelle für chronischen unvorhersehbaren milden Stress (CUMS) und chronischen sozialen Niederlagenstress (CSDS) und verglichen ARA290-, Fluoxetin- und Kontrollgruppen. Die Forscher maßen Verhaltensendpunkte zusammen mit peripheren Blut-, Knochenmarks- und meningealen Myeloidzellpopulationen sowie der Mikroglia-Aktivierung. Die Autoren berichteten von Unterschieden bei stressbedingten Verhaltensmessungen und in der Häufigkeit oder Anzahl von CD11b+Ly6Ghi-Neutrophilen und CD11b+Ly6Chi-Monozyten in den ARA290-Gruppen, während Auswirkungen auf periphere Erythrozytenmessungen als marginal beschrieben wurden.[5]

Abb.3. In der CUMS-Mausstudie zum Vergleich von Kontroll-, Stress-, Fluoxetin- und ARA290-Gruppen wurden Messungen von erythroiden und myeloischen Knochenmarkszellen berichtet.[5]

(A) Repräsentative Gating-Strategie. (B) Häufigkeit und Anzahl der Ter119+- oder CD71+-Erythroidzellen. (C) Häufigkeit und Anzahl der CD45+CD11b+ myeloischen Zellen. (D) Häufigkeit und Anzahl von CD11b+CD11c-Ly6Ghi-Neutrophilen, CD11b+CD11c-Ly6Chi-Monozyten und CD11b+CD11c+ konventionellen dendritischen Zellen (cDCs). Statistische Werte werden in der Quellveröffentlichung angegeben.[5]
Alay Nanavati und Kollegen berichteten über eine frühere Konferenzstudie an 18 Monate alten männlichen Fischer 344 × Brown-Norwegen-Ratten, die ARA290- oder Kochsalzgruppen zugeordnet wurden. Zu den Längsmessungen gehörten das Körpergewicht, die Echokardiographie, die Elektrokardiographie und ein Gebrechlichkeitsindex. Die Autoren berichteten über Gruppenunterschiede bei altersbedingten Veränderungen der Basalherzfrequenz, der autonomen Modulation, der Ejektionsfraktion, dem Körpergewicht und den Gebrechlichkeitsmessungen über den Studienzeitraum.[6] Da dieser Bericht als Konferenzzusammenfassung veröffentlicht wurde, sind die verfügbaren methodischen und ergebnisbezogenen Details eingeschränkter als in der späteren vollständigen Veröffentlichung.[2]

Suri Gime und Kollegen berichteten über eine kleine Konferenzstudie mit neun TGAC8+-Mäusen, die einer ARA290-Gruppe (n = 5) oder einer Kochsalzlösungsgruppe (n = 4) zugeordnet wurden. Echokardiographische Messungen der Ejektionsfraktion, der fraktionellen Verkürzung und des Schlagvolumens wurden über einen Zeitraum von sieben Monaten verfolgt. Die Autoren berichteten über signifikante gruppenweise Wechselwirkungen für diese systolischen Messungen, während zu Studienbeginn keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen vorlagen.[7] Die geringe Stichprobengröße und das Nur-Abstract-Format schränken die Menge der für die Interpretation verfügbaren Informationen ein.

Forschungsbeschränkungen

Die oben zusammengefassten Studien verwenden verschiedene experimentelle Systeme, darunter kultivierte PC12-Zellen, Nervenverletzungsmodelle bei Ratten, Mausmodelle mit chronischem Stress, alternde Rattenkohorten und eine kleine transgene Mausstudie. Die Ergebnisse dieser Systeme sind nicht direkt austauschbar. Spezies, Gewebeumgebung, experimentelle Exposition, Studiendauer und Endpunktauswahl können alle die berichteten Beobachtungen beeinflussen, und präklinische Ergebnisse allein können die klinische Sicherheit oder Wirksamkeit nicht belegen.[2-7]

Auch die mechanistische Interpretation variiert zwischen den zitierten Studien. ARA290 wird häufig im Zusammenhang mit der Signalübertragung durch Erythropoietinrezeptoren und Beta-Common-Rezeptoren (CD131) diskutiert, während einzelne Experimente verschiedene Downstream-Signalwege untersuchen, darunter NLRP3, NF-kB, oxidativer Stress, Entzündungszellen und Beta-Common-Rezeptor-assoziierte Reaktionen.[1,3,5,8] Diese Ergebnisse sollten innerhalb des in jeder Veröffentlichung verwendeten Modells und der Methoden interpretiert werden und nicht als Beweis für einen einzigen Mechanismus in allen Geweben oder Erkrankungen.

COCER Peptides stellt ARA290 ausschließlich als Laborforschungsmaterial zur Verfügung. Es ist nicht für den menschlichen oder veterinärmedizinischen Gebrauch, die Verabreichung, die Diagnose, die Behandlung, die Vorbeugung oder andere klinische Anwendungen bestimmt. Die auf dieser Seite beschriebene Forschung fasst Ergebnisse aus Veröffentlichungen Dritter zusammen und stellt keine Aussage zur klinischen Sicherheit oder Wirksamkeit von COCER-Peptidmaterialien dar.

▎ Relevante Zitate

Referenzen

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. Ausrichtung auf den angeborenen Reparaturrezeptor zur Behandlung von Neuropathie[J]. PAIN Reports, 2016,1(1):e566.

DOI:10.1097/pr9.0000000000000566.

[2] Winicki NM, Nanavati AP, Morrell CH, et al. Ein kleines, von Erythropoietin abgeleitetes, nicht hämatopoetisches Peptid reduziert Herzentzündungen, mildert altersbedingte Verschlechterungen der Herzfunktion und verlängert die Gesundheit[J]. Grenzen der Herz-Kreislauf-Medizin, 2023,9:1096887.

DOI:10.3389/fcvm.2022.1096887.

[3] Liu G, Li W, Jiang S, et al. ARA290, eine Alternative zu Erythropoetin, hemmt die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms in Schwann-Zellen nach einer Verletzung des Ischiasnervs[J]. Europäisches Journal für Pharmakologie, 2025,997:177610.

DOI:10.1016/j.ejphar.2025.177610.

[4] Motafeghi F, Fakhri BMS, Ghassemi Barghi N. Mechanismen von ARA290 bei der Bekämpfung der durch Cadmium ausgelösten Neurotoxizität in PC12-Zellen[J]. Toxicology Research, 2025,14(1):tfaf023.

DOI:10.1093/toxres/tfaf023.

[5] Xu G, Zou T, Deng L, et al. Das nichterythropoetische Erythropoetin-Mimetikum Peptid ARA290 lindert durch chronischen Stress verursachtes, Depressions-ähnliches Verhalten und Entzündungen bei Mäusen[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022,13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Nanavati A, Moen J, Axsom J, et al. ARA290, ein kleines nicht-hämatopoetisches Peptid, das aus Erythropoetin gewonnen wird, verlängert die Gesundheit und mildert altersbedingte Rückgänge in der Struktur und Funktion des Herzens[J]. Das FASEB Journal, 2018,32(S1):lb288.

DOI:10.1096/fasebj.2018.32.1_supplement.lb288.

[7] Gime S., Winicki N., Ahmet I. et al. Zusammenfassung Mo112: ARA290, ein kleines peptidisches, nicht-erythropoetisches Erythropoietin-Derivat, lindert die Verschlechterung der Herzfunktion in einem Modell mit chronischem Herzstress[J]. Circulation Research, 2024,135(Suppl 1):AMo112.

DOI:10.1161/res.135.suppl_1.mo112.

[8] Wang RL, Yang ZH, Huang YY, et al. Das von Erythropoetin abgeleitete Peptid ARA290 vermittelt den Schutz des Hirngewebes über den Beta-Common-Rezeptor bei Mäusen mit zerebralem ischämischen Schlaganfall[J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2024,30(3):e14676.

DOI:10.1111/cns.14676.

[9] PubChem. Cibinetid. PubChem CID 91810664. Nationales Zentrum für biotechnologische Informationen.

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