|
1 sett (10 hettuglös)
| Magn: | |
|---|---|
▎ ARA-290 Uppbygging
Heimild: PubChem |
Röð: XEQLERALNSS Sameindaformúla: C 51H 84N 16O21 Mólþyngd: 1257,3g/mól CAS númer: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Samheiti: Cibinetide |
▎ ARA-290 Rannsóknir
Hver er rannsóknarbakgrunnur ARA-290?
Þróun ARA-290 er sprottin af því að kanna meðferðarmöguleika rauðkornavaka (EPO). Vísindamenn komust að því að EPO stuðlar ekki aðeins að rauðkornamyndun heldur hefur einnig vefjaverndandi hlutverk eins og bólgueyðandi og frumudauða. Hins vegar getur blóðmyndandi örvun EPO aukið seigju blóðsins og aðra áhættu, sem takmarkar notkun þess við meðhöndlun á sjúkdómum sem ekki eru blóðleysi. Til að viðhalda vefjaverndandi áhrifum EPO en forðast blóðmyndandi aukaverkanir þess, byrjuðu vísindamenn að hanna afleidd peptíð, sem leiddi til sköpunar ARA-290.
Með dýpri rannsóknum voru einstakir kostir ARA-290 sem óblóðmyndandi peptíðs smám saman viðurkenndir. Það virkjar bólgueyðandi og vefjaviðgerðarboðaleiðir með því að bindast við meðfædda viðgerðarviðtakann (IRR), sem sýnir efnileg áhrif við meðhöndlun fylgikvilla sykursýki, taugakvilla og nýrnaskaða. Þessar niðurstöður lögðu grunninn að frekari rannsóknum og klínískum notkun ARA-290 og ýttu undir þróun nýrra lækningaaðferða byggðar á EPO-afleiddum peptíðum.
Hver er verkunarmáti ARA-290?
Bólgueyðandi áhrif: ARA-290 hindrar seytingu bólgusýtókína og dregur þar með úr bólgusvörun, eins og sýnt er í mörgum sjúkdómslíkönum. Til dæmis, í múslíkani af rauðum úlfum (SLE), dregur það úr sermiþéttni bólgusýtókína IL-6, MCP-1 og TNF-α, sem bætir SLE einkenni {#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). Í líkani af völdum nýrnaeitrunar af völdum cisplatíns dregur það úr bólgueyðandi frumudrepum TNFα, IL6 og IL1β, sem dregur úr nýrnabólgu [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Bólgueyðandi verkun þess getur falið í sér að miða á meðfædda viðgerðarviðtakann (IRR), heterodimer rauðkornavakaviðtaka og β-algeng (CD131) viðtaka. Binding við IRR virkjar niðurstreymis bólgueyðandi boðleiðir og lækkar þar með bólgu [1].
Anti-apoptotic áhrif: ARA-290 hindrar frumu frumudauða og stuðlar að lifun veffrumna. Í líkani fyrir sykursýkisrottur bælir það nýrnapípulaga þekjufrumna apoptosis og dregur úr tjáningu lykilpróteasa í apoptotic ferlinu og hefur þar með nýrnaverndandi áhrif. Í cisplatínvöldum nýrnaeitrunarlíkönum stjórnar það tjáningu á frumudauðatengdum próteinum eins og Bax og Bcl-2, hamlar Caspase-3 virkni, dregur úr frumudauða og dregur úr nýrnafrumum af völdum cisplatíns [2].
Andoxunaráhrif: ARA-290 hamlar oxunarálagsskemmdum og dregur úr framleiðslu skaðlegra efna eins og hvarfgefna súrefnistegunda (ROS). Í nýrnalíkani fyrir sykursýki dregur það úr tjáningu nýrnagena, dregur úr nýrnaþéttni ROS og dregur úr tjáningu malondialdehýðs (MDA), sem dregur úr oxunarálagi af völdum nýrnaskemmda. Í rannsóknum á æðakölkun sýna in vitro tilraunir að ARA-290 hamlar ROS framleiðslu í átfrumum við bólguskilyrði, sem dregur úr oxunarálagsskemmdum á frumum.
Reglugerð um starfsemi ónæmisfrumna: ARA-290 stjórnar starfsemi ónæmisfrumna eins og átfrumna. In vitro hindrar það bólguvirkjun átfrumna á sama tíma og það ýtir undir átfrumuvirkni þeirra gagnvart apoptótískum frumum, hjálpar til við að viðhalda jafnvægi ónæmiskerfisins og hreinsar apoptotic frumur til að forðast bólgu af völdum uppsöfnunar þeirra (Dahan A, 2016). Í rannsóknum á æðakölkun hamlar ARA-290 flutning átfrumna og myndun froðufrumna, dregur úr fituútfellingu í æðum og hægir á framvindu æðakölkun.
Taugavarnarkerfi: Í músamódeli af heilablóðþurrð hefur ARA-290 taugaverndandi áhrif í gegnum β-sameiginlega viðtakann (βCR). Það dregur verulega úr taugafrumum og bólgueyðandi cýtókínmagni í heilavef, sem bætir taugavirkni. Inndæling á βCR-miðuðu siRNA hamlar marktækt taugaverndandi áhrif ARA-290, sem gefur til kynna að βCR gegni lykilhlutverki í verkunarháttum þess [3].
Verkjastillandi verkunarháttur: ARA-290 getur haft verkjastillandi áhrif með því að miða beint á útlæga nociceptora. Rannsóknir sýna að það hamlar sérstaklega TRPV1 rás virkni og dregur úr capsaicin völdum vélrænni allodynia, sem bendir til þess að ARA-290 gæti þjónað sem nýr TRPV1 rás mótlyf, sem veitir nýja innsýn í verkjameðferð [4].
Hver eru forritin fyrir ARA-290?
Meðferð við taugakvilla
Verkjastilling og bætt einkenni: ARA-290 léttir á áhrifaríkan hátt taugaverkjum, sérstaklega í sjúkdómum með taugakvilla eins og sykursýki og sarklíki. Í klínískum rannsóknum fyrir sarklíkisjúklinga, bætti ARA-290 marktækt taugakvilla og ósjálfráða taugaeinkenni, jók lífsgæði og minnkaði sársaukastig, með svipuðum áhrifum hjá sjúklingum með sykursýkis taugakvilla. Verkunarháttur þess felur í sér að bindast við meðfædda viðgerðarviðtakann (IRR), virkja bólgueyðandi og vefjaviðgerðarferli, stjórna taugabólgu og draga úr sársauka [1, 4].
Stuðla að endurnýjun taugatrefja: ARA-290 stuðlar að endurnýjun taugatrefja. Hjá sarklíki sjúklingum, 28 daga samfleytt af ARA-290 meðferð framkallaði endurnýjun lítilla taugaþráða glæru, sem sýnir viðgerðargetu fyrir sérstakar taugaþræði og möguleika á að bæta taugastarfsemi, þó það hafi engin áhrif á húðþekjutaugaþræði [1].
Minnkun á eiturverkunum á nýru
Minnkuð frumueiturhrif og eiturverkanir á erfðaefni: Í líkönum af völdum nýrnaeiturhrifa af völdum cisplatíns dregur ARA-290 verulega úr frumueiturhrifum af völdum cisplatíns og eiturverkunum á erfðaefni, svo sem minnkandi DNA skaðabreytur í halastjörnumælingum og tíðni smákjarna, verndar frumuerfðaefni og dregur úr skaða á nýrnafrumum [1].
Reglugerð um oxunarálag og bólgu: ARA-290 bætir oxunarálag af völdum cisplatíns með því að draga úr magni malondialdehýðs (MDA) og ROS og efla andoxunarensímvirkni. Það dregur einnig úr nýrnabólgu með því að minnka bólgueyðandi frumuvaka (td TNF-α, IL-6, IL-1β), sem verndar gegn nýrnaskaða af völdum cisplatíns [1] .
Hömlun á apoptosis: ARA-290 hindrar cisplatin-framkallaða apoptosis með því að stjórna apoptosis tengdum genum og próteinum (td minnka Caspase-3 og Bax tjáningu, auka Bcl-2 tjáningu), viðhalda lifun nýrnafrumna og halda möguleikum á að meðhöndla bráða nýrnaskaða sjúklinga [1].
Endurbætur á þunglyndiseinkennum
Lækkun á þunglyndislíkri hegðun: Í múslíkönum af langvarandi óútreiknanlegri vægri streitu og langvarandi félagslegri ósigurstreitu, bætti dagleg ARA-290 gjöf þunglyndislíka hegðun, sambærileg við algenga þunglyndislyfið flúoxetín. ARA-290 hafði þunglyndislyf án þess að hafa marktæk áhrif á útlægt blóðrauða eða rauð blóðkorn [5].
Stjórnun á ónæmisfrumum og bólgum: ARA-290 snýr við langvarandi streitu-framkallaðri aukningu á tíðni og fjölda CD11b⁺Ly6Ghi daufkyrninga og CD11b⁺Ly6Chi monocytes í beinmerg og heilahimnu, auk örvunar örvunar, dregur úr þunglyndiseinkennum og veitir ný bólgueyðandi áhrif5 með þunglyndiseinkennum [5].
Vörn gegn nýrnaskemmdum af völdum sykursýki
Hömlun á nýrnapípluþekjufrumum: ARA-290 hamlar nýrnapípluþekjufrumum, dregur úr forrituðum frumudauða og verndar nýrnafrumur.
Endurbætur á nýrnastarfsemismerkjum: ARA-290 dregur úr útskilnaði albúmíns í þvagi hjá rottum með sykursýki, dregur úr nýrnaskaða, bætir nýrnastarfsemi og seinkar framgangi nýrnakvilla af völdum sykursýki.
Meðferð við rauða úlfa (SLE)
Hömlun á framleiðslu sjálfsmótefna og útfellingu ónæmisfléttna: ARA-290 hamlar marktækt sermi andnuclear antibody (ANA) og and-tvíþátta DNA mótefnamagn í framkölluðum SLE músum, dregur úr IgG og C3 útfellingu í nýrum, dregur úr nýrnabólgueinkennum og bætir framvindu sjúkdóms [6].
Mynd 1 ARA290 meðferð bældi bólgusvörun í SLE músum af völdum pristane. (A) Magn IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 og TGF-β í sermi eftir meðferð sem lýst er á mynd 1 greindust (n = 6). (B) Bólguátfrumna F4/80 íferðin var verulega bæld með ARA 290 inngripi samanborið við PBS stjórn. (C) Þyngd milta og eitla var mæld eftir ARA290 meðferð í SLE músum (n = 6). Kvarðastikur tákna 30 μm.
Heimild:PubMed [6]
Lækkun á bólgusýtókínmagni: ARA-290 lækkar sermisþéttni bólgusýtókína IL-6, MCP-1 og TNF-α í SLE músum, dregur úr bólgu og dregur úr sjúkdómseinkennum [6].
Minnkuð apoptosis: ARA-290 dregur úr fjölda apoptótískra frumna í nýrum, verndar nýrnafrumur og hindrar bólguvirkjun átfrumna á sama tíma og stuðlar að átfrumumyndun þeirra á apoptotic frumum in vitro, stjórnar ónæmiskerfinu og heldur möguleika á SLE meðferð [6].
Að draga úr eituráhrifum lyfjameðferðar
Minnkun á DNA-skemmdum: Í frumudrepandi líkönum af völdum doxórúbicíns (DOX) dregur ARA-290 verulega úr DNA-skemmdum af völdum DOX, svo sem að lækka hlutfall DNA hala í halastjörnumælingum og tíðni smákjarna, verndar frumu erfðaefni og dregur úr krabbameinslyfjaskemmdum á eðlilegum frumum [7].
Lækkun á oxunarálagi og bólgu: ARA-290 dregur úr skerðingu á andoxunarensímvirkni af völdum DOX, dregur úr bólgu og frumudauða og verndar gegn DOX-völdum oxunarálagi og frumuskemmdum, hugsanlega þar með talið hjartafrumum, til að draga úr aukaverkunum hjá sjúklingum með krabbameinslyfjameðferð [7].
Forvarnir og meðhöndlun Alzheimerssjúkdóms
Hægð meinafræðilegum framvindu og bætt vitsmuni: Snemma gjöf ARA-290 í ungum APP/PS1 músum (snemma Alzheimers líkan) hægir á sjúklegri framvindu β-amyloid (Aβ) og bætir vitræna virkni, sem undirstrikar mikilvægi þess fyrir snemmtæka íhlutun [8].
Reglugerð um einfrumuvirkni: ARA-290 örvar sérstaklega myndun Ly6C⁻ eftirlits mónocyta undirhópa, eykur blóðrásarmagn þeirra, stuðlar að Aβ úthreinsun úr heilaæðum, dregur úr Aβ byrði heilans og seinkar framvindu sjúkdóms. Hins vegar er það minna áhrifaríkt í líkönum á seinstigi (aldra APP/PS1 músum), sem undirstrikar mikilvægi snemmtækrar íhlutunar [8].
Stuðningur á sáragræðslu sykursýki
Hröðun sárslokunar: Í streptózótósín-völdum skurðsárrottumlíkönum af völdum sykursýki flýtir staðbundin ARA-290 notkun verulega á lokun sárs, styttir endurþekjuvæðingartíma og bætir skilvirkni sáragræðslu [9] .
Reglugerð um vefjaviðgerðarmerki: ARA-290 eykur kollagen- og próteininnihald í viðgerðarvef, stjórnar sermiinsúlíni, blóðsykri, lípíðmagni, andoxunarefnastöðu og bólgueyðandi cýtókínmagni, skapar örumhverfi sem stuðlar að sárheilun og veitir nýjar aðferðir til að meðhöndla fótsár af völdum sykursýki [9].
Verkjalyf
Hömlun á virkni TRPV1 rásar: ARA-290 léttir vélrænni allodynia af völdum kapsaicíns með því að hamla skammvinnri viðtakamögulegri vanilloíð undirtegund 1 (TRPV1) rásarvirkni, beinlínis miða á útlæga nociceptora og veita ný lækningaleg markmið og aðferðir við verkjameðferð [4].
Niðurstaða
ARA-290 er EPO-afleitt fjölpeptíð með bólgueyðandi, apoptotic og andoxunaráhrif. Það getur meðhöndlað sársauka í sykursýki og sarklíki, stuðlað að endurnýjun taugatrefja, unnið gegn eiturverkunum á nýru, SLE, þunglyndi og linað sársauka með því að hamla gegn TRPV1. Með möguleika á snemma íhlutun Alzheimers og á öðrum sviðum, hefur það víðtæka klíníska notkunarmöguleika.
Um höfundinn
Ofangreint efni er allt rannsakað, ritstýrt og tekið saman af Cocer Peptides.
Höfundur vísindatímarits
Al-Onaizi, Mohammed er fræðimaður með mikla sérfræðiþekkingu á sviði líflækninga. Hann hefur náin tengsl við nokkrar þekktar fræði- og rannsóknarstofnanir, þar á meðal Dasman Diabetes Institute (DDI), Kuwait University, Laval University, Western University (University of Western Ontario), og Hebrew University of Jerusalem. Rannsóknaráhugamál hans eru víðtæk og ná yfir taugavísindi og taugafræði, lífefnafræði og sameindalíffræði, ónæmisfræði, geðlækningar og önnur efni í lífvísindum og líflæknisfræði. Þessar greinar eru mikilvægar til að öðlast dýpri skilning á lífeðlisfræðilegum aðferðum manna, sjúkdómsferlum og þróun nýrra meðferða. Al-Onaizi, rannsóknir Mohammeds hafa náð umtalsverðum árangri í grunnvísindum og veitt mikilvægan fræðilegan stuðning og hagnýta leiðbeiningar fyrir klíníska læknisfræði og lífeðlisfræðilegar rannsóknir. Al-Onaizi, Mohammed er skráð í tilvísun í tilvitnun [8].
