|
1 komplekti (10 flakoni)
| Daudzums: | |
|---|---|
▎ ARA-290 Struktūra
Avots: PubChem |
Secība: XEQLERALNSS Molekulārā formula: C 51H 84N 16O21 Molekulmasa: 1257,3g/mol CAS numurs: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Sinonīmi: Cibinetīds |
▎ ARA-290 izpēte
Kāds ir ARA-290 izpētes fons?
ARA-290 izstrāde radās, pētot eritropoetīna (EPO) terapeitisko potenciālu. Zinātnieki atklāja, ka EPO ne tikai veicina eritropoēzi, bet arī veic audus aizsargājošas funkcijas, piemēram, pret iekaisumu un anti-apoptozi. Tomēr EPO hematopoētiskā stimulācija var palielināt asins viskozitāti un citus riskus, ierobežojot tās izmantošanu neanēmisku slimību ārstēšanā. Lai saglabātu EPO audu aizsargājošo iedarbību, vienlaikus izvairoties no tā hematopoētiskām blakusparādībām, pētnieki sāka izstrādāt atvasinātus peptīdus, kā rezultātā tika izveidots ARA-290.
Ar dziļāku izpēti pakāpeniski tika atzītas ARA-290 kā nehematopoētiska peptīda unikālās priekšrocības. Tas aktivizē pretiekaisuma un audu atjaunošanas signālu ceļus, saistoties ar iedzimto labošanas receptoru (IRR), demonstrējot daudzsološu efektu diabēta komplikāciju, neiropātiju un nieru bojājumu ārstēšanā. Šie atklājumi lika pamatu turpmākiem ARA-290 pētījumiem un klīniskiem lietojumiem un veicināja jaunu terapeitisko stratēģiju izstrādi, kuru pamatā ir EPO atvasinātie peptīdi.
Kāds ir ARA-290 darbības mehānisms?
Pretiekaisuma iedarbība: ARA-290 inhibē iekaisuma citokīnu sekrēciju, tādējādi samazinot iekaisuma reakcijas, kā parādīts vairākos slimību modeļos. Piemēram, sistēmiskās sarkanās vilkēdes (SLE) peles modelī tas samazina iekaisuma citokīnu IL-6, MCP-1 un TNF-α koncentrāciju serumā, uzlabojot SLE simptomus {#Dahan, A, 2016} (Dahan A, 2016). Cisplatīna izraisītā nefrotoksicitātes modelī tas samazina pro-iekaisuma citokīnus TNFα, IL6 un IL1β, mazinot nieru iekaisumu [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Tās pretiekaisuma mehānisms var ietvert mērķēšanu uz iedzimto labošanas receptoru (IRR), eritropoetīna receptoru heterodimēru un β-parasto (CD131) receptoru. Saistīšanās ar IRR aktivizē pakārtotos pretiekaisuma signālu ceļus, tādējādi samazinot iekaisumu [1].
Antiapoptotiskais efekts: ARA-290 inhibē šūnu apoptozi un veicina audu šūnu izdzīvošanu. Diabēta žurku modelī tas nomāc nieru kanāliņu epitēlija šūnu apoptozi un samazina galveno proteāžu ekspresiju apoptotiskajā procesā, tādējādi iedarbojoties uz nierēm. Cisplatīna izraisītos nefrotoksicitātes modeļos tas regulē ar apoptozi saistītu proteīnu, piemēram, Bax un Bcl-2, ekspresiju, inhibē kaspāzes-3 aktivitāti, samazina šūnu apoptozi un mazina cisplatīna izraisītus nieru šūnu bojājumus [2].
Antioksidatīva iedarbība: ARA-290 kavē oksidatīvā stresa bojājumus un samazina kaitīgo vielu, piemēram, reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos. Diabēta žurku nieru modelī tas nomāc nieru gēnu ekspresiju, samazina nieru ROS līmeni un samazina malondialdehīda (MDA) ekspresiju, mazinot oksidatīvā stresa izraisītos nieru bojājumus. Aterosklerozes pētījumos in vitro eksperimenti liecina, ka ARA-290 kavē ROS veidošanos makrofāgos iekaisuma apstākļos, samazinot oksidatīvā stresa bojājumus šūnām.
Imūnās šūnas funkcijas regulēšana: ARA-290 regulē imūno šūnu, piemēram, makrofāgu, darbību. In vitro tas kavē makrofāgu iekaisuma aktivāciju, vienlaikus veicinot to fagocītu funkciju pret apoptotiskām šūnām, palīdzot uzturēt imūnsistēmas homeostāzi un attīrīt apoptotiskās šūnas, lai izvairītos no iekaisuma, ko izraisa to uzkrāšanās (Dahan A, 2016). Aterosklerozes pētījumos ARA-290 kavē makrofāgu migrāciju un putu šūnu veidošanos, samazinot lipīdu nogulsnēšanos asinsvadu intimā un palēninot aterosklerozes progresēšanu.
Neiroprotektīvais mehānisms: Smadzeņu išēmijas peles modelī ARA-290 iedarbojas uz neiroprotektīvu iedarbību caur β-kopējo receptoru (βCR). Tas ievērojami samazina neironu apoptozi un iekaisuma citokīnu līmeni smadzeņu audos, uzlabojot neiroloģisko funkciju. βCR mērķētas siRNS injekcija ievērojami kavē ARA-290 neiroprotektīvo iedarbību, norādot, ka βCR ir galvenā loma tās mehānismā [3].
Pretsāpju mehānisms: ARA-290 var izraisīt pretsāpju efektu, tieši mērķējot uz perifērajiem nociceptoriem. Pētījumi liecina, ka tas īpaši kavē TRPV1 kanāla aktivitāti un mazina kapsaicīna izraisītu mehānisko allodīniju, kas liecina, ka ARA-290 var kalpot kā jauns TRPV1 kanāla antagonists, sniedzot jaunu ieskatu sāpju ārstēšanā [4].
Kādi ir ARA-290 pielietojumi?
Neiropātijas ārstēšana
Sāpju mazināšana un simptomu uzlabošana: ARA-290 efektīvi mazina neiropātiskas sāpes, īpaši tādu slimību gadījumā ar neiropātiju kā diabēts un sarkoidoze. Klīniskajos pētījumos ar sarkoidozes pacientiem ARA-290 ievērojami uzlaboja neiropātiju un autonomo nervu simptomus, uzlaboja dzīves kvalitāti un samazināja sāpju rādītājus ar līdzīgu iedarbību diabētiskās neiropātijas pacientiem. Tās mehānisms ietver saistīšanos ar iedzimto labošanas receptoru (IRR), pretiekaisuma un audu atjaunošanas ceļu aktivizēšanu, neirogēna iekaisuma regulēšanu un sāpju mazināšanu [1, 4].
Nervu šķiedru reģenerācijas veicināšana: ARA-290 veicina nervu šķiedru atjaunošanos. Sarkoidozes pacientiem 28 dienas pēc kārtas ARA-290 terapija izraisīja radzenes mazo nervu šķiedru atjaunošanos, parādot specifisku nervu šķiedru atjaunošanās spēju un potenciālu uzlabot neiroloģisko funkciju, lai gan tas neietekmēja epidermas nervu šķiedras [1].
Nefrotoksicitātes samazināšana
Samazināta citotoksicitāte un genotoksicitāte: cisplatīna izraisītas nefrotoksicitātes modeļos ARA-290 ievērojami samazina cisplatīna izraisīto citotoksicitāti un genotoksicitāti, piemēram, samazina DNS bojājumu parametrus komētu pārbaudēs un mikrokodolu biežumu, aizsargā šūnu ģenētisko materiālu un mazina nieru šūnu bojājumus [1].
Oksidatīvā stresa un iekaisuma regulēšana: ARA-290 uzlabo cisplatīna izraisīto oksidatīvo stresu, samazinot malondialdehīda (MDA) un ROS līmeni un uzlabojot antioksidantu enzīmu aktivitāti. Tas arī mazina nieru iekaisumu, samazinot pro-iekaisuma citokīnus (piemēram, TNF-α, IL-6, IL-1β), aizsargājot pret cisplatīna izraisītu nieru bojājumu [1] .
Apoptozes inhibīcija: ARA-290 inhibē cisplatīna izraisītu apoptozi, regulējot ar apoptozi saistītus gēnus un proteīnus (piemēram, samazinot Kaspāzes-3 un Baksa ekspresiju, palielinot Bcl-2 ekspresiju), saglabājot nieru šūnu izdzīvošanu un saglabājot potenciālu akūtu nieru bojājumu pacientu ārstēšanā [1].
Depresijas simptomu uzlabošanās
Depresijai līdzīgas uzvedības mazināšana: hroniska neparedzama viegla stresa un hroniska sociālās sakāves stresa peļu modeļos ARA-290 ikdienas lietošana uzlaboja depresijai līdzīgu uzvedību, kas ir salīdzināma ar parasto antidepresantu fluoksetīnu. ARA-290 radīja antidepresantu iedarbību, būtiski neietekmējot perifēro hemoglobīnu vai sarkanās asins šūnas [5].
Imūnšūnu un iekaisuma regulēšana: ARA-290 novērš hroniska stresa izraisītu CD11b⁺Ly6Ghi neitrofilu un CD11b⁺Ly6Chi monocītu biežuma un skaita palielināšanos kaulu smadzenēs un smadzeņu apvalkos, kā arī mikroglia aktivāciju, mazinot depresiju un depresīvus simptomus [5]..
Aizsardzība pret diabēta izraisītiem nieru bojājumiem
Nieru kanāliņu epitēlija apoptozes inhibīcija: ARA-290 inhibē nieru kanāliņu epitēlija šūnu apoptozi, samazinot ieprogrammēto šūnu nāvi un aizsargājot nieru šūnas.
Nieru funkciju marķieru uzlabošana: ARA-290 samazina urīna albumīna izdalīšanos ar cukura diabētu žurkām, mazina nieru patoloģiskos bojājumus, uzlabo nieru darbību un aizkavē diabētiskās nefropātijas progresēšanu.
Sistēmiskās sarkanās vilkēdes (SLE) ārstēšana
Autoantivielu ražošanas un imūnkompleksu nogulsnēšanās kavēšana: ARA-290 ievērojami inhibē seruma antinukleāro antivielu (ANA) un anti-divpavedienu DNS antivielu līmeni inducētās SLE pelēs, samazina IgG un C3 nogulsnēšanos nierēs, atvieglo nefrīta simptomus un uzlabo slimības progresēšanu [6].
1. attēls Ārstēšana ar ARA290 nomāca iekaisuma reakciju pristāna izraisītām SLE pelēm. (A) Tika konstatēts IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 un TGF-β līmenis serumā pēc 1. attēlā aprakstītās apstrādes (n = 6). (B) Iekaisīgo makrofāgu F4/80 infiltrāciju ievērojami nomāca ARA 290 iejaukšanās, salīdzinot ar PBS kontroli. (C) Liesas un limfmezglu svars tika izmērīts pēc ARA290 ārstēšanas SLE pelēm (n = 6). Mēroga joslas apzīmē 30 μm.
Avots: PubMed [6]
Iekaisuma citokīnu līmeņa samazināšana: ARA-290 samazina iekaisuma citokīnu IL-6, MCP-1 un TNF-α koncentrāciju serumā SLE pelēm, samazinot iekaisumu un atvieglojot slimības simptomus [6].
Samazināta apoptoze: ARA-290 samazina apoptotisko šūnu skaitu nierēs, aizsargā nieru šūnas un kavē makrofāgu iekaisuma aktivāciju, vienlaikus veicinot to apoptotisko šūnu fagocitozi in vitro, regulējot imūnsistēmu un saglabājot potenciālu SLE ārstēšanai [6].
Ķīmijterapijas zāļu toksicitātes mazināšana
DNS bojājumu samazināšana: doksorubicīna (DOX) izraisītos citotoksicitātes modeļos ARA-290 ievērojami samazina DOX izraisītos DNS bojājumus, piemēram, samazina astes DNS procentuālo daudzumu komētu pārbaudēs un mikrokodolu biežumu, aizsargā šūnu ģenētisko materiālu un samazina ķīmijterapijas bojājumus normālām šūnām [7].
Oksidatīvā stresa un iekaisuma mazināšana: ARA-290 mazina DOX izraisītus antioksidantu enzīmu aktivitātes traucējumus, samazina iekaisumu un apoptozi un aizsargā pret DOX izraisītu oksidatīvo stresu un šūnu bojājumiem, iespējams, tostarp sirds šūnām, lai mazinātu nelabvēlīgo ietekmi ķīmijterapijas pacientiem [7].
Alcheimera slimības profilakse un ārstēšana
Palēnināta patoloģiskā progresēšana un uzlabota izziņa: ARA-290 agrīna ievadīšana jaunām APP/PS1 pelēm (agrīna Alcheimera modelis) palēnina β-amiloīda (Aβ) patoloģisko progresēšanu un uzlabo kognitīvo funkciju, uzsverot tā nozīmi agrīnā iejaukšanās procesā [8].
Monocītu funkcijas regulēšana: ARA-290 īpaši stimulē Ly6C⁻ patrulējošu monocītu apakšgrupu veidošanos, palielina to cirkulācijas līmeni, veicina Aβ klīrensu no smadzeņu asinsvadiem, samazina smadzeņu Aβ slodzi un aizkavē slimības progresēšanu. Tomēr tas ir mazāk efektīvs vēlīnās stadijas modeļos (vecākas APP/PS1 peles), uzsverot agrīnas iejaukšanās nozīmi [8].
Diabēta brūču dzīšanas veicināšana
Paātrināta brūču aizvēršana: streptozotocīna izraisītos diabētiskās griezuma brūces žurku modeļos lokāla ARA-290 lietošana ievērojami paātrina brūces aizvēršanos, saīsina reepitelizācijas laiku un uzlabo brūču dzīšanas efektivitāti [9] .
Audu atjaunošanas marķieru regulēšana: ARA-290 palielina kolagēna un olbaltumvielu saturu atjaunojošajos audos, regulē seruma insulīnu, glikozes līmeni asinīs, lipīdu līmeni, antioksidantu stāvokli un pro-iekaisuma citokīnu līmeni, radot mikrovidi, kas veicina brūču dzīšanu un nodrošina jaunas stratēģijas diabētiskās pēdas čūlu ārstēšanai [9].
Sāpju mazināšana
TRPV1 kanāla aktivitātes inhibīcija: ARA-290 mazina kapsaicīna izraisītu mehānisko allodīniju, inhibējot pārejošu receptoru potenciāla vaniloīda 1. apakštipa (TRPV1) kanāla aktivitāti, tieši mērķējot uz perifērajiem nociceptoriem un nodrošinot jaunus terapeitiskus mērķus un pieejas sāpju ārstēšanai [4].
Secinājums
ARA-290 ir no EPO iegūts polipeptīds ar pretiekaisuma, antiapoptotisku un antioksidatīvu iedarbību. Tas var ārstēt sāpes diabēta un sarkoidozes gadījumā, veicināt nervu šķiedru atjaunošanos, apkarot nefrotoksicitāti, SLE, depresiju un mazināt sāpes, antagonizējot TRPV1. Ar potenciālu agrīnā Alcheimera slimības ārstēšanā un citās jomās tam ir plašas klīniskas pielietošanas iespējas.
Par Autoru
Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.
Zinātniskā žurnāla autors
Al-Onaizi, Muhameds ir zinātnieks ar dziļām zināšanām biomedicīnas jomā. Viņam ir ciešas saiknes ar vairākām slavenām akadēmiskām un pētniecības iestādēm, tostarp Dasman Diabetes Institute (DDI), Kuveitas universitāti, Laval universitāti, Rietumu universitāti (Rietumu Ontario universitāti) un Jeruzalemes Ebreju universitāti. Viņa pētniecības intereses ir plašas, aptverot neirozinātnes un neiroloģiju, bioķīmiju un molekulāro bioloģiju, imunoloģiju, psihiatriju un citas zinātnes un biomedicīnas tēmas. Šīs disciplīnas ir ļoti svarīgas, lai iegūtu dziļāku izpratni par cilvēka fizioloģiskajiem mehānismiem, slimību procesiem un jaunu ārstēšanas metožu izstrādi. Al-Onaizi, Muhameda pētījumi ir sasnieguši nozīmīgus rezultātus fundamentālajās zinātnēs un ir snieguši būtisku teorētisku atbalstu un praktiskas vadlīnijas klīniskajai medicīnai un biomedicīnas pētījumiem. Al-Onaizi, Mohammed ir norādīts atsaucē uz atsauci [8].
